2.1. Настойки (Tinkturae)

Настойками называются окрашенные жидкие спиртовые или водно-спиртовые извлечения из ЛРС, получаемые без нагревания и без удаления экстрагента. Настойки ведены в медицинскую практику еще Парацельсом и до настоящего времени являются официальной ЛФ. В ГФ XI издания, т. II имеется общая статья «Настойки».

В Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных для применения на территории РФ (2004 г.) включено более 40 настоек из ЛРС.

Существует несколько классификаций настоек, основными из которых являются следующие:

1. В зависимости от состава исходного сырья.

Согласно данной классификации настойки подразделяются на:

• настойки простые, которые изготавливаются из одного вида сырья;

• настойки сложные, которые изготавливаются из нескольких видов сырья.

Большинство изготавливаемых настоек являются простыми, примерами простых настоек служат:

• настойка красавки;

• настойка валерианы;

• настойка пустырника;

• настойка ландыша и т. д.

К группе сложных настоек относится настойка «Горькая» и др.

Ранее к сложным настойкам относили также эликсиры – совместные спиртовые растворы экстрактов, настоек и др. лекарственных веществ, в настоящее время элексиры рассматриваются в качестве самостоятельной группы экстракционных препаратов.

2. В зависимости от свойств исходного сырья.

По данной классификации настойки подразделяются на:

• настойки, изготавливаемые из высушенного сырья;

• настойки, изготавливаемые из свежего сырья.

Большинство настоек изготавливают из высушенного сырья, т. к. процесс получения настоек из свежего сырья носит сезонный характер.

В Государственный реестр 2004 г. включено 8 настоек из свежего сырья.

Например: настойка из свежих корней и корневищ валерианы, входит в состав препарата «Кардиовален».

3. В зависимости от способа приготовления.

По данной классификации настойки подразделяются на:

• настойки, полученные извлечением БАВ из ЛРС;

• настойки, полученные путем растворения сухих и густых экстрактов.

Большинство настоек получают путем извлечения (экстрагирования) БАВ из ЛРС. Способом растворения получают в настоящее время только настойку чилибухи (из группы простых настоек).

Если обобщить все классификации, то большинство настоек выпускаемых в настоящее время относится к простым настойкам, изготавливаемым из высушенного сырья путем извлечения БАВ.

Экстрагентом при получении настоек чаще всего служит этанол 70 % концентрации (настойка ландыша, настойка пустырника, настойка валерианы и т. д.), реже 40 % концентрации (настойка красавки, настойка лапчатки и т. д.), еще реже 90 % концентрации (настойка мяты, настойка стручкового перца) и 95 % концентрации (настойка лимонника).

Согласно требованиям общей статьи ГФ XI издания настойки из не сильнодействующего сырья готовятся в соотношении 1:5, а из сильнодействующего сырья в соотношении 1:10. При этом сырье берут по массе, а настойку получают по объему, т.е. принят массо-объемный способ.

Настойки выпускаются на фармацевтических предприятиях выпускаютсясогласно промышленных регламентов. Качество настоек регламентируется Общей ФС ГФ XI издания «Настойки» и частными ФС или ФСП.

Технологическая схема получения настоек

ВР – 1. Санитарная подготовка производства

ВР – 1.1. Подготовка производственных помещений

ВР – 1.2. Обработка оборудования

ВР – 1.3. Санитарная подготовка технологической одежды

ВР – 1.4. Санитарная подготовка персонала

ВР – 2. Подготовка сырья и экстрагента

ВР – 2.1. Измельчение сырья

ВР – 2.2. Разведение этанола

ТП – 3. Экстракция (экстрагирование БАВ) или растворение сухих или густых экстрактов

ТП – 4. Очистка извлечения

ТП – 5. Стандартизация

УМО – 6. Фасовка, упаковка, маркировка

ПО – 7. Рекуперация этанола

Стадия ВР – 1. «Санитарная подготовка производства» проводится в соответствии с правилами GMP (ОСТом 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» и Национальным стандартом РФ «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» ГОСТ Р 52249 – 2004 г.) и заключается в санитарной обработке производственных помещений и оборудования, подготовке технологического воздуха и санитарной подготовке персонала.

Стадия ВР – 2. Исходное растительное сырье перед переработкой следует хранить в отдельных помещениях. Эти помещения должны быть хорошо проветриваемыми и защищенными от проникания насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем. Сам процесс подготовки заключается в измельчении до частиц сырья до требуемого размера, а также определения соответствия требованиям НД на данный вид сырья и в случае необходимости доведения до требований стандарта (например: досушивание до определенной влажности).

Для измельчения ЛРС применяются траво- и корнерезки, дисковые пилы.

При изготовлении сложных настоек после измельчения всех видов сырья проводится их смешивание в смесителях с вращающимся корпусом или вращающимися лопастями.

В соответствии с правилами GMP при отборе проб, взвешивании, смешении и других технологических операций с растительным сырьем, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т. п.).

Подготовка экстрагента заключается в проведении расчетов, отмеривании или отвешивании компонентов смеси, разведении и проверка концентрации и т. д.

ТП – 3. Экстрагирование. Экстрагирование БАВ при получении настоек обычно проводится в цилиндрических или конических емкостях различной конструкции, которые называются перколяторами (см. раздел VII).

Для извлечения БАВ в производстве настоек применяются следующие способы экстрагирования:

1. Классическая мацерация. Основным преимуществом данного метода является простота исполнения, основным недостатком – длительность и невысокая истощенность сырья.

2. Динамическая мацерация. Данный метод по сравнению с классической мацерацией позволяет ускорить достижение равновесия в системе, т. е. сокращает время экстрагирования, но не увеличивает истощенность сырья. Существуют следующие разновидности динамической мацерации:

• мацерация с циркуляцией;

• турбоэкстракция (вихревая);

• УЗ экстракция;

• размол сырья в среде экстрагента (шаровая мельница, РПА);

• экстрагирование с помощью электрических разрядов;

• центробежная экстракция (экстрагирование осуществляется в фильтрующей центрифуге, экстрагент под действием центробежной силы проходит через слой измельченного ЛРС расположенного по периферии).

3. Дробная мацерация (ремацерация, бисмацерация).

4. Перколяция (процеживание экстрагента через слой сырья с определенной скоростью).

Описание данных способов экстрагирования приведено в разделе VII «Способы экстрагирования».

Получение настоек способом растворения сухих и густых экстрактов используется довольно редко, обычно по причине каких-либо сложностей в технологическом процессе, таких как:

• ядовитость сырья;

• трудность в измельчении (например, семена чилибухи – твердое сырье);

• сложность получения извлечения необходимой концентрации данным экстрагентом.

В настоящее время данный способ используется для получения настойки чилибухи (16:1000). При этом 16 г сухого экстракта чилибухи растворяют в 900 мл 70 % этанола, отстаивают 1 сутки. После чего фильтруют, анализируют и доводят 70 % этанолом до содержания алкалоидов 0,25 %. Сп. Б. Средство тонизирующее ЦНС.

ТП – 4. Очистка извлечения. Основной способ очистки извлечений при получении настоек это отстаивание при пониженной температуре (не выше 10⁰ С). Отстаивание извлечений проводится в цилиндрических емкостях из нержавеющей стали. Процесс отстаивания проводится до прекращения выделения осадка, обычно 3-4 суток, но не менее 2 суток согласно ГФ XI изд., ОФС «Настойки».

При отстаивании в осадок выпадают механические включения и ВМС, растворимость которых с понижением температуры снижается. Извлечение после отстаивания сливают с осадка и фильтруют через друк-фильтры, пресс-фильтры, т. е. фильтры, работающие под давлением. Вакуумные фильтры использовать в данном случае нельзя, так как может произойти потеря ценного экстрагента.

ТП – 5. Стандартизация. Стандартизация это установление соответствия требованиям стандарта (ФС, ФСП) или установление однообразия продукции. Стандартизацию настоек регламентирует ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества ЛС. Основные положения», согласно которому обязательными для настоек являются следующие показатели качества:

1. Описание (цвет, запах, прозрачность).

2. Подлинность (качественные реакции, хроматографический анализ, характер УФ-спектра).

3. Содержание этанола (определение проводят по температуре кипения или дистилляционным методом (ГФ XI изд., выпуск 1, с. 26).

4. Содержание БАВ (проводится химическим, физико-химическим, или биологическим методом. Биологический метод используется, если содержатся сердечные гликозиды, активность выражается в лягушачьих единицах действия (ЛЕД), или кошачьих единицах действия (КЕД).

5. Сухой остаток (методика ГФ XI изд., вып. II, с.149).

6. Содержание тяжелых металлов (методика ГФ XI изд., т. II, с. 149 – в настойках данный показатель не должен превышать 0,001 %).

7. Микробиологическая чистота. В настойках не содержатся более 10⁴ аэробных бактерий, 210² дрожжевых и плесневых грибов.

Если настойка не отвечает по какому-либо из показателей, то проводят доведение до норм стандарта; при этом:

1. Если настойка не прозрачна, то ее фильтруют и проверяют на соответствие по другим показателям.

2. При несоответствии содержания этанола, возможно укрепление или разбавление. Лучше при этом использовать аналогичную настойку с отклонением показателя в другую сторону, чтобы не было отклонения по содержанию БАВ.

3. При несоответствии содержания БАВ или сухого остатка возможно:

- укрепление или разбавление с аналогичной настойкой, имеющей отклонение в другую сторону;

- повторная экстракция с использованием дополнительных порций сырья.

4. При превышении содержания тяжелых металлов и микробиологической чистоты настойки бракуются с выяснением причины превышения данного показателя. Источниками тяжелых металлов могут быть сырье, оборудование, экстрагент.

ПО – 6. Рекуперация этанола – возврат этанола в производство.

Извлечение этанола из отработанного сырья проводят:

- получением промывных вод;

- перегонкой.

Подробно данные методы изложены в методической разработке кафедры по теме: «Алкоголеметрия».

УМО – 7. Фасовка, упаковка, маркировка. Фасовка настоек проводится с использованием наливных разливочных аппаратов, поршневых разливочных машин (см. тему «Растворы») в бутыли и склянки из стекла марки ОС (медицинское светозащитное). Упаковка и маркировка настоек осуществляются в соответствии с законом РФ № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» и правилами GMP.

Аппаратурная схема получения настоек представлена на рис. 3.

Рис. 3. Аппаратурная схема получения

настоек (И.А. Муравьев,1980)

1 – измельчитель, 2 – сито, 3 – мерник для экстрагента, 4 – мерник для спирта, 5 – воды; 6 – бак для замачивания, 7 – перколятор, 8 – отстойник, 9 – фильтр-пресс, 10 – мерник, 11 – сборник для готового продукта, 12 – аппарат для отгонки, 14 – конденсатор, 14 – сборник для отгона.

Хранение настоек

Хранение настоек осуществляется с соблюдением всех принципов хранения лекарственных средств (приказ МЗ РФ № 377 от 27.08.1999 г. и № 318 от 05.11.1997 г.):

• по фармакологическим группам;

• по токсикологическим группам;

• по агрегатному состоянию;

• по видам ЛФ;

• по физико-химическим свойствам.

Особенностью хранения настоек, исходя из физико-химических свойств, является хранение в прохладном, защищенном от света месте. В процессе хранения настоек возможно выпадение осадка.