3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

Таблица 94. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления не биоэквивалентных

результатов исследований рамиприлата.

Примечание: n – количество наблюдений.

Препараты рамиприла не являются высоковариабельными, при планировании и оценке результатов исследований БЭ рамиприла следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.

Фозиноприл

Фозиноприл-ингибитор АПФ также являющийся пролекарством. Активный метаболит – фозиноприлат. Фозиноприл переходит в фозиноприлат в слизистой ЖКТ и печени вследствие чего более выражены системные концентрации фозиноприлата. Максимальная концентрация фозиноприлата в плазме крови достигается через 3 часа, период полувыведения 11,5 часов25. В исследованиях БЭ рекомендуется определять концентрацию фозиноприлата26.

Проведенный анализ 9 исследований БЭ показал, что во всех рассмотренных исследованиях был выбран стандартный простой перекрёстный дизайн. Препаратом сравнения во всех исследованиях был референтный препарат Моноприл® (Старил® - зарубежное торговое наименование препарата), изучались различные дозы от 20 до 40 мг. Период отмывки составил от 7 до 14 дней, длительность отбора и количество временных точек отбора значительно варьировало в различных исследованиях. Количество субъектов, включённых в статистический анализ параметров фармакокинетики, варьировало от 18 до 40 добровольцев (Приложение №1).

Вкрови определяли в качестве аналита – только метаболит фозиноприлат. В качестве биоаналитического метода определения аналитов в большинстве исследований использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрической или тандемной масс-спектрометрической детекцией аналитов, НПКО фозиноприлата варьировал в диапазоне 2

–20 нг/мл (Приложение №1).

Врезультате анализа значений концентраций фозиноприлата были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax. (см. таблицу 95).

Таблица 95.

Усредненные фармакокинетические параметры фозиноприлата.

25Моноприл®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0000038697/%D0%9F_N012700_01180512[2012]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

26Product-Specific Guidances on Fosinopril. [Электронный ресурс] // United States Food and Drug Administration. URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/Fosinopril_Sodium_tab_19915_RC5-07.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

181

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение;* - результаты измерений, не подпадающие под общее распределение (выбросы) по причине удвоенной дозировки в сравнении с остальными исследованиями; ** - значения рассчитаны без учёта «выбросов».

Рисунок 31.

Усредненные фармакокинетические профили фозиноприлата.

а

182

б

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов; б) фармакокинетические профили препаратов сравнения; Т2-Т9 и R2-R9 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax фозиноприлата находиться в диапазоне 3-4 часов после приема, средние значения Cmax находились на уровне 300 (±90) нг/мл в зависимости от дозировки и аналитического метода.

Аналитическую методику определения фозиноприлата следует планировать с учетом НПКО менее 15 (±4,5) нг/мл. В проанализированных исследованиях правило НПКО – менее 5%

от Cmax было соблюдено.

Период полувыведения фозиноприлата, по данным референтного препарата, составляет

11,5 часов, поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа препаратов с немедленным высвобождением следует учитывать общую длительность 48-72 часа. Более частый отбор образцов крови следует планировать в диапазоне времени достижения Сmах около

3-4 часов. Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения должен быть 7 дней

(общепринятый минимальный период отмывки в исследованиях БЭ).

Анализ 9 доступных исследований БЭ препаратов фозиноприла, в которых определяли концентрацию только активного метаболита, показал отсутствие высокой внутрииндивидуальной вариабельности препаратов фозиноприла (см. таблицу 96).

183

Примечание: MSE – среднеквадратичная ошибка; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале

времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; CVpooled - усредненное («пулированное») значение

коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности; ДИ – доверительный интервал.

Результаты «пулирования» данных 9 исследований фозиноприла показали, что значение CVpooled Cmax составило 16,89% (верхняя граница доверительного интервала 17,64%) и CVpooled AUC0-t составило 16,43% (верхняя граница доверительного интервала 17,16%), что говорит о не высокой внутрииндивидуальной вариабельности. Для расчета размера выборки следует ориентироваться на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности 16-17%.

Также были рассчитаны коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности фозиноприлата для отдельных популяций субъектов мужского и женского пола (см. таблицу 97).

В 9 проанализированных исследованиях были включены данные от 229 субъектов, из которых

156 было мужского пола и соответственно 73 женского. В 6 исследованиях, в которых участвовали субъекты обоего пола, были получены значения CVintra ФК параметров более 30%

только в 1 исследовании у мужчин.

Таблица 97. Данные о внутрииндивидуальной вариабельности фозиноприлата у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж – женщины, Ж/M – отношение значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин, СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение, СРГЕОМ – среднее геометрическое значение, МАКС – максимальное значение, МИН – минимальное значение, СО – стандартное отклонение, * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность), ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у мужчин в сравнении с женщинами.

Средние значения вариабельности по параметру Cmax были выше у мужчин (20,31±5,83 и 17,39±3,40, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 0,91, что говорит о большей внутрииндивидуальной вариабельности у мужчин. Анализ сравнения внутрииндивидуальной

184

вариабельности параметров Cmax у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=1,059; p=0,315).

В отношении параметра AUC0-t была обнаружена аналогичная тенденция превышения вариабельности у мужчин (20,58±6,98 и 18,55±5,61, соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 0,98. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров AUC0-t у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=0,558; p=0,589).

Можно судить о том, что внутрииндивидуальная вариабельность параметров ФК препаратов фозиноприла у мужчин незначительно выше, чем у женщин, однако, различия статистически не значимы.

В связи с выявлением только 1 случая высокой вариабельности параметров ФК препаратов фозиноприла, анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности не проводился.

Таблица 98 демонстрирует, отношение средних T/R для мужчин и женщин в проведенных исследованиях БЭ и случаи выявленной клинически значимой разницы отношений средних T/R

у мужчин и женщин. Как видно из таблицы, в исследованиях препаратов фозиноприла выявлен

1 случай из 6 исследований (16%) наличия взаимосвязи «пол-лекарственная форма».

Анализ сравнения отношений геометрических средних T/R ФК параметров у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий для Сmax (t=-0,502; p=0,627) и для AUC0-t

(t=-0,133; p=0,897).

Таблица 98. Клинически значимые различия отношений геометрических средних воспроизведенного и

референтного препаратов фозиноприла у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж - женщины, М-Ж разница значений T/R у мужчин и женщин, T/R – отношение средних фармакокинетических параметров исследуемого (T) и референтного препарата (R), * - значения превышающие порог ±0,2.

Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

AUC0-t фозиноприлата у мужчин и женщин показал, что в 3 из 6 исследований с участием субъектов обоего пола (50%), были обнаружены статистически значимые различия по параметрам Cmax и AUC0-t (у женщин средние значения были выше) (см. таблицы 99 и 100). В

185

случае нормального распределения значений использовали критерий Стьюдента, в случае

отсутствия нормального распределения значений использовали U критерий Манна-Уитни.

Таблица 99. Гендерные различия фармакокинетики фозиноприлата (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таблица 100. Гендерные различия фармакокинетики фозиноприлата (распределение не является

нормальным).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таким образом, в 50% исследований выявлены статистически значимые гендерные различия ФК фозиноприлата.

С помощью полученных в результате нашего анализа значений внутрииндивидуальной вариабельности и точечной оценки, рассчитали симуляционные 90% доверительные интервалы для фозиноприлата при допущении, что количество субъектов мужского и женского пола будет приравнено к значению общей исходной выборки. Как видно из таблицы 101, в результате проведенных расчетов, в 2 из 6 симуляционных исследований получены доверительные интервалы, не укладывающиеся в допустимый диапазон 80,00-125,00 %.

186

Таблица 101. 90 % доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемого и

референтного препаратов фозиноприла у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; N – количество субъектов; М – мужчины; Ж – женщины; L – нижняя граница 90% доверительного интервала; U – верхняя граница 90% доверительного интервала; * – значения, не укладывающиеся в диапазон 80,00-125,00%.

У мужчин не эквивалентные результаты были получены в 2 исследованиях (33%), у женщин в 1 исследованиях (16%). Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением неэквивалентных результатов исследований БЭ препаратов фозиноприла, выполнили, используя точный критерий Фишера, для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу 102). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон

80,00-125,00 %, показал отсутствие статистически значимой взаимосвязи (Fр=0,590; р>0,05).

Таблица 102. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления не биоэквивалентных

результатов исследований фозиноприлата.

Примечание: n – количество наблюдений.

Препараты фозиноприла не являются высоковариабельными, при планировании и оценке результатов исследований БЭ следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.

Эналаприл

Эналаприл является пролекарством, его активный метаболит - эналаприлат (продукт гидролиза в печени). Время достижения Cmax для эналаприла составляет 1 час, для эналаприлата

— около 3—4 часов. Период полувыведения эналаприлата при многократном приеме составляет 11 часов27.

Проведенный анализ 10 исследований БЭ показал, что во всех рассмотренных

27 Ренитек®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001418475/%D0%9F_N014039_01040419[2019]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

187

исследованиях был выбран стандартный простой перекрёстный дизайн. Препаратом сравнения во всех исследованиях был референтный препарат Ренитек®, изучались различные дозы от 10 до 20 мг. Период отмывки составил от 4 до 21 дня, длительность отбора и количество временных точек отбора значительно варьировало в различных исследованиях. Количество субъектов,

включённых в статистический анализ параметров фармакокинетики, варьировало от 18 до 28 добровольцев (Приложение №1).

Вкрови определяли в качестве аналита – эналаприл и/или его метаболит эналаприлат. В качестве биоаналитического метода определения аналитов в большинстве исследований использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию с масс-спектрометрической или тандемной масс-спектрометрической детекцией аналитов, НПКО эналаприла и эналаприлата варьировал в диапазоне 0,03 – 5 нг/мл (Приложение №1).

Врезультате анализа значений концентраций эналаприла были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax для эналаприла и эналаприлата. В таблицах 103 и 104 и на рисунках 32 и 33 представлены усредненные ФК параметры.

Таблица 103.

Усредненные фармакокинетические параметры эналаприла.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

Рисунок 32.

Усредненные фармакокинетические профили эналаприла.

а

188

б

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов (T); б) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R); Т5, T8, T9, Т10 и R5, R8, R9, R10 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax эналаприла находиться в диапазоне 0,6-1,2 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 160 (±45) нг/мл в зависимости от изучаемой дозировки и аналитического метода.

Аналитическую методику определения эналаприла следует планировать с учетом НПКО менее 8 (±2) нг/мл. В проанализированных исследованиях правило НПКО – менее 5% от Cmax

было соблюдено.

Период полувыведения эналаприла, по данным анализа, составляет 0,8-1,3 часа (данные референтного препарата не содержат информации о периоде полувыведения эналаприла),

поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа препаратов с немедленным высвобождением следует учитывать общую длительность около 5 часов. Более частый отбор образцов крови следует планировать в диапазоне времени достижения Сmах около 0,6-1,2 часов.

Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения может быть менее 7 дней,

однако с учетом необходимости определения также активного метаболита следует планировать период отмывки 7 дней.

Таблица 104.

Усредненные фармакокинетические параметры эналаприлата.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

Рисунок 33.

Усредненные фармакокинетические профили эналаприлата.

а

б

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов (T); б) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R); Т1-Т10 и R1-R10 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax эналаприлата находиться в диапазоне 3-4 часов после приема, средние значения Cmax находились на уровне 75 (±30) нг/мл в зависимости от изучаемой дозировки и аналитического метода.

Аналитическую методику определения эналаприлата следует планировать с учетом

190