n1

2) енергетична, бо при використанні його продуктів (гліцераль- дегід-3-фосфат) у реакціях гліколізу утворюється енергія;

3) синтетична – основна функція, пов'язана з використанням НАДФ H2 і рибозо-5-фосфату.

НАДФ H2 використовується: по-перше, для знешкодження ліків і отрут у монооксигеназному ланцюзі окислення ендоплазматичного ретикулуму печінки; по-друге, в синтезі жирних кислот та інших структурних і резервних ліпідів; по-третє, у синтезі холестерину і йо- го похідних (жовчні кислоти, стероїдні гормони, вітамін Д); по- четверте, у знешкодженні аміаку під час відновлювального аміну- вання.

Рибозо-5-фосфат використовується в синтезі гістидину, нуклео- зидів і нуклеотидів, а також нуклеотидних коферментів (НАД+, НАДФ+, ФАД, КоА) і полінуклеотидів (ДНК, РНК).

Пентозофосфатний шлях перетворення вуглеводів особливо ак- тивний у тих органах і тканинах, де потрібне інтенсивне використан- ня НАДФ H2 у реакціях синтезу і рибозо-5-фосфату в синтезі нуклео- тидів і нуклеїнових кислот. Тому висока активність цього шляху має місце в жировій тканині, печінці, тканині молочної залози, особливо в період лактації, надниркових залозах, статевих залозах, кістковому мозку і лимфоїдній тканині, а також в еритроцитах. Низька актив- ність пентозофосфатного шляху спостерігається в м'язовій тканині (серце, скелетні м'язи).

Біосинтез вуглеводів у тканинах

Глюконеогенез

Початковою структурною одиницею для утворення інших моно- сахаридів, а також полісахаридів є глюкоза. Синтез глюкози із невуг- леводних джерел називається глюконеогенезом. Він протікає не в усіх тканинах організму. Головним місцем глюконеогенезу є печінка. Пе- вною мірою він протікає у нирках, слизовій оболонці кишечника.

Цей метаболічний шлях має дуже важливе значення, тому що функціонування деяких органів і тканин, зокрема мозку, значно за- лежить від глюкози.

Через те, що в гліколізі і глюконеогенезі є три необоротні стадії на рівні піруваткінази, фосфофруктокінази і гексокінази, то утворення глюкози з простих невуглеводних речовин, таких, як піруват або лак- тат, неможливе. Для цього використовуються три обхідних шляхи.

Перший обхідний шлях синтезу глюкози пов'язаний з утворенням фосфоєнолпірувату з пірувату в обхід піруваткінази. Піруват каталі- зується двома ферментами. Спочатку він перетворюється в оксалоа- цетат. Реакція відбувається в мітохондріях, куди проникає піруват і каталізується піруваткарбоксилазою за рівнянням:

271

Піруват-карбоксилаза, як і всі ферменти, що засвоюють CO2, за кофермент містить біотин. Оксалоацетат надходить із мітохондрій у цитоплазму, де протікає глюконеогенез. Тут оксалоацетат перетво- рюється на фосфоєнолпіруват у реакції, що каталізується фосфоєнол- піруваткарбоксикіназою:

Джерелом фосфатних груп головним чином є ГТФ, але може бу- ти й АТФ; від фосфоєнолпірувату до фруктозо-1,6-дифосфату всі ре- акції гліколізу оборотні й утворення останнього забезпечується тими ж ферментами.

Другий обхідний шлях пов'язаний з утворенням із фруктозо-1,6- дифосфату фруктозо-6-фосфату в обхід фосфофруктокіназної реакції. Реакція каталізується фруктозодифосфатазою.

Фруктозо-6-фосфат ізомеризується в глюкозо-6-фосфат за до- помогою глюкозофосфатізомерази.

Третій обхідний шлях пов'язаний з утворенням із глюкозо-6- фосфату вільної глюкози в обхід гексокіназної реакції. Ця реакція каталізується глюкозо-6-фосфатазою.

Вільна глюкоза надходить із тканин у кров. Загальну схему глю- конеогенезу із пірувату зображено на рис.66.

Таким чином, окрім чотирьох спеціальних ферментів глюконео- генезу, а саме: піруваткарбоксилази, фосфоєнолпіруваткарбоксикіна- зи, фруктозодифосфатази і глюкозо-6-фосфатази у новоутворенні глюкози беруть участь ферменти гліколізу, що свідчить про економі- чність організації шляхів метаболізму в організмі.

У реакціях глюконеогенезу для синтезу глюкози використову- ються речовини невуглеводної природи, зокрема ліпіди й амінокис- лоти (окрім лейцину). Безпосередніми субстратами для синтезу глюкози можуть бути продукти їх метаболізму, що перетворюються або в один з метаболітів гліколізу, або в оксалоацетат. До перших належить гліцерин, який перетворюється в дигідроксиацетонфос-

272

фат, а далі в залежності від умов іде шляхом глюконеогенезу або гліколізу. Залучення гліцерину в глюконеогенез іде за схемою:

Далі дигідроксиацетонфосфат використовується в синтезі глюкози.

Рис.66. Схема глюконеогенезу

273

До субстратів глюконеогенезу можна віднести і кислоти циклу Кребса, які перетворюються в оксалоацетат. Однак головним дже- релом глюконеогенезу є амінокислоти, безазотисті залишки яких перетворюються і в піруват, і в оксалоацетат, а отже, – і в глюкозу. Амінокислоти, які беруть участь у новоутворенні глюкози, назива-

ються глікогенними.

Біосинтез глікогену (глікогеногенез)

Глікоген синтезується в печінці, причому вихідним матеріалом є як частина глюкози, що всмокталася, так і продукти обміну інших речовин, а саме – амінокислоти. Біосинтез глікогену має велике біо- логічне значення як процес утворення рухомого резерву високомо- лекулярних вуглеводів. Завдяки накопиченню глікогену відбувається поступове використання вуглеводів залежно від умов. Протягом до- би синтезується і розщеплюється близько 65–70% глікогену, що свід- чить про значну динамічність його стану.

Використанню глюкози для синтезу глікогену, як і її окисленню, передує утворення глюкозофосфорних ефірів. Першим етапом є си- нтез глюкозо-6-фосфату, який каталізується гексокіназою в м'язах та глюкокіназою в печінці. Далі, під впливом фосфоглюкомутази глю- козо-6-фосфат перетворюється в глюкозо-1-фосфат, який є вихідним матеріалом для біосинтезу глікогену. Донором фосфату й енергії для цього процесу служить АТФ. Саме тому біосинтез глікогену від- бувається переважно в аеробних умовах, коли інтенсивно протікає процес окислювального фосфорилювання, що зумовлює утворення найбільшої кількості АТФ.

Глюкозо-1-фосфат спочатку вступає в реакцію з уридинтрифос- форною кислотою (УТФ) під дією ферменту глюкозо-1-фосфат-ури- дилтрансферази, внаслідок чого утворюється УДФ-глюкоза й відще- плюється пірофосфорна кислота.

УДФ-глюкоза під впливом ферменту глікогенсинтази використо-

вується для біосинтезу поліглікозидного ланцюга глікогену шляхом утворення 1,4-глікозидних зв'язків. Далі фермент – аміло-1,4 6-

трансглюкозидаза («розгалужуючий» фермент) відщеплює фрагмент із 6 або 7 залишків глюкози з нередукуючого кінця одного з бокових ланцюгів, який нараховує не менше 11 залишків, і переносить його до

внутрішньої частини молекули. Як результат цього утворюється но- вий боковий ланцюг із -1,6-зв'язком у місці розгалуження.

Таким шляхом синтезуються великі молекули з молекулярною масою від 1 106 до 2 108, які містять від 6 тис до 1 млн глюкозильних

залишків. У клітині глікоген міститься не в розчиненому стані, а у вигляді гранул діаметром 40–200 нм, які складаються з однієї або декількох молекул. Необхідність перетворення глюкози на глікоген при запасанні енергетичного матеріалу зумовлена тим, що накопи- чення легкорозчинної глюкози в клітинах могло б призвести до ос- мотичного шоку – руйнування клітинної мембрани. Запасання гліко- гену пов'язане з витратою двох молекул АТФ на кожну молекулу глюкози, що включається в глікоген (рис.67).

274

Глікоген утворюється практично в усіх клітинах організму, проте найбільший вміст його в печінці – від 2 до 6 % і в м'язах – від 0,5 до 2 %. Через те, що загальна маса м'язів велика, переважна частина всього глікогену організму міститься в м'язах.

Депонована у формі глікогену глюкоза вивільняється з його молекули за участю ферменту глікогенфосфорилази. Цей фер- мент каталізує фосфороліз 1,4-глікозидного зв'язку нередукуючих кінців глікогену:

Рис 67. Схема синтезу глікогену

Глікозидний залишок відщеплюється у формі глюкозо-1-фосфа- ту. У точках розгалуження 1,6-глікозидний зв'язок розщеплюється аміло-1,6-глікозидазою гідролітично, з утворенням вільної глюкози. Аналогічні процеси відбуваються і в м'язовій тканині, але тут вони пов'язані з режимом м'язової роботи.

Глюкозо-1-фосфат, що утворюється із глікогену, за участю фер- менту фосфоглюкомутази перетворюється на глюкозо-6-фосфат, подальша доля якого в печінці та в м'язах різна. У печінці глюкозо-6- фосфат перетворюється в глюкозу за участю глюкозо-6-фосфатази, глюкоза надходить у кров і використовується в інших органах і тка- нинах. У м'язах немає цього ферменту, тому глюкозо-6-фосфат роз-

275

щеплюється в самих м'язових клітинах аеробним або анаеробним шляхом. Одночасне протікання синтезу та розпаду глікогену в одній і тій же клітині могло б призвести до утворення холостого циклу, єдиним наслідком якого була б витрата АТФ.

Однак цього не відбувається завдяки наявності регуляторних механізмів, які автоматично вимикають один процес, коли вмика- ється інший.

Ключову роль у регуляції синтезу і розпаду глікогену відіграють ферменти глікогенсинтаза та глікогенфосфорилаза. Обидва ці фер- менти існують у двох формах, здатних до взаємоперетворення зі зміною активності.

Зміни активності відбуваються внаслідок фосфорилювання та дефосфорилювання ферментів:

Слід зазначити, що кіназа фосфорилази активується цАМФ- залежною протеїнкіназою так, як і глікогенсинтаза

276

Активна форма кінази фосфорилази фосфорилює фосфорила- зу b. Необхідно звернути увагу на те, що фосфорилювання глікоген- синтази і глікогенфосфорилази протилежно змінює їх активність: глікогенсинтаза інактивується, а глікогенфосфорилаза активується.

Дефосфорилювання ферментів відбувається за участю фосфо- протеїнфосфатази, яка каталізує гідролітичне відщеплення фосфат- них залишків.

Таким чином, мобілізація глікогену – це кінцева ланка каскаду реакцій, зумовлених активацією, наприклад адреналіном, першого ферменту каскаду – аденілатциклази, що призводить зрештою до посилення розпаду глікогену та одночасно – до пригнічення його си- нтезу (рис. 68).

Рис. 68. Каскадний механізм регуляції мобілізації та синтезу глікогену (су- цільні стрілки – перетворення, пунктирні – активація або каталіз)

Регуляція і патологія вуглеводного обміну

Шляхи регуляції обміну вуглеводів, як і метаболізму в цілому, дуже різноманітні і здійснюються у вищих тварин і людини на різних рівнях інтеграції організму: клітинному, тканинному, органному і на рівні цілого організму.

На клітинному рівні швидкість перетворення вуглеводів регу- люється потребою клітини в енергії в кожний даний момент. Тут вирішальне значення належить ферментативному контролю мета- болічного процесу, включаючи генетичний контроль, який визначає швидкість синтезу і розпаду адаптивних ферментів (див. Регуляція біосинтезу білків).

277

Інтенсивність розглянутих вище шляхів перетворення вуглево- дів у різних тканинах організму неоднакова і визначається особливо- стями обміну в кожній тканині й органі.

Як відомо, глікоген печінки являє собою резервний вуглевод, кі- лькість якого в дорослої людини може досягати 150–200 г. Його утворення (глікогеногенез) за відносно повільного надходження цу- кру в кров відбувається досить швидко.

Глікоген відкладається також у м'язах, де його міститься близь-

ко 1–2%.

Затримка глюкози з циркулюючої крові неоднакова: за даними Ю.С. Лондона, мозок затримує 12%, кишечник – 9%, м’язи – 7%, ни- рки – 5%. Деякі органи (селезінка й легені) зовсім не затримують глюкози, але використовують глікоген (який у невеликих кількостях надходить до них із кров'ю).

При активній м'язовій роботі потрібна енергія, яка в першу чер- гу здобувається в процесі розпаду глікогену до молочної кислоти. Остання вимивається в кров, надходить у печінкову тканину, де з неї утворюється глюкоза в процесі глюконеогенезу. Із печінки глюкоза з кров'ю надходить у працюючий скелетний м'яз, де витрачається на утворення енергії, а також відкладається у вигляді глікогену. Цей міжорганний цикл в обміні вуглеводів відомий як цикл Корі:

Найважливіше значення для організму має підтримання сталого рівня глюкози в крові, оскільки глюкоза є основним енергетичним субстратом, у першу чергу для нервової тканини.

У нормі вміст глюкози в крові коливається у вузьких гомеоста- тичних межах і становить 3,3—5,5 ммоль/л. Підвищення її вмісту в крові називається гіперглікемією. Якщо гіперглікемія досягає 9–10 ммоль/л («нирковий поріг»), то глюкоза виділяється із сечею, тобто спостерігається глюкозурія. Зниження вмісту глюкози в крові назива-

ється гіпоглікемією.

Гіпоглікемія, за якої вміст глюкози в крові досягає близько 1,5 ммоль/л, супроводжується втратою свідомості і збудженням нер- вової системи аж до судом («гіпоглікемічна кома»).

Для розуміння механізму регуляції рівня глюкози в крові доці- льно розглянути процеси, які зумовлюють його підвищення або зниження (рис. 69).

Процеси, які призводять до гіперглікемії:

1)усмоктування глюкози з кишечника (харчова гіперглікемія);

2)розпад глікогену до глюкози (переважно в печінці);

3)глюконеогенез (у печінці і нирках).

278

Процеси, що призводять до гіпоглікемії:

1)транспорт глюкози з крові в тканини й окислення її до кінце- вих продуктів;

2)синтез з глюкози глікогену в печінці і скелетних м'язах;

3)утворення з глюкози в жировій тканині триацилгліцеринів. Важливу роль у підтриманні сталості вмісту глюкози в крові ві-

діграє печінка. Значне місце в регуляції обміну вуглеводів належить нервовій тканині, м'язам та іншим органам, які посилено спожива- ють глюкозу. При підвищенні концентрації глюкози в крові печінка фіксує її у вигляді глікогену. При зниженні концентрації глікоген мо- білізується, перетворюючись через глюкозо-1-фосфат на глюкозо-6- фосфат і далі за допомогою ферменту глюкозо-6-фосфатази – на ві- льну глюкозу і фосфорну кислоту. Одночасно в печінці посилюється глюконеогенез – утворення глюкози з молочної кислоти (див.цикл Корі) і безазотистих залишків деяких амінокислот. За допомогою цих протилежних процесів печінка бере участь у підтриманні сталого рівня глюкози в крові.

Рис.69. Схема процесів, які підвищують (ліворуч) і знижують (праворуч) рі- вень глюкози в крові (за Є.О.Строєвим).

У фіксуванні глюкози печінкою перше місце за значенням посі- дає фермент глюкокіназа, яка каталізує фосфорилювання глюкози в глюкозо-6-фосфат.

Рівень глюкози в крові впливає на швидкість утворення глюкозо- 6-фосфату шляхом зміни активності глюкокінази. При гіперглікемії активність глюкокінази збільшується, при гіпоглікемії – знижується.

Таким чином, глюкокіназа виконує регуляторну функцію під- тримання постійного рівня глюкози в крові як одного з показників гомеостазу, що має важливе фізіологічне значення. Гіпоглікемія створює небезпеку порушення забезпечення центральної нервової системи енергією, що може спричинити втрату свідомості, судоми і навіть летальний кінець. Стійка гіперглікемія є досить частим симп- томом при захворюваннях, перш за все пов'язаних з ураженням ен- докринної системи.

На рівні цілого організму швидкість ферментативних реакцій і обмін вуглеводів у різних тканинах і органах регулюється нервовою системою і гормонами, яким належить ключова роль в інтеграції

279

метаболізму. Тому можна говорити про нейроендокринну регуляцію метаболізму взагалі і вуглеводного обміну зокрема.

Вплив нервової системи на вуглеводний обмін першим довів Клод Бернар (1849 р.). Він встановив, що укол у ділянці дна IV шлу- ночка довгастого мозку («цукровий укол») спричиняє мобілізацію глікогену в печінці з наступною гіперглікемією і глюкозурією. Потім було одержано ряд інших фактів, які свідчили про нейрогуморальну регуляцію вуглеводного обміну.

Велике значення в регуляції вуглеводного обміну належить корі великих півкуль головного мозку. Так, встановлено, що фактори пси- хогенного характеру супроводжуються посиленим розщепленням глікогену в печінці і підвищенням вмісту глюкози в крові.

Гіперглікемія може бути викликана умовно-рефлекторним шля- хом, що свідчить про участь кори великих півкуль у регуляції вугле- водного обміну. Яскравим доказом нейрогуморальної регуляції вуг-

леводного обміну є так звана емоційна гіперглікемія і глюкозурія.

Збудження, яке виникає в ЦНС, швидко поширюється нервовими шляхами спинного мозку і симпатичними нервами досягає печінки. Як результат частина глікогену печінки розпадається з утворенням глюкози. Концентрація глюкози в крові при цьому зростає. Збудження симпатичного відділу вегетативної нервової системи підвищує рівень глюкози в крові, а збудження парасимпатичного відділу – знижує.

Поряд із такою безпосередньою дією ЦНС на печінку і підшлун- кову залозу важливий вплив на вміст глюкози в крові мають гумора- льні фактори. По суті, механізм регулюючого впливу нервової сис- теми на обмін вуглеводів реалізується, головним чином, через дію на ендокринні залози.

Так, зниження концентрації глюкози в крові призводить до реф- лекторного збудження центрів, розташованих у гіпоталамусі. У цій частині мозку відбувається «переключення» із нервового шляху на гуморальний (див. Гормони).

Гуморальна регуляція вуглеводного обміну дуже складна. Важ- ливий регуляторний вплив на метаболізм вуглеводів чинять гормо- ни підшлункової залози інсулін та глюкагон і гормон мозкової речо- вини надниркових залоз – адреналін.

На обмін вуглеводів значно впливають також гормони кори над- ниркових залоз, щитовидної залози і передньої долі гіпофіза.

Єдиним гормоном, який знижує вміст глюкози в крові, є інсулін. Він стимулює всі три процеси засвоєння глюкози, а саме: її транспорт в клітини, окислення до кінцевих продуктів – CO2 і H2O та синтез глі- когену і триацилгліцеринів у жировій тканині. Усі інші гормони під- вищують рівень глюкози, тому їх називають контрінсулярними.

За своїм механізмом дії контрінсулярні гормони істотно розріз- няються один від одного, але за кінцевим ефектом – підвищенням глюкози в крові – всі вони є антагоністами інсуліну.

При недостатності інсуліну спостерігається гіперглікемія, глю- козурія; зниження вмісту глікогену в печінці і м'язовій тканині через їхню нездатність засвоювати глюкозу; пригнічення біосинтезу жир-

280