6.1.2.2. Внешняя регуляция

Нервная регуляция. Кровоток в пече­ни контролируется главным образом сим­патической нервной системой (СНС). По­вышение ее активности приводит к умень­шению кровотока в печени. Вследствие этого при шоке и других состояниях, сопро­вождающихся повышением тонуса СНС, кровь сосудов печени является резервом увеличения объема циркулирующей крови.

Парасимпатическая нервная система на объем кровотока в печени оказывает опо­средованное влияние: от ее активности за­висит тонус пресинусоидальных сфинкте­ров и, как следствие, распределение крово­тока в печени.

Гуморальная регуляция. Среди фак­торов гуморальной регуляции кровотока в печени наибольшее значение имеют ка-техоламины. В печеночной артерии пред­ставлены как а-, так и р-адренорецепто-ры. При выбросе адреналина в кровоток тонус артерий печени сперва повышается (активация а-адренорецепторов), затем уменьшается (активация р-адренорецеп-торов). В v. portae представлены только а-адренорецепторы, поэтому при выбросе адреналина в кровоток тонус воротной вены повышается.

Допамин при физиологических состоя­ниях на кровоток в печени существенного влияния не оказывает. В таких случаях циркуляция в органе преимущественно будет зависеть от адреналина, норадрена-лина и активности симпатической нервной системы.

6.1.3. Влияние анестезии на кровоток в печени

Нарушение функции печени после нар­коза чаще всего обусловлено непосред­ственным воздействием на гепатоциты, а не на кровоток в органе. А среди факторов интраоперационного воздействия при спек­тре используемых в настоящее время пре­паратов для наркоза наибольшее влияние на кровоток оказывает искусственная вен­тиляция легких (ИВЛ) и само оператив­ное вмешательство. Так, операционная аг­рессия при операциях на верхнем отделе брюшной полости в ряде случаев сопро­вождается уменьшением кровотока в пече­ни на 60 %. Если ИВЛ проводится в режиме гипервентиляции, то развивающаяся при этом гипокапния также уменьшает крово­ток в печени. Дополнительным фактором снижения печеночного кровотока может быть применение положительного давле­ния в конце выдоха, поскольку при этом увеличивается давление в венах печени.

Уменьшение кровотока в печени при ис­пользовании средств для наркоза или под влиянием методов анестезии чаще всего опосредованно и обусловлено гипотензи-ей. Например, такой эффект могут вызы­вать эпидуральная и спинномозговая ане­стезия. Уменьшение кровотока также мо­жет быть вызвано накоплением СО₂ и наблюдающимся при этом повышением активности симпатической нервной систе­мы. Непосредственное угнетающее воздей­ствие на печеночный кровоток выявлено у фторотана, энфлурана, нейролептанал-гетиков. Но уменьшение кровотока под влиянием средств для наркоза не означа­ет, что в гепатоците действительно разви­вается анаэробный метаболизм: анестети­ки одновременно вызывают снижение ин­тенсивности метаболизма и потребности в кислороде.

6.2. Метаболические функции печени

6.2.1. Обмен белков

Печень играет ключевую роль в белко­вом обмене организма, функционируя как аминостат: несмотря на суточные колеба­ния в поступлении аминокислот и поли­пептидов в печень из кишок, поглощение и высвобождение в кровоток азотистых соединений периферическими тканями, уровень белков и свободных аминокислот в крови остается строго постоянным. Вы­полнению функции печени как аминоста-та способствует, с одной стороны, анатоми­ческое расположение органа, с другой — биохимическая уникальность печени. Ана­томическая составляющая обусловлена тем, что печень связана с кишками (посредст­вом воротной вены) и с желчевыводя-щими путями. После потребления бел­ковой пищи клетки печени принимают на себя «первый удар» потока аминокислот и других продуктов метаболизма, посту­пающих из кишок по воротной вене. Орга­ническая связь печени с желчевыводящи-ми путями позволяет выводить некоторые вредные конечные продукты азотистого обмена (в частности желчные пигменты) непосредственно в пищеварительный ка­нал.

Биохимическая уникальность печени обусловлена тем, что в ее клетке содер­жится полный набор ферментов, участву­ющих в обмене аминокислот, а также тем, что синтез и распад белков в печени про­исходит с большой скоростью. При этом скорость обновления белков в печени выше, чем в любом другом органе, кроме поджелудочной железы.

Главными реакциями превращения ами­нокислот в печени являются, во-первых, взаимопревращение аминокислот, распад углеродного скелета аминокислот с выде

и катализируется специфическим фермен­том глутаматдегидрогеназой:

лением энергии и обеспечением глюконео-генеза реакциями трансаминирования и окислительного дезаминирования; во-вто­рых, обезвреживание аммиака и других конечных продуктов катаболизма, в том числе мочевины, мочевой кислоты, желч­ных кислот.

Аминокислоты поступают в обменный фонд печени из трех источников: 1. Экзо­генные — по воротной вене из кишок. 2. Эндогенные — это продукты физиоло­гического распада белков в органах и тка­нях человека. 3. Аминокислоты, образую­щиеся в процессе обмена веществ из угле­водов и жирных кислот.

Реакциями превращения аминокислот являются трансаминирование и окисли­тельное дезаминирование. В реакции трансаминирования аминогруппа (~NH₂) одной аминокислоты переносится на а-ке-токислоту с образованием другой амино­кислоты в соответствии со схемой:

Эти реакции могут протекать в любом направлении в зависимости от соотноше­ния концентраций реагирующих компо­нентов и потребности в них. Если кон­центрация аминокислоты 2 снижена, а ами­нокислота 1 и кетокислота 2 представле­ны в изобилии, то реакция переноса ами­ногрупп при наличии фермента будет идти слева направо, приводя к синтезу амино­кислоты 2. Реакция может идти и в про­тивоположном направлении, если амино­кислота 2 имеется в ткани печени в избыт­ке. Ферменты этих реакций — аминотранс-феразы — при повреждении клеток печени (а также клеток других органов) посту­пают в кровь, что обуславливает диагнос­тическое значение их определения в кро­вотоке.

Принцип реакции окислительного деза­минирования иной. В ходе этой реакции аминогруппа освобождается в виде амми­ака (NH₃), а углеродный скелет аминокис­лоты окисляется до а-кетоглутарата. Эта реакция требует участия в окислении нико-тинамидного кофермента (НАД или НАДФ)

Посредством такой реакции разнообраз­ные аминокислоты, попадающие в печень, могут подвергаться катаболизму с образо­ванием а-кетокислот, восстановленных ни-котинамидных коферментов, NH₃. В даль­нейшем кетокислоты могут включаться в цикл трикарбоновых кислот (цикл обме­на лимонной кислоты, или цикл Кребса), а восстановленные никотинамидные ко-ферменты — служить источником энергии.

Образующийся в процессе метаболиз­ма азотистых соединений аммиак являет­ся токсическим веществом. В печени про­исходит три процесса фиксации аммиака с образованием органических азотистых соединений: 1. Восстановительное амини-рование, обеспечивающее синтез глутама-та и других аминокислот при сохранении азота аммиака. 2. Образование амидов, в частности глутамина, способных выпол­нять функции временного резервуара и транспортной формы аммиака. 3. Образо­вание карбамоилфосфата, который необ­ходим при биосинтезе таких соединений, как пиримидиновые азотистые основания нуклеиновых кислот, или при синтезе мо­чевины — выводимого из организма ко­нечного продукта азотистого обмена. Сре­ди этих механизмов решающее значение имеет биосинтез мочевины. Процесс об­разования мочевины целиком протекает в печени в цикле мочевины Кребса. В сутки в печени образуется 20 — 30 г мочевины.

Поражение печени приводит к наруше­нию обмена аминокислот, что имеет как диагностическое, так и клинико-физиоло-гическое значение. Поскольку процессы синтеза поражаются одними из первых, то нарушение связывания

аммиака и увеличение его

концентрации в крови является одним из ранних проявлений заболева­ний. Биосинтез мочевины является более «устойчивым» биохимическим процессом. Так, согласно данным экспериментальных исследований, для клинически значимого подавления образования мочевины необ­ходимо удалить по крайней мере 85 % тка­ни печени. Поэтому диагностически зна­чимое уменьшение концентрации мочевины характерно для терминальных стадий не­достаточности печеночной клетки. Фуль-минантная печеночная недостаточность редко сопровождается снижением концен­трации мочевины в крови.

Накопление аммиака в крови оказывает токсическое действие на органы, прежде всего на клетки ЦНС, и является одним из факторов возникновения энцефало­патии у пациентов с печеночной недоста­точностью. Токсический эффект аммиака обусловлен прямым действием на мембра­ны нейронов, а также опосредованным на­рушением функции нейронов в результа­те влияния на глутаматергическую систе­му. Это объясняется тем, что в головном мозгу цикл мочевины не функционирует, поэтому удаление из него аммиака проис­ходит различными путями. В астроцитах под действием глутаматсинтетазы из глу-тамата и аммиака синтезируется глутамин. В условиях избытка аммиака запасы глу-тамата истощаются, а поскольку он явля­ется важным возбуждающим медиатором, то следствием уменьшения его содержа­ния будет снижение активности головно­го мозга.

Нарушение белкового обмена при не­достаточности гепатоцита проявляется также уменьшением соотношения в крови различных аминокислот, в частности на­рушается баланс между аминокислотами с разветвленной углеродной цепью (лей­цин, изолейцин, валин) и ароматическими аминокислотами (тирозин, фенилаланин, триптофан). Обе группы аминокислот про­ходят через гематоэнцефалический барьер с помощью одного и того же транспорте­ра. Относительное увеличение концентра­ции ароматических аминокислот ведет к их преимущественному проникновению через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. Такие аминокислоты в боль­шом количестве являются предшественни­ками «ложных медиаторов» (октопамина, р-фенилэтаноламина). Существует точка зрения, что именно они способствуют раз­витию печеночной комы (теория ложных медиаторов Джеймса). Кроме того, аро­матическая аминокислота триптофан яв­ляется предшественником серотонина — нейротрансмиттера, участвующего в регу­ляции уровня возбуждения коры головного мозга. Нарушение синтеза серотонина является одним из механизмов развития печеночной энцефалопатии. Этому же спо­собствует и развивающееся при патоло­гии печени нарушение ферментативных систем, отвечающих за обмен серотонина. Существует и иная трактовка гипотезы ложных медиаторов

(рис. 6.1), согласно которой декарбоксилирование некоторых аминокислот в кишках приводит к обра­зованию р-фенилэтиламина, тирамина и октопамина — ложных нейротрансмитте-ров. При патологии печени они могут заме­щать истинные нейротрансмиттеры. Тео рия ложных медиаторов лежит в основе разработки специальных аминокислотных препаратов для парентерального питания больных с печеночной недостаточностью, содержащих большое количество амино­кислот с разветвленной углеродной цепью. Однако при всей теоретической привле­кательности клиническая эффективность этих смесей окончательно не доказана.

Из аминокислот в печени синтезируются многочисленные белки: альбумин, оц-анти-трипсин, а-фетопротеин, а₂-макроглобу­лин, церулоплазмин, компоненты системы комплемента (С3, C₆, Cj), трансферрин, фибриноген и другие факторы свертыва­ния крови, факторы антикоагулянтной си­стемы, С-реактивный протеин (табл. 6.1). Некоторые из них (фибриноген, гаптогло-бин, а_гантитрипсин, С₃-компонент систе­мы комплемента, церулоплазмин) являют­ся белками острой фазы. Их концентра­ция увеличивается при синдроме систем­ного воспалительного ответа у больных с нарушением белковосинтетической функ­ции печени. Это следует учитывать при оценке функции печени по данным био­химических показателей.

Сопоставляя изменение концентрации белков острой фазы с другими признака­ми воспалительного процесса, можно су­дить о динамике синдрома системного вос­палительного ответа. Некоторые из бел-

ков, синтезируемых в печени, имеют осо­бое клинико-физиологическое и диагно­стическое значение.

Альбумин является основным белком плазмы крови, синтезируемым в печени. Другие плазменные белки — глобулины — синтезируются во всех органах, где есть клетки системы мононуклеарных фагоци­тов (печень, костный мозг, легкие).

На долю альбумина приходится 15 % общего синтеза белков печенью. Ежеднев­но образуется около 120 — 300 мг/кг это­го белка. Скорость синтеза альбумина наи­более высока у новорожденных, с возра­стом она уменьшается.

Альбумин распределяется во внутрисо-судистый и интерстициальный водные сек­торы. При этом внутрисосудистый пул альбумина составляет около 40 %.

Основное физиологическое значение альбумина заключается в том, что он яв­ляется ведущим фактором, поддерживаю­щим онкотическое давление крови. В нор­мальных условиях альбумин крови обес­печивает примерно 75 — 80 % плазменно­го онкотического давления.

В норме концентрация альбумина в крови колеблется в пределах 40 — 50 г/л. Содержание белка зависит от функциипечени, скорости метаболического разру­шения альбумина и интенсивности поступ­ления

альбумина из интерстициального сектора. Период полуэлиминации альбу­мина из организма составляет примерно 16 — 21 сут. Поэтому при отсутствии на­рушения взаимопревращения альбумина его концентрация в крови является позд­ним признаком нарушения белковосинте­тической функции печени.

В печени синтезируются почти все плаз­менные факторы свертывания (фибрино­ген, факторы II, V, VII, IX, X, XI, XII, XIII), за исключением фактора Виллебранда и фактора VIII. При этом факторы II, VII, IX, X являются витамин-К-зависимыми, т. е. содержат на одном конце несколько остатков глутаминовой кислоты, которые в последующем подвергаются превраще­нию при участии карбоксилазы. Для функ­ционирования карбоксилазы необходим витамин К. При отсутствии его поступле­ния в организм витамин-К-зависимые факторы свертывания крови остаются струк­турно незавершенными и не могут выпол­нять свою функцию. Гипокоагуляционный эффект непрямых антикоагулянтов свя­зан с нарушением образования в печени витамин-К-зависимых факторов сверты­вания. Наиболее частой причиной недоста­точности витамина К является внутри- и внепеченочный холестаз, однако снижение его концентрации может быть также выз­вано применением антибиотиков (наруше­ние микрофлоры кишок), хелаторов желч­ных кислот (например, холестирамина).

Причиной уменьшения концентрации фибриногена является недостаточность функции гепатоцита. Гипофибриногенемия обычно сопутствует выраженной печеноч­ной недостаточности. Но на ранних этапах нарушения функции органа может наблю­даться нарушение функции фибриноге­на — дисфибриногенемия. При этом мо­жет выявляться фибриноген с низкой мо­лекулярной массой, а также фибриноген, со­держащий избыток сиаловых кислот. Дис­фибриногенемия сопровождается наруше­нием полимеризации фибрин-мономеров.

Недостаточность функции печени явля­ется также основной причиной уменьше­ния остальных факторов свертывания крови. При этом, в отличие от альбумина, период полуэлиминации факторов свер­тывания крови небольшой. Поэтому на­рушения гемостаза при нарушении бел-ковосинтетической функции печени про­являются рано. Минимальным периодом полуэлиминации обладает VII фактор свертывания крови (4 —6 ч). Поэтому сре­ди показателей гемостаза часто наиболее чувствительным маркером является про-тромбиновое время и его производное — протромбиновый индекс.

Кроме факторов свертывания крови в печени синтезируются основные первичные антикоагулянты: антитромбин-Ш, протеины С и S. При этом синтез протеинов С и 5 зависит от достаточного содержания в орга­низме витамина К. Нарушение белковосин-тетической функции печени может сопро­вождаться уменьшением концентрации в крови первичных антикоагулянтов. Это обуславливает возможность возникновения тромбозов. В клинике недостаточности функции печени обычно сопутствует гемор­рагический диатез в связи с отсутствием не­обходимого количества прокоагулянтов.

Печень также имеет непосредственное отношение к системе фибринолиза. В ге-патоцитах синтезируется плазминоген. Его концентрация уменьшается при тяжелом поражении печени. Это наряду с недостат­ком факторов свертывания является до­полнительным фактором возникновения геморрагического диатеза при недостаточ­ности функции печени.