Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

24.03.2024

Размер:

8.89 Mб

Скачать

☆

1 / 451 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

«Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

Ромодановский Дмитрий Павлович

РАЗРАБОТКА ТРЕБОВАНИЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В РАМКАХ КОНЦЕПЦИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ОСОБЫХ КАТЕГОРИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Научный консультант:

Член-корр. РАН, д.м.н., профессор Хохлов Александр Леонидович

Ярославль, 2020

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .........................................................................................................................................	4
ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................................................................	6
Актуальность проблемы .........................................................................................................................................	6
Цели исследования ..................................................................................................................................................	8
Задачи исследования ...............................................................................................................................................	8
Научная новизна ......................................................................................................................................................	9
Теоретическая и практическая значимость работы............................................................................................	10
Положения, выносимые на защиту ......................................................................................................................	11
Степень достоверности и апробация работы ......................................................................................................	12
Связь задач исследований с проблемным планом..............................................................................................	13
Внедрение в практику ...........................................................................................................................................	14
Личный вклад соискателя .....................................................................................................................................	15
Структура и объем диссертации. .........................................................................................................................	16
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................................................	17
1.1 Концепция исследований биоэквивалентности и основные понятия .........................................................	17
1.1.2 Основные фармакокинетические параметры .........................................................................................	26
1.1.3 Препарат сравнения..................................................................................................................................	29
1.1.4 Исследуемые дозировки ..........................................................................................................................	30
1.1.5 Статистическая гипотеза в исследовании биоэквивалентности...........................................................	30
1.1.6 Оценка размера выборки для стандартных исследований....................................................................	32
1.1.7 Биоаналитическая методология ..............................................................................................................	44
1.1.8 Оценка результатов ..................................................................................................................................	45
1.1.9 Представление данных.............................................................................................................................	45
1.1.10 Риск-ориентированная стратегия оценки лекарственных препаратов ..............................................	46
1.1.11 Влияние гендерных различий на фармакокинетику лекарственных препаратов и результаты
исследований биоэквивалентности..................................................................................................................	47
1.2 Высоковариабельные лекарственные препараты .........................................................................................	54
1.3 Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном .............................................................	56
1.4 Лекарственные препараты аналоги эндогенных соединений......................................................................	58
1.5 Прогнозирование результатов исследований биоэквивалентности............................................................	59
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ......................................................................................................................	61
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ.....................................	71
3.1. Систематический обзор нормативных документов и научных публикаций .............................................	71
3.1.1. Лекарственные препараты с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью.............................	71
3.1.1.1 Определение высоковариабельных препаратов .................................................................................	71
3.1.1.2 Дизайн исследования и субъекты исследования ................................................................................	74
3.1.1.3 Выбор границ признания биоэквивалентности ..................................................................................	76
3.1.1.4 Статистический анализ .........................................................................................................................	76
3.1.1.5 Оценка результатов ...............................................................................................................................	78
3.1.2. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном .....................................................	78
3.1.2.1 Определение препаратов с узким терапевтическим диапазоном ......................................................	78
3.1.2.2 Дизайн исследования и субъекты исследования ................................................................................	81
3.1.2.3 Выбор границ признания биоэквивалентности ..................................................................................	84
3.1.2.4 Статистический анализ .........................................................................................................................	84

3.1.2.5 Оценка результатов ...............................................................................................................................	86
3.1.3. Лекарственные препараты аналоги эндогенных соединений..............................................................	89
3.1.3.1 Определение препаратов аналогов эндогенных соединений ............................................................	89
3.1.3.2 Дизайн исследования и субъекты исследования ................................................................................	90
3.1.3.3 Выбор границ признания биоэквивалентности ..................................................................................	92
3.1.3.4 Статистический анализ .........................................................................................................................	92
3.1.3.5 Оценка результатов ...............................................................................................................................	94
3.1.4. Анализ факторов, связанных с планированием, выполнением и статистической оценкой
исследований биоэквивалентности..................................................................................................................	94
3.1.5. Гендерные различия в исследованиях биоэквивалентности ...............................................................	95
3.2. Алгоритм и методологические принципы планирования и оценки результатов исследований
биоэквивалентности особых категорий воспроизведенных препаратов ........................................................	100
3.3. Алгоритм оценки гендерных различий по результатам исследований биоэквивалентности
воспроизведённых лекарственных препаратов.................................................................................................	101
3.4. Оценка результатов исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов
...............................................................................................................................................................................	105
3.4.1 Препараты с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью ......................................................	105
3.4.1.1. Оценка внутрииндивидуальной вариабельности ингибиторов ГМГ-КоА-редукатзы. ............	105
3.4.1.2. Оценка внутрииндивидуальной вариабельности ингибиторов ангиотензин-превращающего
фермента.......................................................................................................................................................	144
3.4.1.3. Оценка внутрииндивидуальной вариабельности антагонистов рецепторов ангиотензина II. 197
3.4.2. Препараты с узким терапевтическим диапазоном..............................................................................	239
3.4.3. Препараты аналоги эндогенных соединений ......................................................................................	280
3.5. Прогнозирование результатов исследований биоэквивалентности на основе последовательного
статистического анализа информативных факторов........................................................................................	313
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..........................................................................................	324
ВЫВОДЫ .................................................................................................................................................................	339
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ .............................................................................................................	341
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................................................................	343
ПРИЛОЖЕНИЯ ...................................................................................................................................................	386
Приложение 1 – Общие сведения по дизайну исследований биоэквивалентности воспроизведенных
препаратов............................................................................................................................................................	386
Приложение 2 – Рекомендации к изучению биоэквивалентности воспроизведённых препаратов .............	405
Приложение 3 – Перечень препаратов с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью. ....................	433
Приложение 4 – Перечень препаратов с узким терапевтическим диапазоном..............................................	434
Приложение 5 – Перечень препаратов аналогов эндогенных соединений. ...................................................	435
Приложение 6 – Реестр взаимозаменяемых лекарственных препаратов .......................................................	436
Приложение 7 – Прогностические таблицы......................................................................................................	437
Приложение 8 – Данные для прогнозирования исследований биоэквивалентности (контрольная группа).
...............................................................................................................................................................................	445
Приложение 9 – Сравнительный анализ нормативных требований. ..............................................................	449

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ANOVA – дисперсионный анализ (Analysis of Variance)

AUC0–72 – площадь под кривой «концентрация-время», усеченная до 72 часов

AUC0-∞ – площадь под кривой «концентрация-время» с момента приема препарата до бесконечности

AUC0-t – площадь под кривой «концентрация-время» с момента приема препарата до забора последнего образца крови с определяемой концентрацией действующего вещества во временной точке t

EMA – European Medicines Agency (Европейское медицинское агентство по лекарственным средствам)

Cmax – максимальная плазменная концентрация

CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности

CVintra pooled – средневзвешенный коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности

(CVpooled)

FDA – Food and Drug Administration (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов)

GMR – отношение геометрических средних (точечная оценка (PE))

MRT – среднее время удерживания, характеризующее среднее время пребывания в организме лекарственного средства

NIHS – Японский Национальный институт медицинских наук

R – препарат сравнения

RSABE – Reference-Scaled Average Bioequivalence (биоэквивалентности в среднем с масштабированием границ)

T – тестируемый препарат

tmax – время достижения максимальной плазменной концентрации АКТГ – адренокортикотропный гормон АЭС – аналог эндогенного соединения БЭ – биоэквивалентность, биоэквивалентный

ВВВ –высокая внутрииндивидуальная вариабельность ДИ – доверительный интервал КИ – клиническое исследование ЛГ – лютеинизурющий гормон ЛП – лекарственный препарат ЛС – лекарственное средство ЛФ – лекарственная форма

МНН – международное непатентованное название НПКО – нижний предел количественного определения НЯ – нежелательное явление РФ – Российская Федерация

СНЯ – серьезное нежелательное явление ТГ – тиреотропный гормон УДХК – урсодезоксихолиевая кислота

УТД – узкий терапевтический диапазон ФК – фармакокинетика, фармакокинетический

ФД – фармакодинамика, фармакодинамический ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В Российской Федерации, для целей импортозамещения, приняты стратегические государственные программы развития фармацевтической промышленности,

лекарственного обеспечения населения и развития конкуренции в здравоохранении.

Одними из ключевых задач данных программ является совершенствование нормативно-

правового государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств

(ЛС), ускорение выхода на рынок отечественных воспроизведенных препаратов с целью обеспечения доступа населения к новым качественным, эффективным и безопасным лекарственным препаратам (ЛП), а также создание системы взаимозаменяемости ЛП [34, 36, 37].

Фармацевтический рынок Российской Федерации представлен в основном воспроизведенными препаратами, доля которых составляет около 80-95 % [28, 82].

Основной тенденцией рынка остается переключение потребителей на воспроизведенные ЛП [67]. Воспроизведенные препараты превалируют в объёме продаж, с каждым годом их процент растёт [63, 20]. Сложившиеся в начале 2020 года рыночные условия способствовали продолжению основных тенденций прошлых лет. На воспроизведенные препараты приходится наибольший объём розничных продаж: в рублях - 62,6% (+0,8%

относительно 1 квартала 2019 года), в упаковках – 82,7% (-0,8%). Если в упаковках воспроизведенные препараты стабильно занимают свыше 80%, то в рублях отмечается положительный тренд: с 56,2% в январе-марте 2012 года до 62,6% в 1 квартале 2020 года1.

Расширение рынка за счет воспроизведенных препаратов диктует повышенные требования к доказательству их эффективности и безопасности, с целью «замещения» более дорогого оригинального препарата на более дешевый [63, 53, 82]. При этом улучшение качества лекарственной терапии - одна из основных задач клинической фармакологии в Российской Федерации, которая успешно выполняется в процессе реформирования здравоохранения [33].

Проблема «взаимозаменяемости» ЛП затрагивает терапевтические и социально-

экономические вопросы [5, 26, 39, 329, 363]. В России концепция «взаимозаменяемости» введена в 2015 г. Согласно государственному заданию в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России c 2015 г. проводится анализ результатов исследований биоэквивалентности зарегистрированных ЛП с целью определения их взаимозаменяемости [2, 39].

1 https://dsm.ru/news/1138/

Система оценки взаимозаменяемости в России отличается от применяемой в странах с высокоразвитой регуляторной системой обращения ЛС. Согласно национальному законодательству с целью доказательства взаимозаменяемости воспроизведенный препарат должен подтвердить свою биоэквивалентность или терапевтическую эквивалентность референтному препарату в сравнительном клиническом исследовании (КИ) [5, 8, 39, 32, 72].

За рубежом терапевтическую эквивалентность подтверждают путем оценки по научным критериям [8, 25]. Подтвердить терапевтическую эквивалентность возможно путем оценки биоэквивалентности в различных фармакокинетических,

фармакодинамических или клинических исследованиях [8, 94, 160, 322]. Подтверждение терапевтической эквивалентности возможно в том числе на основании сравнительных исследований in vitro («biowaiver»), т.е. без проведения КИ биоэквивалентности [161, 236, 415, 434]. При этом необходимо также подтверждать фармацевтическую эквивалентность.

Для фармацевтически альтернативных лекарств это также применимо [64].

Актуальным является провести анализ зарубежных принципов оценки

«взаимозаменяемости» ЛП, предложить подходы к доработке национальной системы определения взаимозаменяемости и концепции доказательства терапевтической эквивалентности. Особенно важной задачей является разработка национальных подходов по вопросам подтверждения биоэквивалентности «особых категорий ЛП», для которых необходимы индивидуальные критерии.

В нашей работе к «особым категориям ЛП» отнесены препараты с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью, препараты с узким терапевтическим диапазоном

(УТД) и препараты – аналоги эндогенных соединений (АЭС) [43, 46, 47]. Данные категории ЛП встречаются часто и отличаются большим количеством ошибок, неточностей при разработке дизайна исследований и в предоставляемой отчётности. Таким образом, для таких ЛП требуется разработка индивидуальных рекомендаций по оценке биоэквивалентности.

Помимо описанных проблем, связанных с оценкой биоэквивалентности, существует проблема гендерных фармакокинетических различий, в том числе связанных с фармацевтическими различиями между воспроизведенными и референтными препаратами,

которой в настоящее время не уделяется достаточного внимания [231, 233].

Спрогнозировать результаты исследования биоэквивалентности с достаточной степенью точности не представляется возможным. Поэтому при планировании исследований биоэквивалентности в настоящее время принято опираться на данные ранее проведенных исследований, а именно на значения внутрииндивидуальной вариабельности,

с помощью которых можно спрогнозировать требуемый объем выборки [95]. В связи с этим

важной задачей является поиск новых прогностических факторов, которые могли бы с приемлемой чувствительностью и специфичностью прогнозировать результаты исследований биоэквивалентности. Отрицательный прогноз, будет говорить о нецелесообразности проведения сравнительного фармакокинетического исследования в пользу выбора проведения сравнительного фармакодинамического исследования или сравнительного клинического исследования биоэквивалентности.

Внастоящее время в отношении планирования клинических исследований и оценки безопасности лекарственных препаратов применяются риск-ориентированные подходы с целью минимизации негативных исходов как для потребителей, так и для разработчиков ЛП [31].

Вэтой ситуации является актуальным проведение оценки фармакокинетики указанных категорий ЛП в рамках проведения экспертиз и определения взаимозаменяемости ЛП, выполненных в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Анализ позволит обобщить фармакокинетические данные, выявить степень вариабельности фармакокинетических параметров, ее возможные причины, выявить ошибки дизайна и/или результатов исследований биоэквивалентности. Накопленные данные позволят оценить информативность факторов, связанных с результатами исследований биоэквивалентности,

ивыполнить последовательный статистически анализ наиболее информативных факторов с целью возможности прогнозирования результатов исследований.

Цели исследования

Разработать и обосновать рекомендации по планированию и оценке биоэквивалентности отдельных лекарственных препаратов с высокой вариабельностью фармакокинетических параметров, препаратов с узким терапевтическим диапазоном и препаратов – аналогов эндогенных соединений в рамках актуальной научной концепции терапевтической эквивалентности для определения их взаимозаменяемости.

Задачи исследования

1.Оценить возможность применения актуальной научной концепции подтверждения терапевтической эквивалентности для определения взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов с учетом различных факторов, связанных с особенностями лекарственных препаратов, планированием, выполнением исследований и их статистической обработкой.

2.Определить методологические принципы анализа результатов исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов с целью оценки их терапевтической эквивалентности и влияния различных факторов, связанных с особенностями

лекарственных препаратов, планированием, выполнением исследований и их

статистической обработкой.

3.Выполнить анализ результатов исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью фармакокинетических параметров, препаратов с узким терапевтическим диапазоном, препаратов – аналогов эндогенных соединений.

4.Предложить перечни особых категорий лекарственных препаратов и

«препарат-специфические» руководства к исследованиям биоэквивалентности

воспроизведенных лекарственных препаратов на основании анализа результатов

исследований биоэквивалентности.

5.Выполнить анализ влияния фактора гендерных различий между воспроизведенным и референтным препаратами на результаты исследований биоэквивалентности.

6.Сформулировать алгоритм прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности с учетом наиболее информативных факторов, влияющих на исходы исследований биоэквивалентности.

7.Предложить риск-ориентированную стратегию фармакокинетических исследований особых категорий воспроизведенных лекарственных препаратов.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ проблем подтверждения терапевтической эквивалентности особых категорий лекарственных препаратов с позиций определения взаимозаменяемости в России, предложены пути гармонизации с международными требованиями и пути по внедрению новых способов оценки биоэквивалентности в России.

Впервые предложены дополнительные ограничения к применению процедуры «biowaiver»

для особых категорий лекарственных препаратов.

Впервые разработан алгоритм, методологические принципы анализа результатов исследований биоэквивалентности особых категорий воспроизведенных препаратов с учетом их коэффициента внутрииндивидуальной вариации, наличия базовой эндогенной концентрации и узкого терапевтического диапазона.

Впервые проведен анализ результатов исследований биоэквивалентности по определению взаимозаменяемости воспроизведённых лекарственных препаратов, создан реестр взаимозаменяемых лекарственных препаратов.

Впервые в России изучены и определены основные проблемные места дизайна исследований биоэквивалентности особых категорий воспроизведенных лекарственных препаратов, их оценки, отчетности результатов исследований.

Впервые предложены системные и частные подходы к решению проблемных

вопросов исследований биоэквивалентности особых категорий лекарственных препаратов.

Впервые изучено влияние гендерных различий фармакокинетики между воспроизведёнными и референтными препаратами, разработан алгоритм их оценки и даны рекомендации к последующему изучению влияния данного фактора в рамках исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов.

Впервые разработаны алгоритм прогнозирования результатов исследований биоэквивалентности и программа для ЭВМ на его основе для обоснованного выбора пути подтверждения терапевтической эквивалентности.

Впервые в России разработаны перечни лекарственных препаратов с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью фармакокинетических параметров, препаратов с узким терапевтическим диапазоном и препаратов – аналогов эндогенных соединений.

Впервые в России разработаны «препарат-специфические» руководства содержащие рекомендации к проведению исследований биоэквивалентности и in vitro исследований.

Впервые сформулирована риск-ориентированная стратегия фармакокинетических исследований особых категорий воспроизведенных лекарственных препаратов в рамках концепции терапевтической эквивалентности.

Теоретическая и практическая значимость работы

Приведенные подходы подтверждения терапевтической эквивалентности особых категорий лекарственных препаратов в Российской Федерации, гармонизированные с международными требованиями, позволят применить актуальную модель определения

«взаимозаменяемости» лекарственных препаратов. Предложены дополнительные ограничения к применению процедуры «biowaiver» для особых категорий лекарственных препаратов. Разработаны методические рекомендации «Руководство по планированию исследований биоэквивалентности высоковариабельных препаратов» и учебно-

методические пособия «Фармакокинетические исследования лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном» и «Фармакокинетические исследования лекарственных препаратов аналогов эндогенных соединений».

Созданные алгоритмы и методологические принципы анализа результатов исследований фармакокинетической эквивалентности in vivo особых категорий воспроизведенных ЛП, включая оценку влияния гендерных различий на фармакокинетику между воспроизведенными референтными ЛП, позволят усовершенствовать систему экспертизы воспроизведенных ЛП и повысить преемственность решений. Применение указанных методик позволяет изучить частоту встречаемости высоковариабельных лекарственных препаратов и частоту выявления гендерных фармакокинетических различий между воспроизведенными и референтными препаратами.

1 / 451 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Фармакология