3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

У женщин высокие значения CVintra были выявлены в 7 исследованиях.

Таблица 118. Данные о внутрииндивидуальной вариабельности валсартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж – женщины, Ж/M – отношение значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин, СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение, СРГЕОМ – среднее геометрическое значение, МАКС – максимальное значение, МИН – минимальное значение, СО – стандартное отклонение, * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность), ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у женщин в сравнении с мужчинами.

Средние значения вариабельности по исследованиям были выше у женщин (26,52±11,40

и 26,42±10,28, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 1,08, что говорит о незначительно большей внутрииндивидуальной вариабельности у женщин. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=-0,024; p=0,981).

В отношении параметра AUC0-t была обнаружена аналогичная тенденция (27,73±12,33 и 25,96±11,31, соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 1,21. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров AUC0-t у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=-0,366; p=0,718).

Можно судить о том, что внутрииндивидуальная вариабельность параметров ФК валсартана у женщин незначительно выше, чем у мужчин, однако, различия статистически не значимы.

В 50% исследований у мужчин и 58% у женщин наблюдались высокие значения

201

внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t. Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением высокой частоты внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров, изученных в исследованиях БЭ валсартана, мы выполнили,

используя критерий χ2 для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу 119). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности не выявил статистически значимых различий (χ2=0,168; p>0,05).

Примечание: n – количество наблюдений.

Таблица 120 демонстрирует, отношение средних T/R для мужчин и женщин в проведенных исследованиях БЭ валсартана и случаи выявленной клинически значимой разницы отношений средних T/R у мужчин и женщин. В проанализированных исследованиях выявлены 4

случая наличия взаимосвязи «пол – готовая ЛФ» (1 случай у мужчин и 3 случая у женщин).

Анализ сравнения отношений геометрических средних T/R ФК параметров валсартана у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий для Сmax (t=0,720; p=0,479) и для

AUC0-t (t=0,844; p=0,408).

Таблица 120. Клинически значимые различия отношений геометрических средних воспроизведенного и

референтного препаратов валсартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время»

202

в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж - женщины, М-Ж разница значений T/R у мужчин и женщин, T/R – отношение средних фармакокинетических параметров исследуемого (T) и референтного препарата (R), * - значения превышающие порог ±0,2.

Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

AUC0-t валсартана у мужчин и женщин показал, что в 6 из 12 исследований с участием субъектов обоего пола (50%), были обнаружены статистически значимые различия по параметрам Cmax

и/или AUC0-t (у женщин средние значения Cmax и/или AUC0-t были выше в 6 исследованиях, в 1

исследовании значения Cmax и AUC0-t были выше у мужчин) (см. таблицы 121 и 122).

Таблица 121. Гендерные различия фармакокинетики валсартана (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таблица 122. Гендерные различия фармакокинетики валсартана (распределение не является

нормальным).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таким образом, в половине исследований с участием субъектов обоего пола выявлены гендерные различия ФК валсартана.

С помощью полученных в результате нашего анализа значений внутрииндивидуальной вариабельности и точечной оценки, рассчитали симуляционные 90% доверительные интервалы для исследований воспроизведённых препаратов валсартана при допущении, что количество

203

субъектов мужского и женского пола будет приравнено к значению общей исходной выборки. Как видно из таблицы 123, в результате проведенных расчетов, в 8 из 12 исследований (67%)

получены доверительные интервалы, не укладывающиеся в допустимый диапазон 80,00-125,00 %.

Таблица 123. 90 % доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемого и

референтного препаратов валсартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; N – количество субъектов; М – мужчины; Ж – женщины; L – нижняя граница 90% доверительного интервала; U – верхняя граница 90% доверительного интервала; * – значения, не укладывающиеся в диапазон 80,00-125,00%.

У мужчин не эквивалентные результаты были получены в 5 исследованиях (42%), у женщин в 6 исследованиях (50%). Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением неэквивалентных результатов исследований БЭ валсартана,

выполнили, используя критерий χ2 для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу 124).

Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, показал отсутствие статистически значимой взаимосвязи (χ2=0,168; p>0,05).

Таблица 124. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления не биоэквивалентных

результатов исследований валсартана.

Примечание: n – количество наблюдений.

Препараты валсартана могут быть включены в Перечень высоковариабельных лекарственных средств (Приложение №3), что требует применения подхода с масштабированием границ БЭ в исследовании с повторным дизайном.

204

При планировании и оценке результатов исследований БЭ валсартана следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении№2.

Ирбесартан

Ирбесартан – является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-2 часа, период полувыведения составляет 11-15 ч. У женщин отмечаются более высокие значения концентрация ирбесартана30.

Проведенный анализ 5 исследований БЭ показал, что во всех рассмотренных исследованиях был выбран стандартный простой перекрёстный дизайн. Препаратом сравнения во всех исследованиях был референтный препарат Апровель®, во всех исследованиях изучались дозы 300 мг. Период отмывки в большинстве исследований составил 7 дней, длительность отбора и количество временных точек отбора значительно варьировало в различных исследованиях. Количество субъектов, включённых в статистический анализ параметров фармакокинетики,

варьировало от 18 до 32 добровольцев (Приложение №1).

В качестве биоаналитического метода определения ирбесартана в большинстве исследований использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-

спектрометрической или тандемной масс-спектрометрической детекцией аналитов НПКО варьировал в диапазоне 5 – 50 нг/мл (Приложение №1).

В результате анализа значений концентраций ирбесартана были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax. В таблице 125 и на рисунке 35 представлены усредненные ФК параметры и усредненный ФК профили.

Таблица 125.

Усредненные фармакокинетические параметры ирбесартана.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

30 Апровель®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0000000000/0000000000/%D0%9B%D0%9F-

001260[2018]_0.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

205

Рисунок 35.

Усредненные фармакокинетические профили ирбесартана.

а

б

Примечание: а) фармакокинетические профили исследуемых препаратов; б) фармакокинетические профили препаратов сравнения; Т1-Т5 и R1-R5 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ (результаты исследования №2 не вошли в анализ, т.к. имеются только средние значения фармакокинетических параметров).

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax ирбесартана находиться в диапазоне 1-2 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 2800 (±750) нг/мл.

Аналитическую методику определения ирбесартана следует планировать с учетом НПКО менее

140 (±37,5) нг/мл (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 5 – 50 нг/мл, т.е.

условие 5% от Cmax было выполнено).

Период полувыведения ирбесартана составляет 11-15 часов, поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа следует учитывать общую длительность 72 ч (т.к. для препаратов с немедленным высвобождением и быстрой абсорбцией отбор образцов крови более

72 ч не требуется), и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Сmах

206

(1-2 ч). Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения должен быть 7 дней.

Ирбесартан не продемонстрировал высокую внутрииндивидуальную вариабельность ни в одном из проанализированных исследований (см. таблицу 126) [55, 372].

Таблица 126. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности ирбесартана.

(верхняя граница ДИ)

Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности.

Результаты «пулирования» данных 5 исследований ирбесартана показали, что значение

CVpooled Cmax составило 18,40% (верхняя граница доверительного интервала 19,56%) и CVpooled

AUC0-t составило 18,17% (верхняя граница доверительного интервала 19,31%), что говорит о не высокой внутрииндивидуальной вариабельности ирбесартана. Для расчета размера выборки следует ориентироваться на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности

19%.

Всего в исследованиях ирбесартана в статический анализ были включены данные от 123

субъектов, из которых 106 было мужского пола и соответственно 17 женского пола. Только в 2

исследованиях ирбесартана были включены субъекты обоего пола. Анализ внутрииндивидуальной вариабельности параметров фармакокинетики Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин не выявил значений CVintra, превышающих 30%.

Проведен сравнительный анализ параметров ФК Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин после приема ирбесартана. В 1 исследовании были обнаружены статистически значимые гендерные различия параметра AUC0-t - у мужчин средние значения были выше (см. таблицу 127).

Таблица 127. Гендерные различия фармакокинетики ирбесартана (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

В 2 исследованиях ирбесартана не были выявлены более высокие значения концентраций

207

у женщин (как указано в инструкции оригинального препарата). В проанализированных исследованиях большие значения были получены в группе субъектов мужского пола, причем в одном из исследований для параметра AUC0-t различия были статистически значимыми.

Также в этих двух исследованиях не было выявлено случаев наличия взаимосвязи «пол-

лекарственная форма» (разница T/R Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин), симуляционные 90% доверительные интервалы были в установленных границах 80,00-125,00%.

Препараты ирбесартана не являются высоковариабельными, при планировании и оценке результатов исследований БЭ следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.

Кандесартан

Кандесартана цилексетил является пролекарством и быстро метаболизируется в ЖКТ в кандесартан. Кандесартан - антагонист рецепторов ангиотензина II, обладает антигипертензивным действием. Время достижения Cmax для кандесартана составляет 3-4 часа. Период полувыведения кандесартана до 9 часов31.

Проведенный анализ 10 исследований БЭ кандесартана показал, что во всех рассмотренных исследованиях был выбран стандартный простой перекрёстный дизайн. Препаратом сравнения во всех исследованиях был референтный препарат Атаканд®, изучались различные дозы от 8 до 32 мг. Период отмывки в большей части исследований составил 7 дней, длительность отбора и количество временных точек отбора значительно варьировало в различных исследованиях. Количество субъектов, включённых в статистический анализ параметров ФК, варьировало от 18 до 40 добровольцев (Приложение №1).

В качестве биоаналитического метода определения кандесартана использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрической или тандемной масс-спектрометрической детекцией аналита, НПКО варьировал в диапазоне 0,5–5 нг/мл

(Приложение №1).

В результате анализа значений концентраций кандесартана были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax. В таблице 128 и на рисунке 36 представлены усредненные ФК параметры и профили «концентрация-время».

Таблица 128.

Усредненные фармакокинетические параметры кандесартана.

31 Атаканд ®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001419581/%D0%9F_N014373_01[2018]_0.pdf

(дата обращения: 11.05.2020).

208

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

Рисунок 36.

Усредненные фармакокинетические профили кандесартана.

а

б

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов (T); б) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R); Т1-Т10 и R1-R10 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

209

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax кандесартана находиться в диапазоне 3,5-4 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 200 (±90) нг/мл в зависимости от изучаемой дозировки.

Аналитическую методику определения кандесартана следует планировать с учетом НПКО менее 5 нг/мл для дозировки 8 мг, менее 8 нг/мл для дозировки 16 мг и менее 13 нг/мл для дозировки 32 мг (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 0,5 – 5 нг/мл, т.е.

условие 5% от Cmax было выполнено).

Период полувыведения кандесартана, по данным референтного препарата, составляет 9

часов, поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа препаратов с немедленным высвобождением следует учитывать общую длительность около 36 часов. Более частый отбор образцов крови следует планировать в диапазоне времени достижения Сmах около

3,5-4 часов. Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения может быть менее

7 дней, однако общепринятый минимальный период отмывки в исследованиях БЭ составляет 7

дней.

Данные о внутрииндивидуальной вариабельности кандесартана представлены в таблице

129 [55, 372]. Высокое значение внутрииндивидуальной вариабельности было выявлено только в одном исследовании.

Таблица 129. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности кандесартана.

(верхняя граница ДИ)

Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; CVpooled - усредненное («пулированное») значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности; ДИ – доверительный интервал; * - значения, превышающие 30%.

Результаты «пулирования» данных 10 исследований кандесартана показали, что значение CVpooled Cmax составило 21,61% (верхняя граница доверительного интервала 22,51%) и CVpooled AUC0-t составило 16,07% (верхняя граница доверительного интервала 16,73%). Таким образом,

можно судить о том, что препараты кандесартана не демонстрируют высокую внутрииндивидуальную вариабельность. Для расчета размера выборки следует ориентироваться

210