29.Слабительные средства (Кукес, Вдовиченко, практикум по фарме)

Классификация:

1.Средства,вызывающие химическое раздражение кишечника:

•группа антрахинов – препараты сенны (сенназиды А и Б), ревеня.

•другие - бисакодил, масло касторовое, фенолфталеин, натрия пикосульфат.

2.Средства, вызывающие механическое раздражение к-ка:

•с осмотическими свойствами- магния сульфат, натрия сульфат, лактулоза, макроголы.

•увеличивающие объем содержимого к-ка – метилцеллюлоза.

3.Средства,смягчающие каловые массы- жидкий парафин, масло вазелиновое, растительные масла(оливковое, миндальное)

Механизмы:

1. •Содержат антрагликозиды, которые всасываются в тонком к-ке →метаболизируются в печени →высвобождаеися эмодин и хризофановая к-та→экскретируются в толстую→раздражают рецепторы ее слизистой →усиливается переистальтика. Эффект через 8-12 часов после приема.

Применяют на ночь при хронических запорах.

Поб.эффекты – редко : откладываются в СО к-ка, Мф, ТК,нейронах, вызывая атрофию слизистой и мышечного слоя; нарушение функции печени.

• Бисакодил, фенолфталеин (толстый к-к) – угнетают Na-K-АТФазу →блокируют всасывание ионов натрия и воды, стимулирут ГМК к-ка →усиление перистальтики.

Фенолфталеин окрашивает мочу в красный цвет, за счет печеночно-кишечной циркуляции действует 2-3 дня, раздражающее действие на почки. Внутрь по 0,1-0,2 1-3 раза в день.

Бисакодил при приеме внутрь – через 5-7 часов д-ет, в свечах ретальных – в теченте часа.

Поб.эф-ты: боли в области к-ка через 1-2 часа после приема.

Касторовое масло (весь к-к)- под д-ем панкреатической липазы образуется глицерин и рициноловая к-та, которая раздражает слизистую,вызывая усиление перистальтики. Также блокируется активное всасывание воды и электролитов→увеличивается объем, усиливается переистальтика. Глицерин обволакивает слизистую, улучшая продвижение. Внутрь 2 столовые ложки, 15-30 г однократно. Действие быстрое и сильное, эф-т через 3-6 часа.

!противопоказан при отравлении жирорастворимыми вещвствами.

Применяется (лся) прислабости родовой деятельности.

Поб.эф-ты:боли в животе.

2. •Метилцеллюлоза – растительное волокно, содержит полисахариды, которые притягивают к себе воду. При запоре – увеличение объема содержимого к-ка → раздражение механорецепторов→слабительный эффект.

При поносе - наоборот→растительнве волокна впитывают в себя воду→предупреждают понос.

•Осмотические солевые слабительные – практически не всасываются в к-ке →создают высокое осмотическое давление →удерживают воду →разбухание кишечного содержимого →стимуляция механорецепторов →усиление перистальтики →сильный и быстрый слабительный эффект→препараты выбора в экстренных случаях. !Кроме того→увеличивают секрецию клетками слизистой тонкого к-ка холецистокинина(усиливает перистальтику),расслабляют сфинктер Одди.

Nа сульфат оказывает прямое раздражающее действие на R к-ка.

Назначают чаще утром натощак.

Лактулоза действует только в толстом к-ке, слабее и медленнее – через 2-3 дня.

Показаны при отравлениях ,т.к задерживают всасывание токсинов.

3.Не всасываются, размягчают калловые массы, облегчают продвижение.

Глицерин, раздражая слизистую, вызывает рефлекторно дефекацию (при введении в прямую к-ку).Его нельзя при воспалительных, опухолевых заболеваниях, геморрое, трещинах.

Все слабительные м.вызвать избыточный слабительный эф-т и обезвоживание!!! Возможны тяжелые электролитные нарушения.

32.Антитромбоцитарные средства ( Антиагреганты) (практикум,Кукес, Вдовиченко,интернет)

Классификция:

1.Средства, влияющие на метаболизм арахидоновой к-ты:

• ингибиторы ЦОГ1 – ацетилсалициловая к-та (низкие дозы)

• ингибиторы с-за тромбоксана – дазоксибенз

2.Ср-ва, увеличивающеие содержание цАМФ в тромбоцитах:

• ингибиторы фосфодиэстеразы - пентоксифиллин, дипиридамол

• стимуляторы аденилатциклазы – эпопростенол (простациклин), алпростадил (препарат простагландина Е1)

3.Антагонисты рецепторов тромбоцитов:

• блокаторы рецепторов АДФ на мембранах тромбоцитов – тиклопидин,клопидогрел

• антагонисты гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa) тромбоцитов – абциксимаб, эптифибатид, тирофибан.

Антиагреганты представляют собой группу лекарственных средств, которые понижают свертываемость и улучшают реологические свойства крови за счет предотвращения агрегации эритроцитов и тромбоцитов с разрушением их агрегатов.

Ацетилсалициловая кислота.Впервые ацетилсалициловая кислота (АСК) синтезирована Чарльзом Фредериком Герхардт в 1853 году.В первые годы АСК продавалась как порошок, а с 1904 года в форме таблеток.

Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50-68%, максимальная концентрация в плазме создается через 15-25 мин. (4-6 часов для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты – более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15-20 мин, салициловой кислоты – 2-3 часа. Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.

АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу 1 в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 3-7 дней), что обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах свыше 300 мг/сут АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазодилататора простациклина, что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75-160 мг/сут) в качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 75 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160 мг/сут повышают угрозу кровотечений. Средние дозы задерживают в организме мочевую к-ту, большие дозы снижают ур-нь гюкозы у больных СД, обуславлтвает урикозурический эффект,угнетая связывание уратов с альбуминами плазмы; снижает уровень липидов плазмы, уменьшает с-з витамин Кзависимых факторов в печени. В малых дозах: уменьшает содержание ГКС, увеличивает ур-нь инсулина плазмы.

Действие АСК начинается уже через 5 мин. после приема внутрь и достигает максимума через 30-60 минут, оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния тромбоцитов нужно не менее 72 ч. после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту случаев ГКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией продолжая приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.

Побочные эффекты:

-риск кровотечений в послеоперационном периоде

-увеличение объема кровопотери при небольших операциях(тонзилэктомия,др)

-повреждающее действие СО желудка

-длительный прием 2-3 г в сутки увеличивает потерю через ЖКТ крови у 10% пациентов→анемия

-осирый врутрисосудистый гемолиз при дефиците Г-6ФДГ

-длительный прием→дефицит В9→макроцитарная анемия

-тромбоцитопения, агранулоцитоз, ДВС, апластическая анемия

-аспириновая бронхиальная астма

-доказан тератогенный эффект

Блокатор АДФ-рецепторов клопидогрель был открыт компанией Санофи-Синтелабо и разрешен к продаже в Европейском Союзе в 1998 г., а в США – в 1997 г.

Клопидогрель. Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период полувыведения составляет 8 часов. Экскретируется с мочой и фекалиями. Тиклопидин. Биодоступность составляет 80-90% (увеличивается после приема пищи).Антиагрегантный эффект развивается через несколько дней регулярного приема. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2часа. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12-13 часов, и увеличивается до 4-5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2-3-й неделе лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в в неизменном виде выделяется с желчью.

Эти вещества применяются тогда,когда противопоказано назначение аспирина.

Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию.

Через 2 часа после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40%). Максимальный эффект (60% подавление агрегации) наблюдается на 4-7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и сохраняется на протяжении 7-10 дней. При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3 – 7 дней лечения (до 60% ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата. После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация препарата в плазме крови через 2 ч после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой биотрансформацией в печени. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксо-клопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 час после приема препарата. Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками плазмы крови. После приема препарата внутрь около 50% принятой дозы выделяется с мочой и 46% – с калом. Период полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.

Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препарата в дозе 250 мг 2 раза в сутки, пик эффекта приходится на 3-6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4-10 суток. Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после его отмены, поэтому и не является средством «первой линии» для лечения ГКС. После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро и почти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня в плазме крови. Около 98% тиклопидина обратимо связывается с белками плазмы крови. Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита выводится преимущественно с мочой (50-60%) и желчью (23-30%). Период полувыведения – 30-50 ч.

Клопидогрель лучше тиклопидина, т к меньше побочных эф-тов (диспепсия), однако редко может вызвать тромбоцитопеническую пурпуру.

Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол

Механизм : тормозит агрегацию тромбоцитов , блокируя фермент ФДЭ и захват аденозина. Блокада ФДЭ увеличивает содержание в тромбоцитах ц-АМФ и ц-ГМФ , умеренно потенцирует активность простациклина. Увеличивает срок жизни тромбоцитов (при их ускоренном разрушении),незначительно уменьшает их агрегацю. Оказывает умеренное сосудорасширяющее действие, снижент АД. Незначительно увеличивает ЧСС, не влияя на СВ,сократимость.

Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти полностью связывается с белками плазмы. Cmax – в течение 1 ч-1,5ч после приема. T1/2 – 20-30 мин. Накапливается, в первую очередь, в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида и с калом.

Поб.эф-ты дипиридамола: снижение АД, понос, тошнота, головеая боль. Может вызвать феномен «обкрадывания» из-за того, что расширяет артериолы в неишемизированных участках ( в ишемизированных они и так максимальтно расширены).

Дипиридамол сам по себе мало эффективен. Полезен в комбинации с АСК для профилактики цереброваскулярной ишимии, с непрямыми антикоагулянтами(варфарином) для предупреждения тромбоэмболических осложнений после протезирования сердечных клапанов. Для антиагрегантного действия принимают по 25 мг 3 раза.

Пентоксифиллин. Блокирует ФДЭ, увеличивая содержание цАМФ и цГМФ в ГМК сосудов, тканях, форменных элементах. Тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улучшает микроциркуляцию , снижает вязкость крови. Оказывает слабое сосудорасширяющее действие и положительное инотропное действие, незначительно увеличивает УО сердца, не меняя ЧСС и АД. Умеренно усиливает кровоток в почках→увеличение диуреза и натрийуреза. В большей степени улучшает кровоток в конечностях и ЦНС.

Быстро и полно всасывается в ЖКТ. Т ½ около часа. Практически полностью в неизмененном виде выводится через почки.

Вводят в/в, можно в/а. Через 45-60 мин после введения отмечается стойкое усиление кровотока и улучшение микроциркуляции, связанное с изменением реологических св-в крови.

Противопоказания: см.ниже. Пентоксифиллин хорошо переносится, редки поб.эф-ты (диспепсия; гол.боль,приливы, тошнота, чувство жара, ниперемия кожных покровов; большие дозы могут способствовать возникновению или усилению кровотечения у лиц с предрасположенностью к ним).

НЕ ОБЯЗАТЕЛЬНО!!!Показания к применению антиагрегантов:

– лечение и профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности (дипиридамол);

– как индуктор интерферона и иммуномодулятор для профилактики и лечения гриппа, острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (АСК, дипиридамол);

– лечение ОКС;

– вторичная профилактика инфаркт миокарда (ИМ), тромбозов периферических артерий;

– профилактика тромбоза и реокклюзии после чрезкожного вмешательства (ЧКВ), после аортокоронарного шунтирования (АКШ);

– профилактика тромбоза и реокклюзии после пластики периферических артерий;

– профилактика тромбоэмболий при постоянной форме фибрилляции предсердий;

– после протезирования клапанов сердца;

– при транзиторной церебральной ишемии, дисциркуляторний энцефалопатии;

– профилактика повторного инсульта;

– заболеваниях периферических сосудов.

Противопоказания

– индивидуальная непереносимость;

– активное кровотечение;

– эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей;

– склонность к кровотечениям;

– ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность, гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола); стенокардия 4 ФК.

– тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т.ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с риносинусопатией – «аспириновая астма»);

– гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т.ч. кровоизлияния в сетчатку;

– тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ);

– тяжелая почечная и печеночная недостаточность;

– геморрагический диатез;

– гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе);

– возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью;

– гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты антиагрегантов: диспепсия и диарея;желудочно-кишечные кровотечения; эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны; внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения); аллергические реакции (кожная сыпь); бронхоспазм;острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов; шум в голове, головокружение, головная боль; мимолетная гиперемия лица; боль в области сердца; тахи- или брадикардия.

Лекарственные взаимодействия

Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС); ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств; потенцирование действия гипогликемических средств.

Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают – пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин), тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных средств, ослабляет антихолинергичные свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск развития геморрагических осложнений.

В новую группу антиагрегантов относят блокаторы гликопротеинових рецепторов IIb/IIIa. Абциксимаб, тирофибан и эптифибатид – представители группы антагонистов гликопротеинових IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. IIb/IIIа-рецепторы (альфа IIb бетта 3-интегрины) расположены на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание молекул фибриногена с IIb/IIIа рецепторами различных тромбоцитов приводит к их агрегации.

Абциксимаб быстро и достаточно прочно соединяется с гликопротеинами IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов после внутривенного (в/в) введения болюс около 2/3 лекарственного вещества в ближайшие несколько минут связываются с гликопротеинамы IIb/IIIa. При этом T1/2 составляет около 30 мин. и для поддержания постоянной концентрации препарата в крови необходима в/в инфузия. После ее окончания концентрация абциксимаба снижается в течение 6 ч. Молекулы абциксимаба, находящиеся в связанном состоянии, способны переходить на гликопротеины IIb/IIIa новых тромбоцитов, поступающих в циркуляцию. Поэтому антитромбоцитарная активность препарата сохраняеся достаточно долго – до 70% рецепторов тромбоцитов остаются неактивными через 12 ч после в/в введения и небольшого количества абциксимаба, связанного с тромбоцитами, выявляется в течение по крайней мере 14 сут.

Тирофибан и эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинив IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют, и антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с белками 25%. Период полувыведения 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50% осуществляется с мочой.

Абциксимаб – Fab-фрагмент химерных человеческо-мышиных моноклональных антител 7Е3, он обладает высоким сродством к IIb/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов и связывается с ними на длительное время (до 10-14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады более 80% рецепторов после прекращения введения препарата происходит постепенное (в течение 1-2 суток) восстановление агрегационной способности кровяных пластинок. Абциксимаб – неспецифический лиганд, он также блокирует рецепторы витронектина эндотелиоцитов, которые вовлечены в миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также рецепторы Mac-1 на активированных моноцитах и нейтрофилах Однако клиническое значение этих эффектов пока не ясно. Наличие антител к абциксимабу или его комплекса с рецептором тромбоцитов может быть причиной анафилаксии и опасной тромбоцитопении. Доказана способность препарата существенно улучшать прогноз у пациентов, ЧКВ, подвергшихся в первую очередь, у больных с ОКС, а также у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Эффективность абциксимаба при консервативном лечении ОКС не доказана (в отличие от эптифибатида и тирофибана). Исследуются возможности комбинации препарата и другим антагонистами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов с тромболитиками при лечении ОКС с подъемом ST.

Эптифибатид – блокатор гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов из класса RGD-миметиков. Принципиально механизм действия сходен с абциксимабом, однако эптифибатид обладает селективностью в отношении IIb/IIIа рецепторов. Действие эптифибатида наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавлении агрегации носит обратный характер. Через 4 ч. после прекращения в/в инфузии в дозе 2 мкг/кг / мин. функция тромбоцитов достигает более 50% первоначального уровня. В отличие от абциксимабу препарат, вероятно, эффективен при консервативном лечении ГКС.

Показания к применению:

– профилактика тромбоза и реокклюзии в связи с проведением ЧКВ (в т.ч. с установкой стента) у пациентов с ОКС (с подъемом и без подъема сегмента ST), у пациентов из группы высокого риска;

– ОКС без подъема ST (в сочетании с АСК, нефракционированным гепарином (НФГ) или низкомолекулярным гепарином (НМГ), а также возможно с тиклопидином) для предотвращения тромбообразования.

– при лечении больных ДВС-синдром (в комбинации с гепарином), при инфекционном токсикозе, септицемии (шок) – для дипиридамола;

– при обезвоживании; у больных с протезами клапанов сердца; при проведении гемодиализа – для дипиридамола.

Применение при ОКС:

Абциксимаб вводят в/в болюсно (за 10-60 мин до ЧКВ в дозе 0,25 мг/кг, затем 0,125 мкг/кг /мин. (Макс 10 мкг/мин) в течение 12-24 ч.

Эптифибатид вводят в/в струйно болюс в дозе 180 мкг/кг в течение 1-2 минут, затем капельно – в дозе 2 мкг/кг/мин. (При уровне сывороточного креатинин до 2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин. (При уровне креатинина 2-4 мг/дл) в течение 72 ч. или выписки. При необходимости, время лечения можно увеличить до 96 ч. максимально. Если планируют ЧКВ, эптифибатид начинают вводить непосредственно перед операцией и продолжают не менее 12 ч. Активированное время свертывания крови необходимо контролировать на уровне 200-300 с.

Меры предосторожности: Абциксимаб необходимо набирать в шприц через фильтр 0,2-0,22 микрон с низким уровнем связывания белков для уменьшения вероятности развития тромбоцитопении из-за наличия белковых примесей. Не рекомендуется применять абциксимаб после ангиопластики, если после операции вводился декстран. Контроль коагуляции осуществляют изначально, каждые 15-30 мин. в течение ангиопластики и каждые 12 ч. к удалению катетеров. Оценивают показатели: активированное время свертывания крови (на уровне 300-350 с), содержание гемоглобина, гематокрит, число тромбоцитов.

Противопоказания: внутреннее кровотечение; кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в течение последних 6 недель); нарушения мозгового кровообращения (в т.ч. в анамнезе в пределах 2 лет, или при наличии значительных резидуальних неврологических проявлений); внутричерепные новообразования; предыдущие нарушения коагуляции (геморрагический диатез, тромбоцитопения <100 г 10*9/л); лечение непрямыми антикоагулянтами в течение 7 и более дней); обширная хирургическая операция или тяжелая травма в предыдущие 1,5 месяца; тяжелая артериальная гипертензия; васкулиты; возраст до 18 лет; беременность и кормление грудью; большие хирургические вмешательства в течение последних 6 недель; зависимость от гемодиализа в связи с почечной недостаточностью; одновременное применение другого ингибитора IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов для парентерального введения; гиперчувствительность к препарату.

Побочные эффекты : кровотечения (в т.ч. внутричерепное, забрюшинное); брадикардия, АВ-блокада, гипотензия; диспепсия (тошнота, рвота); спутанность сознания, нарушение зрения; гипериммунные реакции (тромбоцитопения, анемия, лейкоцитоз, плевральный выпот, пневмонит, кожаный сыпь, анафилактический шок).

.