3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Справочник_терапевта_2е_издание_А_И

Насколько результаты исследования могут изменяться в завис используемого метода формирования групп сравнения и статис наглядно представлено в данном примере.(2015)М. Tubaroвыдвинулисоавт. гипотезу исследования: при ИМ без подъемаST раннеесегментаинвазивное леч не хуже, чем рутинная консервативная терапиякомбин.Критерийрованнаяоце первичная конечная точка, которая включала все случаигосмер ИМ, и/или повторной госпитализации в связи с последующим р коронарного синдрома (ОКС) в течение одного года наблюдени выполнено между двумя группами: 1) рутинное использование лечения и 2) консервативнаяерапия.Втзависимости от состояния паци могло изменяться. Статистический анализ выполнен с использ «от намерения к лечению» и «в соответствии с фактическим л использовании метода «от намерения к лечению»эквивалентностьвыявлена используемых стратегий (частота регистрации комбинированно год составила 11,4% против 11,1%). В трех подгруппах пацие тяжести состояния, оцениваемого по шкале риска-140, >140),GRACE (≤108 такжевыявлена эквивалентность используемых стратегий (5,3% против 7,6% и 20,3% против 20,9% соответственно, различия значимы). Анализ «в соответствии с фактическим лечением» в значимые различия нвазивноймежду и консервативной стратегиями в пациентов (6,2% против 15,3%; р=0,021); анализ подгрупп по подтвердил эти данные (3,1% против 6,5%, 5,1% против 10,0% соответственно).

Таким образом:

■ РИ, являющиесялотымзо стандартом доказательных исследований, характеризуются:

-методологической и организационной сложностью их проведен

-значительными временными и финансовыми затратами [РИ со с пределах-1590 тыс$ относят.книзкозатратным(Low-Cost Randomized Controlled

Trials. источникhttps://www.whitehouse.gov)];

-психологической неготовностью врачей и пациентов к выбору «случайным» методом (с помощью математического закона; случ

-низкой обобщаемостью получаемых результатов на популяцию пациентов с конкретным заболеванием/состоянием, изучаемым включения соответствуют -15%не болвсех пациентов,5 страдающих изу заболеванием);

-возможностью статистических манипуляций и противоречивыми р разных РИ.

Несколько примеров.

■«Укоренившаяся вера в то, что только рандомизированные контролируемые испытания представляют надежные результаты наблюдательные исследования вводят в заблуждение относительно эффективности лечения оказывает медвежью услугу пациентам, исследователям и врачам» (Concato J. et al., 2000).

■Анализ 444 РКИ (1985-2015 гг.). До 2000 г. ни одно из РКИ не содержало информации о конфликте интересов. В 2014 г., 74%. Исследования, проведенные с участием производителей, не содержали более частых ссылок на конфликты интересов. Половина ссылок на конфликты интересов была «непрозрачной». Conflicts of interest in randomised controlled surgical trials: systematic review and

31

qualitative and quantitative analysis. Innovative Surgical Science, 2016 DOI: 10.1515/iss- 2016-0001.

■Анализ 20 920 РКИ в 3136 журналах. Возможность систематических ошибок в РКИ 1986-1990 гг. - 69,1%; в 2011-2014 гг. - 31,2%. Сокрытие порядка отнесения участников испытания к той или иной группе - 70,1% и 44,6%. Evolution of Poor Reporting and Inadequate Methods Over Time in 20 920 Randomised Controlled Trials Included in Cochrane Reviews BMJ. 2017. Vol. 357(j2490).

■David J. Kerr (2019): «Я думаю, это абсурд. И это (выявлено статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования рака в группе пациентов, получавших нинтеданиб, - 1,5, в группе плацебо - 1,4 мес; отношение рисков 0,58; p <0,0001) представлено в журнале Annals of Oncology. Мы даем неправильное сообщение регулирующим органам, фармацевтическим компаниям, клиницистам и их отчаявшимся пациентам, которые часто цепляются за любое возможное преимущество, которое может дать новое лекарство».

Ретроспективные обсервационные исследования

Таковые проводятся на основе вторичного анализа уже собран историй болезни, амбулаторных карт или персонифицированных отбираются, согласновленномусоста плану исследования, случаи лече подлежащие последующему анализу).

Преимущества ретроспективных исследований на основе персон данных пациентов:

■база данных может содержать информацию о наблюдении за бо пациентов, и ответ на изучаемый вопрос с высокой степенью в следствием случайности;

■база данных содержит сведения, более приближенные к обычн практике, следовательно, обобщаемость результатов выше, че результатовнебольших выборочных исследований;

■использование для анализа уже собранных данных дешевле, ч крупных проспективных исследований;

■можно получить ответ на вопрос за достаточно короткий сро

■сбор данных проводится неьно,так кактщателв проспективных исследо основании предварительно разработанного протокола исследов могут отсутствовать важные для анализа показатели;

■результаты исследования имеют более высокий (чем в рандом исследованиях)риск систематической ошибки (врач выбирает наилу зрения метод лечения каждому пациенту, поэтому высока веро несопоставимости исходных характеристик пациентов, получаю лечения).

При выполнении ретроспективныхьныхсравнителисследований, в которых г контроля подбирается по данным архивных документов, каждом подбирают пару (т.е. больного, сопоставимого по ряду харак исследования используется для оценки результатовкогдалечения в сложно провести проспективное контролируемое-за исвыследованиеокой стоимости и (или) недостаточного количества больных для со групп сравнения. Методику особенно удобно использовать для решений, но прииусловналичия достаточной, адекватной задачам и базы данных пациентов. Ретроспективные исследования на осн баз данных позволяют оценивать саму систему оказания помощ

32

качество работы лечебных учреждений ндартизованныхосновании ста показателей (с учетом конкретного типа клиники, технически квалификации). При выполнении ретроспективных исследований оценкой результатов лечения оценивают риски развития ослож неблагоприятных событий, прогноз течения заболевания-, би- с помощь мультивари-антного анализа логистической регрессии.

Использование регистров для оценки эффективности методов л возможным после создания в ряде стран госпитальныхеминформас формализованным вводом клинической информации. Таким образ пациентах накапливается в удобном для статистической обраб хранится на протяжении многих лет. Современные статистичес позволяют сформироватьанныхиз базпрогностическид однородные груп пациентов, леченных различными методами. Но полученные в л результаты могут зависеть от используемого метода статисти

В исследовании U. Benedetto и соавт. (2014) хирургческогосредипациенто профиля послеоперационная летальность с учетом риска летал оцениваемого по системе Euroscore, не отличалась в группах нормальным, избыточным индексом массы тела (ИМТ) и ожирени период относительныйсксмертири зависел от используемого метода статистического анализа, так, при использовании

регрессионного анализа Cox была выявлена «протективная» ро Относительный риск (ОР) смерти при избыточном ИМТ по сравн ИМТ составил0,88 (95% доверительный интервал-0,97; p=0,018),(ДИ) 0,80 ожирением (ОР=1,04; 95%-1,17;ДИp=0,43)93 и болезненным ожирением ( 95% ДИ 0,85-1,96; p=0,20). В то же время при использовании-пара»метод между группами, статистическине отличающихсязначимо по другим призна кроме ожирения, выявлено, что относительный риск смерти ср избыточным ИМТ (ОР=1,05; -95%1,08;ДИ p=0,4)0,9 и болезненным ожире (ОР=1,36; 95% ДИ-2,49;0,74p=0,3) выше, чем среди пациентовымИМТ св но отдаленном периоде, но эти различия не были статистически сравнении групп с нормальным ИМТ и группы с другой степень оказались статистически значимыми (ОР=1,22;-2,66; p=0,006)95%. ДИ 1,07

Несовпадение результатов лечения в клинических исследованиях и реальной клинической практике

Причинами несовпадения результатов клинических испытаний и могут быть следующие.

1. Жесткие критерии отбора пациентов в исследования, что п характеристик группы пациентов из исследования с характерист реальной практической работе врача (по своим клиническим и характеристикам, условиям и образу жизни, доступности меди

Пример.

Во время презентациидокладасвоегона ежегодном конгрессе Americanof

Clinical Oncology(ASCO) Dr Lichtman (2017) задается вопросом: «Этично л пожилых пациентов методами и схемами лечения, которыежащим не б образом изучены в скихлиниспытаниях?че Этичнопров дитьли клинические испытания, из которых исключаются пожилые пациенты, несмот большинство пациентов с онкологическойименнопатологиейлица пожилого возраста? Средний возраст пациентов с колоректальным раком клинические рекомендации базируются на исследовании MOSAIC, возраст участников составил 60 лет. Типичные пациенты, кот

33

исследования,- это лица не старше-60 лет50 с отсутствием поражения ли метастазов-морбиднойко атологиип . В результате мы ничего не знае схемы лечения оптимальны для пожилых пациентов с коморбидн насколько токсичны для них используемые схемы комплексного

2.Несовпадение материально-технического и ресурсногоеченияобеспклиник, в которых выполняются исследования, и клиник, которые функци жизни. Клинические испытания обычно выполняют в элитных кл качеством технологических процессов, полным набором необхо диагностическогодования,обору обеспечением расходным материалом, вспомогательным персоналом, обеспечивающим соответствующий выполняются хирургами с опытом проведения именно сравнивае Это значит, что новые методы и технологии дадутльтаыожидаемыепри наличии соблюдения всех перечисленных позиций.

3.Использование дженериков, которые теоретически должны ок же эффект, как оригинальные препараты.

Дженерикивоспроизведенные препаратыЛС, продающиеся под международ непатентованным названием либо под патентованным названием, от фирменного названия разработчика препарата.

Дженерики очень широко используются в клинической практике и теоретически дженерик должен обладать евтическдоказанной,фармац биологической и терапевтическойвалентностьюэкви по отношению к оригин Однако это не всегда так.

Только один пример. С.Ю. Марцевич и соавт. (2012) проанали выполненных и опубликованных в России контролисследованийруемыхкл по прямому сравнению дженериков статинов с соответствующим

препаратами. Из 4 дженериков симвастатина только для 2 зар соответствие по выраженности гиполипидемического эффекта с препаратом, льныхуоставыявлены различия во влиянии на индекс ат Не все дженерики симвастатина продемонстрировали соответст препарату по безопасности терапии.

4. На популяционном уровне на эффективность лечения пациен одинаковыхмедицинских технологий и, соответственно, показате оказывать влияние различия в уровнях экономического развит населения.

Несмотря на факт доказанности результатов методов лечения испытаниях внедрятьальнуюих в реклиническую практику необходимо с

■индивидуальных клинических, психологических, социальных о пациента;

■клинических особенностей групп пациентов (риска развития снижения неблагоприятного исхода пользованииболезнипри определенногоис метода);

■особенностей организации медицинской помощи (имеющихся ре персонала, географической доступности и т.д.).

Использование в клинической практике методов лечения без доказанной эффективности

В мире продолжаютспользоватьсяи методы лечения без доказанной Это гетерогенная группа методов.

34

■Методы (хирургические,-лярные,эндоваскумедикаментозные) лечения и биодобавки, которые оценивались в исследованиях, но доказа эффективности не выявлено.

■Методы и биодобавки, которые не оценивались в клинических

■Методы альтернативной/комплементарной медицины.

■Травы, хиропрактики, аюрведа, акульи плавники, рог носоро

■Гомеопатия.

■Акупунктура, гипнотерапия, медитация,-терапия. арт

ВРоссии, согласно результатам исследования «Влияние повед состояние здоровья населения», проведенного Росстатом (200 недомоганий 56,4% опрошенных обращаются за помощью- к врача предпочитают лечиться самостоятельно, применяя лекарства и «народные (источникhttp://www.gks.ru/free_ doc/2008/demo/zdr08.htm).

ВСША (Herman P.M., 2013) расходы на комплементарную и аль медицину составляют ежегколодно11%овсех расходов на внегоспитал медицинскую помощь. Те или иные методы альтернативной меди своим пациентам 52% семейных врачей, 49% психиатров, 46% г специалистов в области здоровья женщин (исследованиедоход,«Врач знания», 2014 г.,http://wwwисточник. medscape.com). Биодобавкиполивитам( ины, кальций, коэнзим-3Q10,идругие)ω чаще других принимали71% психиатр дерматологи 65%, реже другихкардиологиврачей38%. За последние 10 лет дополнительная и альтернативная медицина становится все бо онкологических больных в США, Великобритании, Германии. Онкол применение методов с недоказанной эффективностью (в том чи «альтернативной» медицины), предупреждают, что они предназ облегчения симптомов пациентовпротяжениина лечеи неия существует альтернативных (хирургическим, певтхимиотераческим и радиологическим) лечения рака. Опасным является и то, что многие пациенты н врачей об использовании таких методовисследование«лечения»показало, ч тольк 58% мужчин с раком простаты сказали об этом лечащему семейным врачам15%

(http:// www.medscape.com/viewarticle/830552; http://www.medscape.com/viewarticle/8305

53).

Возможно, эффективность альтернативных методов не доказана нет возможности финансирования подобных исследований? Или исследований бессмысленно? По мнению D.H. Gorski, S.P. Novell исследований по оценке эффективности альтернативныхэто методоне что иное, как внедрение лженауки в академическую медицину» однозначного ответа -на«ктов просиименнокак должен решать вопрос о целесообразности инициирования и проведения РИ по оценке э или иного метода»- пока нет. Но надо помнить, что травы, биодоба методы альтернативной медицины, при всей кажущейся безвред наносить существенныйвред.

Пример. В 2014 г. опубликованы результаты исследования, оц печени, обусловленное пищевымиполивитамдобавкамиины, добавки( с кальцием китайские травы, используемые для снижения-скиевеса,травы)и аюрведи. Исследование проводилось в восьми американских медицинских базы данных -InducedDrug Liver Injury Network. Учитывалась част поражения печени в 2003 и 2014 гг. Всего зарегистрировано 4

35

применением биодобавок на фоне бодибилдинга,- других 85биодобавокслуч ев трав. Доля зарегистрированных случаев поражения печени на биодобавок увеличилась7% до с20% (всех случаев токсического пора за период исследования. Биодобавки, связанные с занятиями вызывали длительную желтуху (медиана 91 дней) у молодых му приводили ни к смертельным исходам, ни ансплантациикнеобходимостипеченитр Остальные случаи наблюдались преимущественно у женщин сред приводили к смерти или трансплантации печени чаще, чем при поражении печени на фоне лекарственных препаратовp <0,05)(13%. про

В то же время,если не существует никаких доказанных методов ле состояния, облегчения симптомов при определенном заболеван уверен в том, что методы альтернативной медицины не нанесу но могут улучшить состояние,приполноценномто информировании пациен существующих возможностях лечения, вероятно, врач имеет пр пациенту отдельные методы без доказанной эффективности. Ещ подчеркнутьрекомендовать с детальным объяснением,применитьпочему мож такой метод (средство), чего ждать пациенту на фоне его пр ситуациях и как часто следует обращаться повторно-рованияс целью состояния. Можно, конечно, не назначать ничего с недоказан в этом случаеесть вероятность того, что пациент займется самол искать помощь у тех, кто практикует «альтернативные методы

Клинические рекомендации профессиональных сообществ - «шаг влево, шаг вправо - расстрел» - надежный фонарь или слабая свеча?

Рекомендации по ведению пациентов в том или ином виде суще В современном виде так называемыеguidelines (клинические рекомендации) н основе формализованных методик в США, Австралии, Великобри стран стали создаваться около 20 лет назад. Система оценки резул исследований получила название «уровни достоверности доказ evidence). Достоверность доказательств учитывает: а) метод клинических исследований, систематическихровметаанализовобзо (разрабо используются разные системы формализованной оценки качеств эффекта, количество пациентов и исследований; в) согласова исследований, проведенных в разных популяциях, с ымодинаковы дизайном. Кроме оценки уровня доказательности, в рекоменда классификацию «уровней убедительности рекомендаций» (grade Уровни убедительности рекомендаций отражают целесообразность/нецелесообразность примененияеченияв методаописываемол ситуации. Разные профессиональные сообщества используют не отличающиеся подходы к оценке доказательности, классификац убедительности рекомендаций», выбору членов рабочей группы рекомендаций и метпоследующегодики согласования текстов.

Клинические рекомендации позиционируются как основанные на на самом деле доказательств не так много.

Пример. В 2019 г. был проведен анализ 28 клинических реком Американского коллекарджаиологов/ Американской кардиологической (3509 пунктов рекомендаций, в среднем на один guideline 11 рекомендаций). В 47,3% рекомендации были отнесеныIIa, 14,9%к классу-

IIb, 10,8% - III. Только 8,9% рекомендацийуровень доказательств- B,A,44,5%46,7% - C. Всего 14,0% рекомендаций класса I соответствовали уров

В большинстве случаев клинические рекомендации основаны на экспертных мнениях рабочей группы,

36

составляющей рекомендации,ногое зависитм от критериев поиска иссл непредвзятости анализа результатов исследований.

Некоторые зарубежные профессиональные сообщества называют рекомендации (guidelines) стандартами. Их структура почти (клиническим рекомендациям) профессиональных сообществ. Докум присутствуют слова «Standards of Care», есть и в Австралии содержание также ближе к клиническим рекомендациям, описан принципов работы для службыздравоохранениясистем по организации ме помощи и количественным критериям оценки их деятельности. лечения» (standard of care) в зарубежной юридической литер понимается не как документ, а как признаьнымныйсообществомпроф си нал подход. Cловарь Dorland?s Medical Dictionaryhttp://legalfor- Health Co dictionary.thefreedictionary. com/ дает следующее определение стандарта медицинской помощи.

■Лечебно-диагностические мероприятия, которые должен выполни особенностей пациента, течения болезни и определенных обст

■С юридической точки зрения это уровень медицинской помощи быть в среднем обеспеченнном сообществеда . Это та медицинская по которая была бы оказана врачом аналогичной квалификации (с конкретному пациенту при тех же или аналогичных обстоятель аналогичная информация представлена на сайте юридическойLegalMatch с

(США)http://www. legalmatch.com/law-library/article/ standard-of-care-for-medical- malpractice. html. «Стандарт медицинской помощи, как прави оценки деятельности врача, обвиняемогохалатности, вэкспертами в соответствующей области. Стандарты медицинской помощи могу различаться. Например, ресурсы сельскойчасто значительнобольницы меньше ресурсы столичной клиники, и это должно быть принято во вн определениисоответствующего стандарта. Национальный стандарт помощи определяется, как требование к врачу оказания квали медицинской помощи (то есть признание экспертами, что в ра специальности при тех же или аналогичныхятельствахобстосделано все возм и необходимое)».

В США при рассмотрении исков об оказании медицинской помощ придерживаются мнения, что стандартом медицинской помощи я точки зрения экспертов сделал бы компетентныйиях,врачобладаяв тех тж же набором ресурсов. Основой для определения стандарта мед могут также быть клинические рекомендации в том смысле это рекомендации отражают должные, лучшие на сегодняшний день медицинской щипомо.Но нормативных документов, отражающих прав использования этих документов в суде для оценки качества м нет. В то же время, как отмечают авторы, в случае рассмотр случаях некачественного оказания медицклиническиескойпомощирекомендац могут использоваться и используются, но каждая из сторон д почему данный документ может или не может быть использован медицинской помощи, учитывая, что многие положения в реком на доказательствах, а на экспертных мнениях специалистов (

2011).

Вместо заключения

Не только методы лечения, но и методы оценки эффективности целесообразность проведения исследований по оценке методов лечении

37

пациентов, вызывают ожесточенные споры сторонников и проти между доказанной и недоказанной эффективностью, научной и медициной иногда оказываются настолько размытыми, что прак условиях «большого информационного взрыва» очень сложно принимать основе надежных данных для своей практической работы. Врач клинической практики необходимо помнить, что есть методики позволяющие доказать эффективность или неэффективностьлеч профилактических стратегий для пациентов с определенными де клиническими (соматическими и психическими), психологическ характеристиками, есть экспертные мнения специалистов об о ведения и есть статистическиепуляцииманс полученными результатами лоббирование интересов. Клиническиеэторекомендацииинформац онная поддержка принятия решения, но не инструкция по тактике ве пациента. Между рациональной фармакотерапией и доказательножно поставить знак равенства в части сознательного использован имеющихся доказанных сведений для принятия решений о помощ больным.

Литература

1.Гриндальх Т. Основы доказательной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 336 с.

2.Ступаков И.Н., Самородская И.В. Доказательная медицина и сердечнососудистые заболевания. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 2003.

3.Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э.М. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998.

4.Nordenstrom J. Evidence based medicine.. Wiley-Blackwell, 2006. 104 p.

38

Глава 1. Болезни органов дыхания

Указатель описаний ЛС

Короткодействующие β2-агонисты

Сальбутамол

Фенотерол

Тербуталин

Длительно действующие β2-агонисты

Формотерол

Салметерол

Вилантерол

Индакатерол

Олодатерол

Антихолинергические препараты короткого действия

Ипратропия бромид

Антихолинергические препараты длительного действия

Аклидиния бромидГликопиррония бромидТиотропия бромидУмеклидиния бромид

Ингаляционные глюкокортикоиды

Беклометазон

Будесонид

Флутиказон

Мометазон

Циклесонид

Флутиказона фуроат

Фиксированные комбинации ингаляционный глюкокортикоид + длительно действующий β2- агонист

Будесонид + формотерол Салметерол + флутиказон Беклометазон + формотерол Беклометазон + сальбутамол Вилантерол + флутиказона фуроат Мометазон + формотерол

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Монтелукаст

Зафирлукаст

Пранлукастρ

39

Побилукастρ

Верлукастρ

Циналукастρ

Иралукастρ

Томелукастρ

Гуманизированные моноклональные антитела к иммуноглобулину класса Е

Омализумаб

Антиинтерлейкин-5 (Анти-ИЛ-5)

препараты:

Меполизумаб

Антибактериальные препараты Аминопенициллины

Амоксициллин Амоксициллин + клавулановая кислота Амоксициллин + сульбактам

Цефалоспорины

Цефотаксим

Цефтриаксон

Цефдиторен Цефтаролина фосанил

Макролиды

Кларитромицин

Рокситромицин

Азитромицин

Джозамицин

Тетрациклины

Доксициклин

Фторхинолоны

Левофлоксацин

Моксифлоксацин

Гемифлоксацин

Ципрофлоксацин

Противовирусные препараты

Ингибиторы нейраминидазы

ОсельтамивирЗанамивир

Препараты анальгезирующего и антипиретического действия

40