Через мембрану
(Ю.И. Дытнерский, 1995)
1 – термостатирующая рубашка; 2 – мешалка; 3 – карман для датчика термоизмерительного прибора; 4 – полупроницаемая мембрана;
5 – пористая подложка; 6 – конденсатор-холодильник; 7 – вакуумметр
После подготовки вышеуказанными методами вода деминерализованная используется для получения воды для инъекций, которая может быть получена методами дистилляции и обратного осмоса. Метод обратного осмоса более современный, но в России на настоящий момент еще не получил широкого распространения. На фармацевтических предприятиях воду для инъекций в большинстве случаев получают методом дистилляции.
Обратный осмос (гиперфильтрация). Этот метод разделения впервые был предложен в 1953 г. Ч.Е. Рейдом для обессоливания воды, в России для получения воды для инъекций был разрешен в 1997 г. с выходом ФС 42-26-20-97.
Прямой осмос – самопроизвольный переход растворителя через полупроницаемые мембраны в раствор. В этом случае осмотическое давление π больше давления солевого раствора
(π >Р2).
Обратный осмос – переход растворителя (воды деминерализованной) из солевого раствора (в данном случае воды водопроводной, содержащей соли) через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления, превышающего осмотическое давление раствора (рис. 18).
Рис.18. Схема обратного осмоса
(Ю.И. Дытнерский, 1995)
π – осмотическое давление солевого раствора; Р1 – давление
над водой; Р2 – давление над солевым раствором.
Избыточное рабочее давление над солевым раствором в этом случае намного больше осмотического давления раствора (Р2 > π ). Движущей силой обратного осмоса является разность ∆Р = Р2-π. При проведении обратного осмоса необходимо над солевым раствором создать избыточное рабочее давление Р2= 7-8 МПа (70-80 кгс/см2).
Для разделения применяют мембраны 2-х типов:
- пористые с размером пор 10-4-10-3 мкм (ультрафильтрационные ацетацеллюлозные мембраны). Селективная проницаемость основана на адсорбции молекул воды поверхностью мембраны и её порами. При этом образуется сорбционный слой толщиной в несколько десятков мкм. Адсорбированные молекулы перемещаются от одного центра адсорбции к другому, не пропуская соли;
- непористые диффузионные мембраны образуют водородные связи с молекулами воды на поверхности контакта. Под действием избыточного давления Р2 эти связи рвутся, молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны, а на образовавшиеся вакансии проникают следующие. Таким образом, вода как бы растворяется на поверхности и диффундирует внутрь слоя мембраны. Соли и почти все химические соединения, кроме газов, не могут проникнуть через такую мембрану. В нашей стране выпускают гиперфильтрационные ацетацеллюлозные мембраны.
Дистилляция воды проводится в специальных аквадистилляторах, основными узлами которых являются испаритель, конденсатор и сборник. При конструировании аквадистилляторов для получения воды для инъекций особое внимание уделяется различным устройствам, с помощью которых идет удаление капельной фазы пара (отбойники, изменение направления и скорости движения пара, увеличение высоты парового пространства, использование центробежного поля, фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм, прохождение пара через слой проточной воды и т.д.).
В заводских условиях для получения воды для инъекций применяют следующие типы аквадистилляторов:
1. Колонный трехступенчатый дистиллятор (рис. 19) состоит из трех корпусов (1), представляющих собой испаритель с трубчатым паровым нагревателем (5). Внутрь испарителя заливается до постоянного уровня нагретая в конденсаторе-холодильнике (2) деминерализованная вода и нагревается до кипения. Вторичный пар проходит через ситчатую тарелку с постоянным слоем проточной апирогенной воды (4). Барботаж способствует эффективному удерживанию капель из пара. Очищенный пар поступает 13 нагреватель второго корпуса и нагревает воду, находящуюся в нем, до кипения. Вторичный пар второго корпуса барботирует через слой воды апирогенной в ситчатой тарелке и поступает в нагреватель третьего корпуса.
Рис. 19. Трёхступенчатый горизонтальный аквадистиллятор
(Л.А. Иванова, 1991)
Очищенный вторичный пар третьего корпуса поступает в конденсатор-холодильник (2), являющийся общим для всех корпусов. Вторичный пар первого и второго корпусов из соответствующих нагревателей, проходя подпорные шайбы, подается вместе с образовавшимся дистиллятом в конденсатор-холодильник. Дистиллят собирается в сборнике с воздушным фильтром. Восполнение воды в испарителях всех корпусов происходит нагретой водой из конденсатора-холодильника. Для последовательного нагревания воды до кипения в нагревателях корпусов автоматически с помощью подпорных шайб поддерживается соответствующее давление температура пара. В испарителях первого корпуса –120-140 ОС, второго – 110-120 ОС и третьего – 103-110 оС.
Апирогенность воды обеспечивается достаточной высотой парового пространства и барботажем вторичного пара через слой апирогенной воды в каждом корпусе установки.
2. Термокомпрессиоипый аквадистиллятор. Питание аппарата осуществляется водой деминерализованной (рис. 20), которая подается в регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденсатора-холодильника (l), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее – в трубки испарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения, и образующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). В камере испарения создается небольшое разрежение 0,88 атм., за счет чего закипание воды в трубках происходит при температуре 96 оС. Вторичный пар в компрессоре сжимается, его температура повышается до 103-120 0С. Как греющий, он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. Конденсация пара происходит в межтрубном пространстве при температуре выше 100 оС, образующийся конденсат направляется в верхнюю часть конденсатора-холодилъника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок. Нагревание и кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое, равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства. Недостатками являются сложность устройства и эксплуатации.
Рис. 20. Термокомпрессионный аквадистиллятор
(В.И. Чуешов, 2002)
3. Аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) – трехкорпусной (рис. 21). Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления (1) в конденсатор-холодильник (2), проходит теплообменники камер предварительного нагрева (3) Ш, II и I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения (5), в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде плёнок, стекает по ним вниз и нагревается до кипения. Поверхность кипящих пленок воды очень большая, поэтому в испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью – 20-60 м/с.
Рис. 21. Аквадистиллятор «Финн-аква»
(В.И. Чуешов, 2002)
Центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам, и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя и выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата (4). Избыток питающей воды через трубку (6) из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе (7) в конденсатор-холодильник в качестве целевого. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса П. Конденсат внyтpи трубок III корпуса, также передается по трубе (7) в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется соответственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из III корпуса по трубе (8) поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник (9), где поддерживается температура от 80 до 95 оС. На выходе из него в дистилляте постоянно замеряется удельная электропроводность и, если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она тотчас, отбрасывается в канализационный слив. Основной поток получаемой воды апирогенной поступает в специальную систему сбора и хранения.
Хранение воды для инъекционных растворов. Наиболее предпочтительным является использование свежеприготовленной воды. При хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом емкости, вызывая переход ионов тяжелых металлов и является средой для размножения микроорганизмов.
Надежное хранение гарантируется в специальных системах из инертного материала, где вода находится при высокой температуре и постоянном движении. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром и насоса, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с. Teмпepaтуpa циркулирующей воды поддерживается теплообменниками в пределах 80-90 ОС. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3 0C, чтобы при промывании системы можно было полностью слить воду. Максимальный срок хранения воды для инъекций в данных условиях 24 часа.
Оценка качества воды для инъекций проводится по следующим показателям:
1) Апирогенность (биологическим методом на кроликах или биохимическим методом по реакции гелирования лизата амёбоцитов).
2) Удельная электропроводность (метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей).
3) рН (5,0-7,0).
4) наличие восстанавливающих веществ, диоксида углерода, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов.
5) содержание аммиака допускается не более 0,00002%, сухого остатка – не более 0,001%.
6) микробиологическая чистота – не более 100 микроорганизмов в 1 мл.
7) отсутствие антимикробных веществ и других добавок.