3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

Таблица 82.

Усредненные фармакокинетические параметры рамиприрла.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

Рисунок 29.

Усредненные фармакокинетические профили рамиприла.

а

171

б

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов; б) фармакокинетические профили препаратов сравнения; Т1-Т14 и R1-R14 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax рамиприла находиться в диапазоне 0,5-1 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 11-39 нг/мл в зависимости от особенностей аналитического метода и дозировки (2,5-10 мг) (см. таблицу 82).

Аналитическую методику определения рамиприла следует планировать с учетом НПКО менее 0,5-2 нг/мл. В проанализированных исследованиях правило НПКО – менее 5% от Cmax было соблюдено.

Период полувыведения рамиприла составляет около 5 часов [432], поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа препаратов с немедленным высвобождением следует учитывать общую длительность 24 часа. Более частый отбор образцов крови следует планировать в диапазоне времени достижения Сmах около 0,5-1 часов. Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения должен быть 7 дней.

Таблица 83.

Усредненные фармакокинетические параметры рамиприлата.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

Рисунок 30.

Усредненные фармакокинетические профили рамиприлата.

а

б

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов; б) фармакокинетические профили препаратов сравнения; Т1-Т14 и R1-R14 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax рамиприлата находиться в диапазоне 1,5-3,5 часов после приема, средние значения Cmax находились на уровне 10-38 нг/мл в зависимости от аналитического метода и изучаемой дозировки (см. таблицу 83).

Аналитическую методику определения рамиприлата следует планировать с учетом НПКО

173

менее 0,5-1,2 нг/мл. В проанализированных исследованиях правило НПКО – менее 5% от Cmax не было соблюдено в ряде исследований.

Период полувыведения рамиприлата, по данным референтного препарата, составляет 1317 часов, поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа препаратов с немедленным высвобождением следует учитывать общую длительность 72 часа. Более частый отбор образцов крови следует планировать в диапазоне времени достижения Сmах около 1,5-3,5

часов. Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения должен быть 7 дней.

Анализ 14 исследований БЭ препаратов рамиприла продемонстрировал высокую внутрииндивидуальную вариабельность Cmax рамиприла только в двух исследованиях. Также была показана высокая внутрииндивидуальная вариабельность рамиприлата для параметра

AUC0-t в одном исследовании, для Cmax в трех исследованиях (см. таблицу 84).

Таблица 84. Внутрииндивидуальная вариабельность рамиприла и рамиприлата.

Примечание: MSE – среднеквадратичная ошибка; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; CVpooled - усредненное («пулированное») значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности; ДИ – доверительный интервал; * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность).

Результаты «пулирования» данных 14 исследований показали, что значения CVpooled Cmax

и AUC0-t рамиприла составили 26,72% (верхняя граница доверительного интервала 27,73%) и

21,13% (верхняя граница доверительного интервала 21,93%), соответственно. Для рамиприлата значения CVpooled Cmax и AUC0-t составили 22,65% (верхняя граница доверительного интервала

23,51%) и 17,41% (верхняя граница доверительного интервала 18,07%). Для расчета размера выборки в исследования БЭ воспроизведенных препаратов рамиприла следует ориентироваться

174

на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности 27%.

Также были рассчитаны коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности рамиприла и его метаболита для отдельных популяций субъектов мужского и женского пола (см.

таблицы 85 и 86). Всего в исследованиях рамиприла в статический анализ были включены данные от 360 субъектов, из которых 214 было мужского пола и соответственно 146 женского.

Для рамиприла значения CVintra более 30% были получены в группе мужчин (1 исследование) и в группе у женщин (2 исследования) (см. таблицу 85). Анализ связи частоты высокой внутрииндивидуальной вариабельности с гендерными различиями не проводился.

Таблица 85. Данные о внутрииндивидуальной вариабельности рамиприла у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж – женщины, Ж/M – отношение значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин, СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение, СРГЕОМ – среднее геометрическое значение, МАКС – максимальное значение, МИН – минимальное значение, СО – стандартное отклонение; * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность); ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у женщин в сравнении с мужчинами.

Средние значения вариабельности для Сmax были выше у женщин (22,45±6,45 и 22,39±7,19, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 1,14. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=-0,019; p=0,985).

В отношении параметра AUC0-t средние значения вариабельности у мужчин были выше,

чем у женщин (17,05±5,85 и 15,86±8,28, соответственно), однако отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 1,03. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров AUC0-t у мужчин и женщин не выявил

175

статистически значимых различий (t=-0,391; p=0,700).

Можно судить о том, что внутрииндивидуальная вариабельность Сmax рамиприла у женщин незначительно выше, чем у мужчин, внутрииндивидуальная вариабельность AUC0-t,

наоборот, выше у мужчин, однако, различия статистически не значимы.

Данные по внутрииндивидуальной вариабельности метаболита рамиприлата у мужчин и женщин приведены в таблице 86. Выявлено, что высокая вариабельность CVintra наблюдалась в 2

исследованиях у мужчин и в 2 исследованиях у женщин. Анализ связи частоты высокой внутрииндивидуальной вариабельности с гендерными различиями не проводился.

Таблица 86. Данные о внутрииндивидуальной вариабельности рамиприлата у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины; Ж – женщины; Ж/M – отношение значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин; СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение; СРГЕОМ – среднее геометрическое значение; МАКС – максимальное значение; МИН – минимальное значение; СО – стандартное отклонение; * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность); ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у субъектов одного пола в сравнении с субъектами другого пола.

Средние значения вариабельности для Сmax были выше у мужчин чем у женщин

(21,69±6,91 и 19,62±9,70, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 0,89, что говорит о большей вариабельности ФК у мужчин в сравнении с женщинами. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=0,521; p=0,610).

В отношении параметра AUC0-t средние значения вариабельности у женщин были выше,

чем у мужчин (15,62±7,70 и 13,31±7,32, соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 1,22. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров AUC0-t у мужчин и женщин не выявил статистически значимых

176

различий (t=-0,655; p=0,522).

Можно судить о том, что внутрииндивидуальная вариабельность Cmax рамиприлата у мужчин выше, чем у женщин, а AUC0-t рамиприлата у женщин выше, чем у мужчин, однако,

различия статистически не значимы.

Таблица 87 демонстрирует, отношение средних T/R Cmax и AUC0-t рамиприла для мужчин и женщин в проведенных исследованиях БЭ. Критерий наличия взаимосвязи «пол-лекарственная форма» (различия ±20%) выявлен в 4 из 11 рассмотренных исследований (36%). Проверка распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова показала на его ненормальность в сравниваемых группах значений, поэтому анализ сравнения отношений геометрических средних

T/R фармакокинетических параметров рамиприла у мужчин и женщин проводили с помощью критерия Манна-Уитни. Анализ не выявил статистически значимых различий для Сmax

(U=46,500; p=0,365) и для AUC0-t (U =41,000; p=0,217).

Таблица 87. Клинически значимые различия отношений геометрических средних воспроизведенного и

референтного препарата у мужчин и женщин для рамиприла.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж - женщины, М-Ж разница значений T/R у мужчин и женщин, T/R – отношение средних фармакокинетических параметров исследуемого (T) и референтного препарата (R); * - значения превышающие порог ±0,2.

Таблица 88 демонстрирует, отношение средних T/R Cmax и AUC0-t рамиприлата для мужчин и женщин в проведенных исследованиях БЭ. Критерий наличия взаимосвязи «пол-

лекарственная форма» (различия ±20%) выявлен для рамиприлата только в 1 из 9 исследований с участием субъектов обоего пола и определением рамиприлата. Анализ сравнения отношений геометрических средних T/R фармакокинетических параметров рамиприлата у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий для Сmax (t =-1,569; p=0,136) и для AUC0-t

(t=0,851; p=0,407).

177

Таблица 88. Клинически значимые различия отношений геометрических средних воспроизведенного и

референтного препарата у мужчин и женщин для рамиприлата.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж - женщины, М-Ж разница значений T/R у мужчин и женщин, T/R – отношение средних фармакокинетических параметров исследуемого (T) и референтного препарата (R); * - значения превышающие порог ±0,2.

Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

AUC0-t рамиприла у мужчин и женщин показал, что в 5 из 11 исследований с участием субъектов обоего пола (45%), были обнаружены статистически значимые различия по параметрам Cmax (у

женщин средние значения были выше в 2 исследованиях) и AUC0-t (у женщин средние значения были выше в 3 исследованиях, у мужчин в 2 исследованиях) (см. таблицу 89).

Таблица 89. Гендерные различия фармакокинетики рамиприла (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

178

AUC0-t рамиприлата у мужчин и женщин показал, что в 3 из 9 исследований с участием субъектов обоего пола (33%) были обнаружены статистически значимые различия по параметру AUC0-t (у

мужчин средние значения были выше) (см. таблицу 90).

Таблица 90. Гендерные различия фармакокинетики рамиприлата (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таким образом, можно предполагать наличие гендерных различий ФК рамиприла и рамиприлата в исследованиях БЭ воспроизведенных препаратов. Обнаруженные различия могут быть связаны с различиями в массе тела у мужчин и женщин [432].

С помощью полученных в результате анализа значений внутрииндивидуальной вариабельности и точечной оценки, рассчитали симуляционные 90% доверительные интервалы для рамиприла и рамиприлата при допущении, что количество субъектов мужского и женского пола будет приравнено к значению общей исходной выборки. Как видно из таблицы 91, в

результате проведенных расчетов в 4 исследованиях выявлены неэквивалентные результаты (2

случая в группах мужского пола и 4 случая в группе женского пола).

Таблица 91. 90 % доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемого и

референтного препарата у мужчин и женщин по рамиприлу.

Примечание к таблице 91: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; N – количество

179

субъектов; М – мужчины; Ж – женщины; L – нижняя граница 90% доверительного интервала; U – верхняя граница 90% доверительного интервала.

Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением неэквивалентных результатов исследований биоэквивалентности рамиприла, выполнили,

используя точный критерий Фишера, для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу

92). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, показал отсутствие статистически значимой взаимосвязи (Fр=0,65539; р>0,05).

Таблица 92. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления не биоэквивалентных

результатов исследований рамиприла.

Примечание: n – количество наблюдений.

В результате проведенных расчетов для рамиприлата в 3 исследованиях получены доверительные интервалы, не укладывающиеся в допустимый диапазон 80,00-125,00 % (см.

таблицу 93). В группе мужчин было выявлено 2 исследования, в группе женщин - 1 исследование.

Таблица 93. 90 % доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемого и

референтного препарата у мужчин и женщин по рамиприлату.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; N – количество субъектов; М – мужчины; Ж – женщины; L – нижняя граница 90% доверительного интервала; U – верхняя граница 90% доверительного интервала; * – значения, не укладывающиеся в диапазон 80,00-125,00%.

Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением неэквивалентных результатов исследований БЭ рамиприлата, выполнили, используя точный критерий Фишера, для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу 94). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, показал отсутствие статистически значимой взаимосвязи (Fр=0,60294; р>0,05).

180