- •Вопрос 1 номенклатура лекарственных средств
- •Вопрос 2 Правила выписывания и отпуска лекарственных средств
- •31 Октября 2007 г. № 99
- •5. Для выписки рецепта врача используются следующие формы бланков рецептов:
- •6. Врач при выписке рецепта врача обязан:
- •20. Запрещается выписывать рецепты врача на:
- •21. В рецепте врача указываются следующие сроки его действия на:
- •Рецепт врача для выписки лекарственных средств и психотропных веществ, реализуемых в аптеке за полную стоимость
- •Рецепт врача для выписки наркотических средств
- •Журнал учета неправильно выписанных рецептов врача
- •Сроки хранения рецептов врача в аптеке
- •Реализация (отпуск) лекарственных средств
- •65. В аптеках запрещается:
- •3.Побочные действия лекарственных средств. Пути профилактики побочных эффектов. (Майский, Кукес, Витебская фарма, Интернет)
- •Вопрос 4 Особенности фармакотерапии при заболеваниях почек.
- •Вопрос 4 Лекарственные средства и беременность
- •Вопрос 5 Анафилаксия, лекарственный анафилактический шок. Лечение анафилактического шока
- •I Анафилактический шок неуточненный
- •II Анафилактический шок на адекватно назначенное и правильно примененное лс
- •С выраженной противовоспалительной активностью
- •Основные эффекты
- •Фармакокинетика
- •Показания к применению
- •Противопоказания
- •Предупреждения
- •Нежелательные реакции
- •Методы улучшения переносимости нпвс.
- •Правила назначения и дозирования
- •7 ГлюкокортикостероиДы
- •Фармакодинамические эффекты глюкокортикостероидов
- •3. Влияние на обмен веществ
- •4.Влияние на сердечно-сосудистую систему
- •Фармакокинетика глюкокортикостероидов
- •Классификация глюкокортикостероидов
- •Применение глюкокортикостероидов
- •Основные показания к назначению глюкокортикостероидов
- •Противопоказания
- •Побочные эффекты
- •8, 9, Вопросы Группа пенициллинов
- •Фармакокинетика
- •Нежелательные реакции
- •Противопоказания
- •Группа цефалоспоринов
- •Фармакокинетика
- •Нежелательные реакции
- •Противопоказания
- •Предупреждения
- •10. Клинико-фармакологическая характеристика карбапенемов
- •11. Клинико-фармакологическая характеристика антибиотиков группы макролидов
- •12. Клинико-фармакологическая характеристика антибиотиков группы аминогликозидов
- •13. Клинико-фармакологическая характеристика фторхинолонов
- •14. Клинико-фармакологическая характеристика линкозамидов.
- •16. Клинико-фармакологическая характеристика иАпф.
- •15. Клинико-фармакологическая характеристика β-адреноблокаторов.
- •17. Клинико-фармакологическая характеристика блокаторов кальциевых каналов.
- •21 Бронхолитики
- •18 Нитраты и нитратоподобные средства
- •19 Вопрос Отхаркивающие средства
- •30. Клинико-фармакологическая характеристика средств заместительной терапии при патологии поджелудочной железы
- •Сравнение некоторых торговых марок[2]
- •31. Антигеморрагические лекарственные средства.
- •32. Антикоагулянты.
- •27. Противорвотные средства (Харкевич,Майский,практикум по фарме)
- •28.Средства, влияющие на тонус и двигательную активность жкт (Вдовиченко, практикум, Майский, интернет)
- •3.Побочные действия лекарственных средств. Пути профилактики побочных эффектов. (Майский, Кукес, Витебская фарма, Интернет)
- •29.Слабительные средства (Кукес, Вдовиченко, практикум по фарме)
- •32/3. Тромболитические средства (антитромботические средства, ферменты, фибринолитики)
- •26.Антидиарейные лекарственные средства (кукес, вдовиченко, практикум по фарме)
11. Клинико-фармакологическая характеристика антибиотиков группы макролидов
Макролидные антибиотики – группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в их структуре макролидного лактонного кольца.
Механизм действия макролидов
Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц: маленькой 30S и большой 50S. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании РНК-зависимого синтеза белка путем обратимого связывания с 50S рибосомальной субъединицей восприимчивых микроорганизмов. Ингибирование синтеза белка приводит к нарушению
роста и размножения бактерий и свидетельствует о том, что макролиды являются преимущественно бактериостатическими антибиотиками. В отдельных случаях, при высокой бактериальной чувствительности и высокой концентрации антибиотика, они
могут проявлять бактерицидное действие. Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.
Классификации макролидов
Макролиды классифицируют по:
– По химической структуре (число атомов углерода в макролидном лактонном кольце и способ получения (табл. 1).
– По длительности действия (табл. 2).
– По поколениям макролиды подразделяются на I, II, III поколения и кетолиды (табл. 3).
Таблица 1
Классификация макролидов по химической структуре
|
14-членные |
15-членные |
16-членные
|
Природные |
Эритромицин Олеандомицин
|
-- |
Мидекамицин Спирамицин Джозамицин
|
Полусинтетические |
Рокситромицин Кларитромицин Диритромицин Флуритромицин Телитромицин
|
Азитромицин |
Миокамицин Рокитамицин |
Таблица 2
Классификация макролидов по длительности действия
Короткого действия
|
Средней продолжительности
|
Длительного действия
|
Эритромицин Олеандомицин Спирамицин Мидекамицин Рокитамицин |
Кларитромицин Рокситромицин Флуритромицин Джозамицин |
Азитромицин Диритромицин |
Единственным представителем III поколения является азитромицин. Он также отнесен к подгруппе азалидов, так как в лактонное кольцо введен атом азота. В связи с тем, что в последние годы наблюдается антибиотикорезистентность некоторых возбудителей к макролидам, на основе 14-членного лактонного кольца были синтезированы макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена
кетогруппа – так называемые кетолиды, которые не относят ни к одному из поколений макролидов и рассматривают отдельно.
Таблица 3
Классификация макролидов по поколениям
I поколение |
II поколение |
III поколение |
Кетолиды
|
Эритромицин Олеандомицин
|
Джозамицин Рокситромицин Спирамицин Мидекамицин Кларитромицин Диритромицин Флуритромицин Рокитамицин
|
Азитромицин |
Телитромицин
|
Фармакокинетика
Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поскольку их концентрации в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях. Это обусловлено их способностью проникать внутрь клеток!!! и создавать там высокие концентрации вещества. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, но хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, в связи с чем потенциально эмбриотоксичны и ограничены для приема при грудном вскармливании.
Степень связывания макролидов с белками плазмы крови варьирует: наибольшая степень связывания отмечается у рокситромицина (более 90%), наименьшая – у спирамицина (менее 20 %).
Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью; при циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина. Почечная экскреция составляет 5–10 %. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 часа (джозамицин) до 55 ч. (азитромицин).
Параметры фармакокинетики макролидов зависят от классификационной принадлежности. 14-членные макролиды (особенно эритромицин) имеют стимулирующий эффект на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстройствам. 14-членные макролиды разрушаются в печени с образованием гепатотоксических нитрозоалкановых форм, тогда как при метаболизме 16-членных макролидов они не образуются, что обусловливает отсутствие гепатотоксического действия при приеме 16-членных макролидов.
14-членные макролиды подавляют активность ферментов цитохрома Р-450 в печени, что приводит к повышенному риску возникновения лекарственных взаимодействий, в то время как 16-членные препараты мало влияют на активность цитохрома Р-450 и отличаются минимальным количеством лекарственных взаимодействий.
Азитромицин имеет наибольшую активность против грамотрицательных возбудителей, кларитромицин – против Helicobacter pylori, спирамицин – против токсоплазм и криптоспоридий. 16-членные макролиды сохраняют
активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15-членным макролидам.
Эритромицин
Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65 %, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет и желчь. Плохо проходит через гематоэнцефалический, гематоофтальмический барьер. Выводится преимущественно через ЖКТ.
Рокситромицин
Отличия от эритромицина: стабильная биодоступность до 50 %, которая практически не зависит от пищи; высокие концентрации в крови и тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.
Кларитромицин
Отличия от эритромицина: имеет активный метаболит – 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого обладает повышенной активностью против H.influenzae; самый активный из всех макролидов в отношении Helicobacter pylori; действует на атипичные микобактерии (M. avium и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Также кларитромицину свойственны большая кислотоустойчивость и
биодоступность 50–55 %, не зависящая от приема пищи; высокие концентрации в тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость.
Азитромицин
Отличия от эритромицина: активен относительно Н.influenzae, N.gonorrhoeae и H.pylori; биодоступность около 40 %, не зависящая от пищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); имеет значительно более длительный период полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы (1–3–5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5–7 дней
после отмены; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.
Спирамицин
Отличия от эритромицина: активен против некоторых пневмококков и бета-гемолитического стрептококка группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; действует на токсоплазмы и криптоспоридии; биодоступность 30–40 %, не зависящая от приема пищи; создает высокие концентрации в тканях; лучше переносится.
Джозамицин
Отличия от эритромицина: менее активен против большинства эритромицинчувствительных микроорганизмов; действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; более кислотостойкий, биодоступность не зависит от пищи; реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
Фармакодинамика
Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим, а в высоких дозах бактерицидным действием (в отношении Streptococcus pneumoniae и в-гемолитического Streptococcus группы А), а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Не действуют на кишечную флору!
1. Противомикробные эффекты
Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудите-
лями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам. Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями
рибосом возбудителя под действием макролидов.
2. Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты
Доказано, что макролиды способны накапливаться в нейтрофилах и макрофагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления. Взаимодействие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения воспалительных и увеличение выделения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи. Применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген-антитело», ингибирует секрецию ИЛ-1-5, факторов некроза опухоли, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Эти особенности вместе с активностью против Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе явились основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, брохиолитах, атеросклерозе и муквисцидозе.
Спектр действия макролидов включает многие клинически значимые патогенные микроорганизмы, некоторые из которых перечислены ниже:
– Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus,Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes.
– Грамотрицательные аэробы:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.
– Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens.
– Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp., Prevotella spp.
– Прочие: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; Campylobacter; Chlamydia trachomatis
Не действуют на кишечную флору!
Механизмы резистентности бактерий к макролидам
Существует два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам.
1. Модификация мишени действия
происходит вследствие выработки бактериями метилазы. Под действием метилазы макролиды теряют способность связываться с рибосомами.
2. Эффлюкс или М–фенотип
Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), вследствие чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15-членным макролидам.
Показания и принципы использования макролидов в терапевтической
практике
Макролиды являются препаратами выбора:
--ОРЛ при аллергии на пенициллины;
– у больных негоспитальной пневмонией в виде монотерапии
(азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин) и в составе комбинированной терапии.
-- парентеральные формы макролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.).
Другие показания к приему макролидов:
– инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит) при аллергии на пенициллины;
– урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma spp.;
– венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз;
– инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма);
– некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство);
– ородентальни инфекции (периодонтит, периостит);
– эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки;
– атипичные микобактериозы (туберкулез, лепра);
– кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.;
– криптоспоридиоз;
– ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин.
Суточные дозы и кратность приема макролидов
Фармакокинетика парентеральных макролидов практически не отличается от пероральных форм, вследствие чего инъекционные препараты следует применять как монотерапию по показаниям (тяжелая пневмония, инфекционные заболевания малого таза) или в тех случаях, когда использование пероральных антибиотиков по разным причинам невозможно.
Суточные дозы макролидов
Макролид |
Лекарственная форма |
Режим дозирования
|
Кларитромицин |
Табл. 0,25 г и 0,5 г. Пор. д/сусп. 0,125 г/5 мл. Пор. д/ин. 0,5 г во флак.
|
Внутрь. Взрослые: 0,25–0,5 г каждые 12 ч. Дети: старше 6 мес 15 мг/кг/сут. в 2 приема. В/в. Взрослые: 0,5 г каждые 12 ч. Перед в/в введением разовую дозу разводят в 250 мл 0,9 % р-ра натрия хлорида, вводят в течение 45–60 мин.
|
Азитромицин |
Капс. 0,25 г. Табл. 0,125 г; 0,5 г. Пор. д/сусп. 0,2 г/5 мл во флак. по 15 мл и 30 мл; 0,1 г/5 мл во флак. по 20 мл. Сироп 100 мг/5 мл; 200 мг/5 мл Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг
|
Внутрь. Взрослые: 0,5 г/сут. в течение 3 дней, или в 1-й день 0,5 г, 2–5-й дни – по 0,25 г в один прием. Дети: 10 мг/кг/сут. в течение 3 дней или в 1-й день – 10 мг/кг, 2–5-й дни – по 5 мг/кг в один прием. В/в инфузии или капельно. Nota bene! Сумамед нельзя вводить в/в струйно или в/м! При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза назначают 500 мг 1 раз/сут. в течение 2 дней. После окончания в/в введения, рекомендуется назначение азитромицина внутрь в дозе 250 мг до полного завершения 7-дневного общего курса лечения.
|
Побочное действие
Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов, кроме эритромицина! Чаще всего побочное действие макролидров связано с применением эритромицина(выделены). Однако, несмотря на относительную безопасность макролидов, все представители этой группы способны вызывать побочные реакции.
Частые:
Боль и воспаление в месте введения препарата;
Головокружение/вертиго, головная боль, сонливость, судороги;
Тошнота, рвота, частый жидкий стул, абдоминальные боли и спазмы.
Нечастые (> 1/1 000–< 1/100):
Парестезии, астения, бессонница, повышенная возбудимость, обморок, агрессивность, беспокойство, нервозность;
Сердцебиение, аритмия, включая желудочковую тахикардию, увеличение интервала QT, снижение АД;
Диарея, метеоризм, расстройства пищеварения, холестатическая желтуха, гепатит, изменение значений лабораторных тестов функций печени, запор, изменение цвета языка;
Шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме в высоких дозах в течение длительного времени, обратимая ототоксичность), нарушение зрения, нарушение восприятия вкуса и
запаха;
Лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения;
Кожные высыпания, зуд, крапивница.
Очень редкие (≥ 1/100 000– < 1/10 000):
Нефрит, острая почечная недостаточность;
Ангионевротический отек, фотосенсибилизация, анафилактическая реакция;
Псевдомембранозный колит, панкреатит, некроз печени, печеночная недостаточность; пилоростеноз у детей.
Противопоказания к применению макролидов
– Гиперчувствительность немедленного типа в анамнезе на любой из макролидов.
– Беременность – мидекамицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин (можно: эритромицин при хламидийной урогенитальной инфекции , спирамицин—токсоплазмоз у беременных).
– Детский возраст: до 2 месяцев – рокситромицин, до 6 месяцев – кларитромицин, до 14 лет – диритромицин, до 16 лет – азитромицин, так как их безопасность в этих возрастах не установлена.
– Грудное вскармливание – азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, эритромицин, рокситромицин.
– Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина – < 30 мл/мин.).
– Тяжелое нарушение функции печенки – азитромицин, эритромицин,
рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин.
– Аритмии или предрасположенности к аритмиям и удлинению интервала QT – азитромицин, эритромицин.
– Значительное снижение слуха – эритромицин.
– Наследственная недостаточность лактазы, галактоземия или синдром нарушеия всасывания глюкозы и галактозы – кларитромицин.
Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами
Макролиды не рекомендуется смешивать в одном шприце с витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклином, левомицетином, гепарином, дифенином, поскольку образуется осадок.
Следует учитывать возможность ингибирования изофермента CYP3A4 азитромицином при совместном приеме с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого изофермента.