3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Справочник_терапевта_2е_издание_А_И

функция сердца в течение длительного времени не нарушается не увеличиваются. Толщинакжелудочковстено обычно не выходит за ра небольшой гипертрофии (за исключением случаев амилоидоза и Прогрессирующая диастолическая дисфункция на фоне фиброза к развитию резистентной к лечению ХСН. В зависимостимогутот эт выявляться утолщение эндокарда с пристеночными-кардиальныйт омбами (э фиброз), поражение-клапановАВ сердца с развитием митральной регу (карциноидная болезньсердца).

Клиническая картина

Течение РКМП зависит от характерапоражениятяжесердцати и может варьировать от субклинического до фатального, включая ВСС. неспецифичны и являются следствием ХСН: слабость и утомляе физической нагрузке, одышка, головокружения- и об

мороки, сердцебиение, кардиалгиириосмотре. Пмогут выявляться призна недостаточности кровообращения по малому и большому кругу кардиомиопатия»: «Клиническаяна»).картиНарушения проводимости наибо характерны при амилоидозе и саркоидозе, тромбоэмболическиеяпри КМП Леффлера. ФП характернаопатическойдля иди РКМП.

Таблица 2.25. Заболевания и состояния, протекающие с фенотипом р кардиомиопатии

Диагностика

ЭКГ-изменения неспецифичны, возможны признаки:

■гипертрофии желудочков;

■неспецифические измененияSTсегментаи зубцаТ;

■нарушения внутрижелудочковой проводимости, вплоть до полн блокады;

■аритмии, в том числе ФП;

■низкая амплитудаQRS во всех отведениях с высокой вероятностью ук амилоидоз сердца, особенно на фоне утолщения стенок.

ПриЭхоКГ ведущим признаком является резкое нарушение диастол ЛЖ (III степени, рестриктивный тип диастолического комнаполне исследовании). Критериями диастолической дисфункции ЛЖ III соотношение Е/А >2, соотношение Е/е? >14, максимальная ско индекс объема ЛП >342. Данныемл/м изменения отражают высокоеконе диастолическое давлениелостив ЛЖ,по что ведет к перегрузке и расш нарастанию ЛГ. Чаще всего для РКМП характерны отсутствие в гипертрофии ЛЖ и нормальные размеры полости ЛЖ при увеличе Сократительная способность желудочков сохраненаекоторых.Однакоформахпр РКМП характерны свои особенности. Так, при амилоидозе стен утолщены, отмечается утолщение даже межпредсердной-клапанов,ерегор а ФВ ЛЖ прогрессивно снижается. Часто выявляется гидропери эндомиокардиальнфиброзе отмечается утолщение эндокарда с ра фиброза и формированием пристеночных тромбов, которые прив полостей (частичной облитерации) и нарушению наполнения же Развивается и прогрессирует митральная иегургитрикуcпидальная-тация. ЭхоКГ- р особенностями карциноид-ной болезни сердца являются утолщение, фиброзирование и снижение подвижности-клапанов АВс нарастанием их недостаточности.

Рентгенография органов грудной клетки регистрирует нормальные или незнач увеличенные размеры сердца, признаки застоя в легких.

КТ и МРТ сердца с гадолинием позволяют оценить состояние листков пери исключить их кальциноз, что имеет большое значение при диф диагностике РКМП и констриктивного перикардитас гадолинием(КП). МРТ с позволяет выявлять миокардиаль-ный фиброз и по его наличию и характ распределения уточнять специфическую природу РКМП (амилоид эндомиокардиальные поражения и др.).

Катетеризация сердца подтверждает рестриктивный типескойдиастоличдисфункции: кривая давления в желудочках имеет вид «западения- и плато» диастолическое давление в ЛЖ обычно выше, чем в правом.

Эндомиокардиальная биопсия позволяет уточнить этиологию РКМП: выяви миокарда, отложения амилоида,ить обнаружсаркоидные гранулемы, призна

192

гемохроматоза. Методика применяется редко в связи с инвази высокой стоимостью и необходимостью в наличии обученного п

Дифференциальная диагностика

В первую очередь РКМП необходимо дифференцироватьс констриктивным перикардитом, имеющим сходные гемодинамические изменения. при рестриктивном перикардите возможно успешное хирургичес данным ЭхоКГ для перикардита характерны утолщение -стиповыше листков пекарида, парадоксальное движение межжелудочковой пер наблюдается при РКМП. При тканевом допплеровском исследова диастолическая скорость движения фиброзного кольца МК e' > констриктивномперикардите и значительно снижена при РКМП. Annulus paradoxus -

рестриктивный трансмитральный поток при нормальном Е/е? вы констриктивномперикардите, тогда как высокое значение Е/е' явл основных признаков РКМП. Оценить состояние листкових перикар кальциноза позволяют КТ и МРТ. Учитывая большой спектр заб протекающих с фенотипом РКМП, дифференциальная диагностика между РКМП, вызванными различными причинами.

Лечение

В настоящее время не существует специфическихдиопатическойметодов лече и семейных форм РКМП. Это возможно только в отношении неко вариантов (гемохроматоз, амилоидоз, саркоидоз и др.). Лече направлены на облегчение симптомов и профилактику осложнен протекает онена фдиастолической дисфункции с сохранной ФВ ЛЖ. диастолического наполнения ЛЖ можно достигнуть путем контр пульсурежающей терапии-АБ верапамиломβ. С целью купирования пр застойных явлений по большому и маловоомубращениякругу крназначают диуретики. Роль ИАПФ при-тивныхрестрикзаболеваниях миокарда неясна амилоидозе ИАПФ противопок-зазаныпровокациииз ортостатических реа фоне поражения вегетативных нервныхДигоксинганглиевприменяется. только в случаях выраженного снижения систолической функции ЛЖ для развитии-блокадыАВ происходит резкое снижение предсердного вк наполнение желудочков,что может потребовать установки двухкамерн Большинство пациентов с РКМП нуждаются в назначении антико профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП и наличи тромбов. Неэффективность консервативляетсяноголеченияпоказаниемя к трансплантации сердца.

При вторичных формах РКМП проводится этиотропная терапия ( саркоидозе сердца, специфическаяамилоидозатерапияв зависимости от ег типа,дефероксаминпри гемохроматозе и т.д.).

Прогноз при РКМП неблагоприятный у большинства пациентов. Пят выживаемость составляет около 64%, десятилетняя выживаемос идиопатической -РКМП50%, большинствовыживших имеют СН. Терапия РКМП фоне гемохроматоза и эндомиокарди-ального фиброза позволяет уменьшит выраженность ХСН и увеличить продолжительность жизни больн сердца появление симптомов ХСН увеличивает-70%летальностьи более вдо течение 2 лет.

Литература

1. Костарева А.А., Первунина Т.М., Моисеева О.М. и др. Генетические варианты кардиомиопатий с нейромышечным фенотипом //Журнал Сердечная Недостаточность. 2016. Т. 4, № 97. С. 278-286.

193

2.Braunwalďs Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine/eds D.L. Mann, D.P. Zipes, P. Libby, R.O. Bonow, E. Braunwald. 10th ed. Saun-ders, 2015. 1944 p.

3.Hong J.A., Kim M.S., Cho M.S. et al. Clinical features of idiopathic restrictive cardiomyopathy: A retrospective multicenter cohort study over 2 decades // Medicine (Baltimore). 2017. Vol. 96, N 36. e7886.

4.Muchtar E., Blauwet L.A., Gertz M.A. Restrictive Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy // Circulation Research. 2017. Vol. 121. P. 819-837.

5.Rammos A., Meladinis V., Vovas G., Patsou-ras D. Restrictive Cardiomyopathies: The Importance of Noninvasive Cardiac Imaging Modalities in Diagnosis and Treatment-A Systematic Review // Radiol Res Pract. 2017. Vol. 2017. 2874902.

Токсическая кардиомиопатия

Токсическая КМП, обусловленная действием ПОТ, являетсяодн

явлений кардиотоксичности-.сичностьКардиоток- термин, который включает различные нежелательные -сосудистыесердечно явления на фоне ПОТ онкологических больных.

Эпидемиология

Достигнутые успехи в ПОТ-и лучевой(химио терапии) привели к существ повышению выживаемости и улучшению качества жизни у онколо Наряду с этим повысились заболеваемость и смертность вслед эффектов ПОТ,аиболеен частым из которых являют-сосудистыеясерд чно осложнения. Дисфункция ЛЖ с застойной СН развивается у 5% кумулятивной дозе доксорубицина2, при400700мг/м2 - мг/м48%; при терапии циклофосфамидом28%, при терапии трастузумабом- 1,7-20%. В случае использования трастузумаба в комбинации с антрациклинами-дом и частота развития дисфункции ЛЖ составляет 28%. Частота пов лучевой терапии составляет-30% течение10-10 лет5 после лечения. Длите латентного периода может состав-10 леят.ь 15

Этиология и патогенез

Практически любой химиотерапевтиче-ский препарат вызывает кард-скиотоксе эффекты. По характеру повреждающего действия-сосудистуюна сердечносистему (классификация Suter и Ewer)ва выделяюттипакардиотоксичности.

I тип - необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиом воздействием обладают антрациклины. Среди противоопухолевы антрациклины обладают широким спектром противоопухолевого эффективностью в лечении солидных опухолей и злокачественн крови. Препятствием для успешного применения-вых антибиотиковантрациклино является низкое избирательное действие препарата с развити что ограничивает их использование клинической практике.

Выделяют несколько групп механизмов антрациклиновой кардиотоксичности.

Свободнорадикальные: антрациклино-вые антибиотикимощные индукторы образования свободных радикалов, которые нарушают митохонд мембранный потенциалрдиомиоцита,ка что приводит к тяжелым клето повреждениям. Данному процессу способствует то, что кардио митохондриями и обладают слабыми-дантнымитиоксимеханизмами в ткани сердца (более низкой активностью-дисмутазы,супероксидкаталазы,лутатионперокг - сидазы).

194

Образование комплексов антраци-клин-железо: антрациклиновый антибиотик

(доксоруби)цинобразует устойчивое соединение с катионом3+). Это желез приводит к образованию реактивных свободных радикалов- . Ком Fe3+ самостоятельно является мощным оксидантом, который може перекисное окисление-пидов,ли обладает повышенным сродством к кар

К дополнительным механизмам относятся: высвобождение гистаминов, повреж кальциевого гомеостаза, нарушение автономной регуляции сер

II тип - обратимая дисфункция-омиоцитовкарди за счет структурных и функциональных изменений сократительных белков ии редкомитохондр приводят к гибели клетки, что объясняет возможную обратимо Наиболее характерен для блокаторов рецепторов HER2 (трасту

Механизм лучевых повреждений сердца

В основе всех лучевых повреждений лежит отек эндотелиякающийкап в ответ на лучевую терапию, сужение просвета сосудов, ишем ткани.

Радиационные повреждения крупных сосудов приводят- к формир

росклеротических изменений, фиброзированию стенок, предопр формирование стенозаныхкоронарартерий.

Классификация

Классификация Suter и Ewer по характеру повреждающегодейс сосудистую систему имеет ограничения, так как препарат, вы кардиотоксичности, может инициировать развитие необратимой у ациентов,п имеющих сопутствующую кардиальную патологию, и кардиотоксичность I типа у пациентов с предшествующей тера

Классификация антрациклиновой кардиотоксичности

Остраявозникает, по данным разных -41,0авторов,%больныху 0,4от общего чи случаев антрациклиновой-токсичностикардио .

Подостраявстречается редко.

Хроническая антрациклиновая-отоксичность:карди

■остро начавшаяся хроническая прогрессирующаявозникает -2,в1%,6случаев в время химиотерапииервыйили вгодп после нее;

■поздно начавшаяся хроническая прогрессирующаявозникает -5,0%в1,6случаев через 1 год после окончания химиотерапии;

■отдаленная (поздно возникающая)- через -320 лет после окончания химиотерапии.

Другие общепринятые химиотерапев-тические средства вызываютостройазвити или подострой кардиотоксичности (от 1 до 3 нед). Кардиотоксиче-ский эффект может проявиться остро сразу после введения препарата. Поз кардиотоксичности зависит от исходных-сосудистыхердечнофакторов риска пациента и предшествующего или одновременного использовани химиотерапевтических препаратов (например, антрациклиновых

Клиническая картина

Острая кардиотоксичность развивается в момент введения или-48 вч течен после введения препарата. Встречается редко, часто имеет прех

195

Острая форма не зависит от-циклина,дозы нтраклинический эффект выра незначительно.

Очень важно, что изменения на ЭКГ могут возникнуть в течен введения антрациклина. Острое повреждение миокарда идентифициру определением в плазме крови концентрации сердечного тропон

Клинические проявления:

■изменения на ЭКГ: бессимптомное нарушение реполяризации н вольтажаQRS-комплекса, развитие синусовойтахикардии, появление ЖЭС и наджелудочковой экстрасистолии (НЖЭС), увеличениеQ-T; интервал

■бессимптомное снижение ФВ ЛЖ;

■развитие острого миокардита-перикардита;или мио

■транзиторная СН на фоне введения-трациклина;ан

■редковнезапная смертьМ.Подостраяи И кардиотоксичность встречается редко. Наблюдается в течение нескольких дней или недель после зав химиотерапии.

Клинические проявления:

■перикардит и/или миокардит спустя несколько недель после антрациклина.

Острая и подострая кардиотоксичность относится к II типу ка

Хроническая (отсроченная по времени) антрациклиновая кардиотоксичность, относящаяся к I типу, является более опасным и более-щим состояниемжизнеугрожаю.Обычно развивается спустяяцы илимес годы после завершения химиотерапии. приводить к развитию КМП с неблагоприятным прогнозом.

Для хронической и поздней хронической кардиотоксичности ха с клинической картиной ХСН-гов теченгодаиели1спустя десятилетиясле п окончания противоопухолевого лечения соответственно. КМП, фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками, может-ной,быть ка так и рестриктивной, что не всегда определяется дозой преп

В отдаленном периоде послехимиотерапииокончания возможно развитие т называемой неклассифицируемой КМП, которая проявляется сни дилатации его полости при постепенном увеличении конечного объема ЛЖ.

Пациентов чаще всего беспокоят снижение переносимостискойнагрузкифизи одышка различной степени выраженности, что иногда принимае проявления основного заболевания и остается недооцененным.

Поздняя хроническая кардиотоксич-ность протекает субклинически и нос прогрессирующий характер, звиваетсячастоона урапациентов, которые п относительно низкие дозы-клиновантраци- менее 480 2.мг/м

Клинические проявления других общепринятых химиотерапевтических препаратов существенно не отличаются.

Клинические проявления кардиотоксичности лучевой терапии

Более чем у 30% больных наблюдаются: нарушение проводимост сократительной способности ЛЖ, перикардиты.

196

Осложнения в отдаленные сроки лучевой терапии:- 89%,стойкая тах перикардиты53%, диастолическая дисфункция43%, поражениеЛЖ клапанов сердца39%, острый ИМ с Qзубцом17%.

Диагностика

Диагноз токсической КМП, обусловленной ПОТ, ставится на ос клинической картины, результатов физического обследования, радионуклидной диагностики,рдца,МРТлабораторныхсе методов диагнос первом этапе диагностики необходима тщательная оценкаисхо сосудистых факторов риска для выявления пациентов с повыше кардиотоксичности (табл. 2.26).

Таблица 2.26. Исходные факторы рисказвитияракардиотоксичности

Пациентампредшествующим лечением ПОТ необходимо провести оц риска после лечения (табл-2.29). . 2.27

Таблица 2.27. Факторы, связанные с риском кардиотоксичности посл антрациклинами

Факторы риска

•Накопленная доза антрациклина.

•Женский пол.

•Возраст: - >65 лет; - <18 лет.

•Почечная недостаточность.

•Одновременная или предшествующая лучевая терапия, затрагивающая сердце.

•Сочетанная химиотерапия:

-алкилирующими или антимикротубулярными агентами; - иммунная и таргетная терапия.

• Хронические заболевания (имевшиеся ранее):

-болезни сердца, связанные с напряжением стенки (миокарда);

-АГ;

197

- генетические факторы

Таблица 2.28. Факторы, связанные с риском кардиотоксичностипосл HER2-средствами и иVEGF

На втором этапе диагностики необходимо определить пациенто кардиотоксичности. Эксперты из клиники Mayo предложили расс кардиотоксического эффекта с помощью балльной системынта. Есл планируется терапияклинами,антраци циклофосфамидом, -клофарабином, трастузумабом, то каждому изтовэтихприсваиваетсяпрепара 4 балла. Есл планируется назначение доцетаксела, пертузумаба, сунитиниб присваивается 2 балла, и т.д. К числу баллов добавляется ч больным. Вычисляется сумма баллов. Если сумма топревышаетриск 6 развития кардиотоксичностиокий,очень-6 -5высокий,-4 - средний,3-21- низкий, 0 - очень низкий(табл. 2.30).

Таблица 2.29. Факторы, влияющие на развитие кардиоваскулярных ос лучевой терапии

Факторы, связанные с пациентом

Возраст. Пол.

Гипертоническая болезнь.

СД - увеличивает риск развития ИБС на 4%.

Курение.

Ранний ИМ у родителей. Больной в возрасте <60 лет

Факторы, связанные с проведением лучевой терапии

Доза облучения >30-35 Гр.

Объем тканей сердца, подвергнутых лучевому воздействию. Суммарная подведенная доза радиации. Фракционные дозы.

Аппараты для проведения лучевой терапии. Технологии лучевой терапии

Таблица 2.30. Оценка риска кардиотоксического эффекта противоопу (классификация клиники Mayo)

антрациклин, циклофосфамид, клофарабин, АГ. СД.

трастузумаб. Средний (2 балла): Антрациклины сейчас или в анамнезе. Лучевая терапия сейчас

или в анамнезе. Возраст <15 и >65 лет. Женский пол

доцетаксел, пертузумаб, сунитиниб, сорафениб. Низкий (1 балл):

бевацизумаб, дазатиниб, иматиниб, лапатиниб. Минимальный (0 баллов):

этопозид, ритуксимаб, талидомидρ

Расчет общего риска по шкале риска кардиотоксического эффекта

(число баллов риска терапии + число факторов риска со стороны больного:

>6 - очень высокий, 5-6 - высокий, 3-4 - средний, 1-2 - низкий, 0 - очень низкий)

В зависимости от исходного-диотоксическогориска кар эффекта больному предлагают ту илисхемуинуюкардиомонито-ринга (рис. 2.8). Если риск о высокий, то эксперты из клиники Mayo рекомендуют ЭхоКГ, же показателей глобальной продольной деформации (ГПД), выполн циклом, а также по завершении химиотерапии,6мес черезчерезгод после химиотерапии. При высоком риске рекомендуется та же самая того, что при химиотерапии ЭхоКГ выполняют не перед каждым цикла. При среднем риске ЭхоКГ выполняют в середине,а. вПрикон низком очень низком риске ЭхоКГ выполняют по мере необходи

Инструментальные методы диагностики

Электрокардиография

ЭКГ рекомендуется регистрировать у всех пациентов и до, и необходимо проводить в 12 отведенияхмQ-T пос формулерасчето БазетаQ-Tc=Q-( T/√RR). Она позволяет выяв-притьзнакиЭКГ кардиальной токсичности, в тахикардию в покое, измеST-T, нарушения проводимости, удлинение интервалаQ-Tc или НР. Эти изменения ЭКГ могут быть преходящими развитием хронической КМП. УдлинениеQ-T можетинтервалавызываться ПОТ, электролитным дисбалансом, различными предрасполагающими ф сопутствующими лекарственными препаратами (например, антиб противорвотными, сердечными и психотропнымиредствами). Удлинениес интервалаQ-T может сопровождаться развитием жизнеугрожающей- а двунаправленной ЖТ типа «пируэт».

Рис. 2.8. Риск кардиотоксического действия противоопухолевых за

199

Эхокардиография

ЭхоКГ остается золотым стандартомостики диагкардиотоксичности. Это широкодоступный метод исследования, который позволяет оцен гемодинамики и сердечных структур. Наиболее чувствительным является-ЭхоКГ,3D которая позволяет оценить ГПД. Относительно уменьшение ГПД от исходного уровня >15% может предположить кардиотоксичности. Оценку ФВ ЛЖ в 2D необходимо проводить Снижение ФВ >10% исходного уровня предполагает развитие ка Основные ограничения методаоКГ:2DвариабельностьЭх результатов исследования у разных исследователей, качествоГПД- изображения вариабельность у разных исследователей, технические требов

Радионуклидная ангиография

Снижение ФВ ЛЖ >10% по данному методу со значываетнияна<50% ука кардиотоксичность. Ограничениями применения этого метода я воздействие излучения, ограниченная информация по другим с функциональным парамсетрамрдца.

Магнито-резонансная томография

МРТ сердца обычно используется,еслидругие методы неинформативны ил необходимо подтвердить наличие дисфункции ЛЖ, если ФВ ЛЖ н Основнымм ограничениями данного метода являются ограниченн адаптация пациентов (клаустрофобия, задержка дыхания,емя длит захвата).

Лабораторные методы диагностики

Определение сердечных биомаркеров (НУП или тропонины) може в качестве дополнения, отдавая предпочтение тому же анализ применяется во время последующих измерений, чтобыимостьувеличит. Прогностическая роль BNP (мозговой натрийуретический-proBNP пепти (терминальный мозговой натрийуретический-тид) покапропепнедостаточно из чтобывключить их в список рутинных методов исследования. Зн биомаркеров раннейдля диагностики кардиотоксичности до сих пор

Общие принципы лечения

Перед назначением ПОТ необходимо провести профилактические кардиотоксического эффекта. Сроки и выбор кардиопротективн исходных кардиотоксическихрисков. Если исходный кардиотоксический вследствие имеющихся сердечнососудистых заболеваний, предш антрациклиновой химиотерапии или слабо контролируемых-сосудистыхсерд факторов риска, то необходимо строго контролироватькарассмотретфактор назначение профилактических кардиопротективных(табл. 2.средств31).

Таблица 2.31. Стратегия снижения кардиотоксичности, вызванной хи (рекомендации Европейского общества кардиологов, 2016)

200