6. Получение и подготовка растворителя

Растворители для изготовления растворов для инъекций классифицируются на неводные и водные.

6.1. Неводные растворители обладают различной растворяющей способностью, антигидролизными, стабилизирующими, бактерицидными и другими свойствами. Их подразделяют на следующие группы:

1. Одноатомные спирты (этиловый и бензиловый спирт и др.).

2. Многоатомные спирты (пропиленгликоль, бутиленгликоль, глицерин и др.).

3. Эфиры (метиловый и этиловый эфиры олеиновой кислоты, бензилбензоат и др.).

4. Амиды (метилацетамид, диметилацетамид и др.).

5. Сульфоксиды и сульфоны (диметилсульфоксид, сульфолан и др.).

6. Жирные масла (оливковое, персиковое и др.).

К неводным растворителям предъявляются следующие требования:

1. высокая растворяющая способность;

2. фармакологическая индифферентность;

3. химическая совместимость;

4. устойчивость при хранении;

5. доступность и дешевизна;

6. прозрачность;

7. термостойкость;

8. температура кипения – более 100 ^оС (для проведения тепловой стерилизации;

9. температура замерзания – не выше +5 ^оС ;

10. биологическая совместимость по величине осмотическо го давления и значению рН среды;

11. вязкость и текучесть растворов не должны замедлять вcaсывание, затруднять фильтрование и наполнение ампул;

12. химическая чистота;

13. стабильность;

14. должны относиться к группе практически нетоксичных или малотоксичных веществ.

Спирты одно- и многоатомные. Применяются, в основном, как сорастворители (солюбилизаторы) в комплексе с водой для инъекций в качестве промежyтoчных растворителей. Так, например, спирт этиловый применяется для растворения некоторых противоопухолевых препаратов, нерастворимых ни воде; ни в маслах. При этом лекарственные вещества растворяют в небольшом количестве этанола, смешивают с оливковым маслом (получается эмульсия), затем спирт отгоняют под вакуумом и получают масляный раствор. Кроме того, этанол в концентрации от 2 до 3% применяется для улучшения растворимости эризимина, конваллотоксина, строфантина К. Глицерин растворяется в воде и этаноле, используется в концентрации до 30%. Смесь этанола и глицерина служит растворителем для получения 0,02% раствора целанида. ПЭГ-100-600 растворяет легкогидролизующиеся вещества. Пропиленгликоль смешивается с водой и этанолом и применяется в этой смеси в концентрации до 60% в качестве растворителя сердечных гликозидов, антибиотиков, витаминов А и Д. Спирт поливиниловый рекомендован как солю6илизатор и стабилизатор для водных суспензий. Сорбит и маннит в концентрации 60% в воде предложены для получения растворов легкогидролизующихся лекарственных веществ.

Простые и сложные эфиры. Метиловый и этиловый эфиры олеиновой кислоты, бензилбензоат применяются для улучшения растворимости гормонов и сердечных гликозидов. Heкoтopыe из них используются как заменители масла и являются при этом менее вязким растворителями, способствуют более быстрому рассасыванию лекарственных препаратов.

Амиды. N₁-N – диметиламид, N-β – оксиэтиллактамид, метилацетамид, диметилацетамид, добавленные к воде в концентрации 10-50%, применяются для изготовления стабильных растворов антибиотиков.

Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность имеют диметилсульфоксид и сульфолан (тетраметиленсульфон). Они обладают незначительной токсичностью и смешиваются почти со всеми растворителями.

Масла жирные. Для инъекций применяют маловязкие, невысыхающие масла, легкопроходимые через узкий канал иглы. По ГФ XI издания для изготовления инъекционных растворов разрешено применять масла: миндальное, персиковое, а по техническим условиям и оливковое масло. За рубежом применяют соевое, арахисовое, кунжутное, подсолнечное, хлопковое и кукурузное масла высокой степени очистки. Важным требованием к ним является отсутствие влаги, так как при наличии воды находящиеся в маслах липазы вызывают ферментативный гидролиз триглицеридов и фосфолипидов с образованием свободных жирных кислот. Последние, в свою очередь, подвержены радикально-цепному окислению, в результате которого в масле образуются гидропероксиды, пероксиды, свободные радикалы и другие реакционноспособные соединения. Образующиеся продукты гидролиза могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства. Тепловая стерилизация ускоряет эти процессы. В безводной среде гибель микроорганизмов происходит не за счет гидролиза белков клеточной оболочки, а под действием пиролитического разложения белка при температуре, более высокой, чем режим стерилизации водных paстворов. Многие лекарственные вещества не являются термостойкими, поэтому масла стерилизуют отдельно в суховоздушных стерилизаторах. В полуохлажденном масле растворяют лекарственное вещество, раствор фильтруют под давлением, наполняют ампулы, шприцевым способом, запаивают и вновь стерилизуют паром под давлением при 110 ^оС 30 минут.

6.2. Смешанные растворители – это смеси растворителей, обладающие лучшей растворяющей способностью, чем их отдельные компоненты. Такое явление названо сорастворением, а отдельные компоненты – сорастворителями.

Смешанные растворители применяются для растворения веществ, нерастворимых в индивидуальных растворителях. Примерами смешанных растворителей могут служить:

1. Смесь воды с глицерином.

2. Смесь воды с пропиленгликолем.

3. Смесь воды, спирта и глицерина.

4. Смесь миндального или персикового масла с бензилбензоатом и др.

6.3. Вода для инъекций. Качество воды для инъекций регламентируется ФС 42-26-20-97, согласно которой она может быть получена методами дистилляции и обратного осмоса.

Вода для инъекций должна выдерживать испытания, предъявляемые к воде очищенной, кроме того, должна быть апирогенной.

Получение воды, для инъекций складывается из следующих операций:

ВР-4.1. Подготовка воды

ВР-4.2. Дистилляция воды (Обратный осмос)

ВР-4.3. Контроль качества воды для инъекций

Подготовка воды перед дистилляцией является ответственной операцией, т.к. удаление из воды солей, ПАВ и других соединений уменьшает пеноо6разование и, следовательно, выделение воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.

Природная вода – это слабый раствор солей (Na⁺: Са²⁺, Mg²⁺, Fe³⁺, CI^-, SO₄^2-, РО₄ ^2- , CO₃ ^2-) и др. соединений.

Подготовка воды включает осаждение кальция и магния гидрокарбонатов с помощью кальция гидроксида и осаждение кальция и магния сульфатов и хлоридов-натрия карбонатом. Для коагуляции коллоидных примесей применяют аммоний сульфат или квасцы алюмокалиевые, которые также связывают и аммиак.

Многие органические вещества и микроорганизмы разрушаются обработкой калия перманганатом. Но наиболее полная очистка от примесей осуществляется с помощь следующих способов:

1) Ионный обмен

2) Электродиализ

3) Ультрафильтрация

4) Испарение через мембрану

Ионный обмен осуществляется, с помощью специальных ионообменных смол-ионитов. Иониты-сетчатые полимеры разной степени сшивки, гелевой или микропористой структуры, ковалентносвязанные с ионогенными группами. Диссоциация этих групп в воде или растворах дает ионную пару – фиксированный на полимере ион и подвижный противоион, который обменивается на ионы одноименного заряда. Иониты подразделяются на:

1) катиониты – смолы, содержащие кислую карбоксильную или сульфоновую группы, которые способны обменивать ион водорода на ионы щелочных и щелочноземельных металлов;

2) аниониты – продукты полимеризации аминов с формальдегидом, способные обменивать гидроксил (ОН^-)-ион на анионы (CI^1-,SO₄ ^2- и др.).

Процесс ионного обмена последовательно на катионите и анионите протекает по следующей схеме (на примере кальция хлорида):

2 К-Н + CaCI₂ К₂-Са +2HCI

А -ОН + HCI А-СI +Н₂О,

Где: К – полимерный кaркаc катионита,

А – полимерный каркас анионита.

В фармацевтической промышленности для очистки воды используют сульфокатиониты КУ-l, КУ-2 и пористый КУ-23, а также слабоосновные аниониты марки ЭДЭ-1OП и сильноосновные аниониты АВ-17 и АВ-20 (более современные).

Процесс обессоливания с помощью ионообменных смол проводится в ионообменных колоннах (рис. 15): водопроводная вода пропускается сначала через катионит, затем через анионит (или наоборот). Насыщение ионообменников определяют по изменению реакции среды с помощью pH-метра. Перед регенерацией иониты взрыхляют обратным током водопроводной воды. Катиониты регенерируют в несколько приемов: 1, 0,7 и 4% раствором кислоты хлористоводородной. Перед сливом в канализацию кислоту из колонки нейтрализуют мраморной крошкой. Аниониты восстанавливаются в три приёма: 2,6; 1,6 и 0,8% раствором натрия гидроксида. После обработки растворами реагентов колонки промывают водой до заданного значения рН. Деминерализованная вода используется для мойки дрота, ампул; вспомогательных материалов и питания аквадистилляторов.

Распределение активности поглощения различных катионов на катионообменной колонке характеризуется определенной закономерностью и может быть представлена следующим рядом:

Са²⁺ > Mg²⁺ > K¹⁺ > NH₄¹⁺ > Na¹⁺

Рис. 15. Ионообменная установка

(В.И. Чуешов, 2002)

Так как ион натрия обладает наименьшей величиной подвижности, он первым начнет вытесняться в фильтрат более подвижными катионами магния и кальция. Появление в фильтрате ионов натрия указывает на то, что колонка отработала и требует регенерации.

Электродиализ – метод разделения, основанный на направленном движении ионов под влиянием постоянного тока в сочетании с селективным действием мембран. В качестве ионоо6менных мембран применяют: катионитовые, проницаемые только для катионов, и анионитовые, проницаемые только для анионов. Электродиализ проводят в электродиализных установках ЭДУ – 1000 производительностью 100 и 1000 м³/сут., схема которых представлена на рис. 16.

Жесткую воду прокачивают между 2-мя мембранами в электрическом поле. Ионы растворенных веществ, двигаясь к противоположно заряженным электродам, проходят через мембрану. Пресная вода, очищенная от солей, выводится из средней части установки.

Рис. 16. Установка для электродиализа

Ультрафильтрация и диализ. Эти процессы основаны на различии скоростей диффузии веществ через полупроницаемую мембрану, разделяющую концентрированный и разбавленный растворы. Поэтому их используют для разделения веществ, значительно различающихся по молекулярным массам (ВМС, полимеров коллоидов и взвесей), а значит и по коэффициентам диффузии.

Испарение через мембрану. Данный метод основан на том, что растворитель проходит через мембрану и в виде пара удаляется с её поверхности в токе инертного газа или путем вакуумирования (рис.17). Затем пар переводится в жидкое состояние в конденсаторе-холодильнике. Для этой цели используют мембраны из целлофана, полиэтилена и ацетатцеллюлозы.

Рис. 17. Установка для разделения жидких смесей испарением