15. Клинико-фармакологическая характеристика β-адреноблокаторов.

Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов:

1) блокада β1-АР – кардиальные эффекты. Механизм: ЛП связываются с β1-АР сердца, препятствуют действию на них НА, А, ослабляют стимулирующее действие Gs-белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу, это приводит к уменьшению синтеза цАМФ, уменьшается поступление ионов Ca в кардиомиоциты, тормозится образование актино-миозинового комплекса, т.о. уменьшается сила сердечных сокращений (отрицательное инотропное действие). Уменьшение содержания ионов Ca в клетках проводящей системы приводит к уменьшению ЧСС (отрицательное хронотропное действие) и угнетению проводимости (отрицательное дромотропное действие), а также снижению автоматизма (отрицательное батмотропное действие), особенно в клетках СА- и АВ-узлов, предсердий (в меньшей степени – желудочков). Также блокада β1-АР вызывает отрицательный тонотропный (снижение тонуса сердечной мышцы), положительный лузитропный (повышение способности к расслаблению) и положительный трофотропный (улучшение питания сердца) эффекты.

2) блокада β2-АР: снижение активности аденилатциклазы, уменьшение синтеза цАМФ –

- повышение тонуса гладких мышц бронхов

- повышение сократительной активности беременной матки (риск выкидыша или преждевременных родов)

- повышение активности ЖКТ (спастические боли, рвота, диарея)

- сужение артериол и венул (повышение ОПСС, ишемические осложнения)

Препараты выбора в терапии основной сердечной патологии: 1) ИБС (включая профилактику стенокардии о острый ИМ); 2) АГ; 3)аритмий; 4) ХСН.

+ 5) лечение глаукомы; 6) профилактика мигрени.

Механизм действия: конкурентные антагонисты катехоламинов на адренорецепторах. !Чем выше тонус СНС, тем эффективнее β-АБ (напр.: стресс, курение, тиреотоксикоз).

ИБС: Блокада β1-АР ↓ всех функций сердца (сократимость, проводимость, возбудимость, автоматизм) ↓ работы сердца (↓ УО, СВ, ЧСС) ↓ потребности миокарда в кислороде антиангинальное действие, снижение риска внезапной смерти.

Тахиаритмии: 2-ой класс ПАС. ↓ влияния СНС на миокард  ↓ автоматизм в синусовом и АВ-узлах, волокнах Пуркинье, ↑ рефрактерный период АВ-узла, ↓ проводимость и возбудимость  ↓ ЧСС, замедление АВ-проводимости. Противоаритмическое действие сравнительно небольшое и более выражено при предсердных тахиаритмиях.

АГ: применяются для лечения любой стадии АГ, в т.ч. симптоматических. При нормальном АД гипотензивное действие отсутствует! Мех-м: ↓ работы сердца, подавление РААС (↓ секреции ренина в почках из-за блокады β1-АР юкстагломерулярного аппарата), ↓ тонуса СДЦ (вероятно, вследствие адаптации к ↓ ЧСС и СВ), ↓ ОПСС (только при хроническом назначении).

ХСН: ↓ избыточного влияния СНС на работу сердца (которая пытается компенсировать сниженную сократимость миокарда за счет повышения ЧСС) ↓ 1) неблагоприятное влияние КА на сердце; 2) повышенная активность β1-АР; 3) ремоделирование миокарда (тормозится митогенное действие КА); 4) ЧСС. Состояние больного улучшается после нескольких месяцев приема малых доз. Однако избыточные дозы могут утяжелить состояние (резко снижают сократимость)!

Открытоугольная глаукома: ↓ секреции внутриглазной жидкости цилиарным телом.

Мигрень: спазм церебральных сосудов + небольшая агонистическая активность пропранолола к серотониновым рецепторам ЦНС.

Фармакокинетика.

- липофильные (хорошо всасываются в ЖКТ, но также хорошо проникают в ЦНС – часты ПЭ; более короткое действие; интенсивный метаболизм первого прохождения – очень сильная индивидуальная изменчивость биодоступности, дозу подбирать индивидуально!) Пример: пропранолол.

- гидрофильные (хуже всасываются в ЖКТ, но также и плохо проникают в ЦНС – редкт ПЭ; не подвергаются метаболизму первого прохождения – дозирование не имеет сильных индивидуальных различий; более продолжительное действие). Пример: атенолол.

Основные ПЭ: бронхоспазм и удушье (ПП при БА!), АВ-блокада, брадикардия, риск гипогликемии у больных СД (блокируется компенсаторный распад гликогена через активацию β2-АР), утяжеление ХСН из-за чрезмерного снижения сократимости (блокада β1-АР).

Другие ПЭ: спазм периферических артерий (блокада β2-АД → нарушение дилатации), синдром отмены (повышение чувствительности к эндогенным КА), неблагоприятные изменения липидного профиля крови (повышение триглицеридов, снижение ЛПВП), со стороны ЦНС (ночные кошмары, усталость, сонливость, заторможенность, галлюцинации), ЖКТ (увеличение моторики → тошнота, рвота, понос), выкидыши, аллергические реакции (редко).

Классификация:

- неселективные: пропранолол, пиндолол, надолол, соталол, тимолол.

- кардиоселективные (β1-АБ): атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол. Меньший риск бронхоспазма, спазма сосудов, гипогликемии. Селективность относительна, проявляется в малыз дозах.

- смешанные β, α1-АБ: карведилол, лабеталол: +быстрое снижение АД (блокада α1-АР), не возникает компенсаторной тахикардии!