3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности 22%.

Также были рассчитаны коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности кандесартана для отдельных популяций субъектов мужского и женского пола (см. таблицу 130).

Всего в 10 исследованиях кандесартана в статический анализ были включены данные от 268

субъектов, из которых 182 было мужского пола и соответственно 86 женского. В анализ были включены данные из 7 исследований, т.к. в 2 исследованиях участвовали только субъекты мужского пола, в 1 исследовании участвовали только 3 субъекта женского пола, что недостаточно для проведения оценки. В 7 исследованиях кандесартана участвовали 92 субъекта мужского пола и 83 субъекта женского пола (см. таблицу 130). У женщин высокие значения

CVintra были выявлены в 1 исследовании, у мужчин значения высокой вариабельности выявлены не были, в связи с чем анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности не проводился.

Таблица 130. Данные о внутрииндивидуальной вариабельности кандесартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж – женщины, Ж/M – отношение значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин, СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение, СРГЕОМ – среднее геометрическое значение, МАКС – максимальное значение, МИН – минимальное значение, СО – стандартное отклонение, * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность), ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у женщин в сравнении с мужчинами.

Средние значения вариабельности Cmax в исследованиях были выше у женщин (20,62±9,57

и 17,39±8,04, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 1,18, что говорит о незначительно большей внутрииндивидуальной вариабельности у женщин. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=-0,684; p=0,507).

В отношении параметра AUC0-t была обнаружена аналогичная тенденция (15,42±5,87 и 14,59±6,38, соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и

211

мужчинами составило 1,13. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров AUC0-t у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=-0,253; p=0,805).

Можно судить о том, что внутрииндивидуальная вариабельность параметров ФК кандесартана у женщин незначительно выше, чем у мужчин, однако, различия статистически не значимы.

Таблица 131 демонстрирует, отношение средних T/R для мужчин и женщин в проведенных исследованиях БЭ и случаи выявленной клинически значимой разницы отношений средних T/R у мужчин и женщин. Выявлен только 1 случай наличия взаимосвязи «пол-

лекарственная форма» (14%).

Анализ сравнения отношений геометрических средних T/R ФК параметров у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий для Сmax (t=0,280; p=0,784) и для AUC0-t

(t=0,338; p=0,741).

Таблица 131. Клинически значимые различия отношений геометрических средних воспроизведенного и

референтного препаратов кандесартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж - женщины, М-Ж разница значений T/R у мужчин и женщин, T/R – отношение средних фармакокинетических параметров исследуемого (T) и референтного препарата (R), * - значения превышающие порог ±0,2.

Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

AUC0-t кандесартана у мужчин и женщин показал, что в 2 из 7 исследований с участием субъектов обоего пола (28%), были обнаружены статистически значимые различия по параметрам Cmax и/или AUC0-t (у женщин средние значения Cmax и/или AUC0-t были выше) (см. таблицы 132 и 133).

Таблица 132. Гендерные различия фармакокинетики кандесартана (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таблица 133. Гендерные различия фармакокинетики кандесартана (распределение не является

нормальным).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таким образом, в 28% исследований кандесартана с участием субъектов обоего пола выявлены гендерные различия ФК.

С помощью полученных в результате нашего анализа значений внутрииндивидуальной вариабельности и точечной оценки, рассчитали симуляционные 90% доверительные интервалы исследований воспроизведённых препаратов кандесартана при допущении, что количество субъектов мужского и женского пола будет приравнено к значению общей исходной выборки.

Как видно из таблицы 134, в результате проведенных расчетов, в 5 из 7 исследований (71%)

получены доверительные интервалы, не укладывающиеся в допустимый диапазон 80,00-125,00 %.

Таблица 134. 90 % доверительные интервалы для отношения геометрических средних исследуемого и

референтного препаратов кандесартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; N – количество субъектов; М – мужчины; Ж – женщины; L – нижняя граница 90% доверительного интервала; U – верхняя граница 90% доверительного интервала; * – значения, не укладывающиеся в диапазон 80,00-125,00%.

У мужчин не эквивалентные результаты были получены в 3 исследованиях (43%), у

женщин в 2 исследованиях (29%). Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением неэквивалентных результатов исследований БЭ

213

кандесартана, выполнили, используя точный критерий Фишера, для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу 135). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон

80,00-125,00 %, показал отсутствие статистически значимой взаимосвязи (Fр=0,63287; р>0,05).

Таблица 135. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления не биоэквивалентных

результатов исследований кандесартана.

Примечание: n – количество наблюдений.

Препараты кандесартана не являются высоковариабельными, при планировании и оценке результатов исследований БЭ следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.

Лозартан

Лозартан является и его активный метаболит обладают антигипертензивным действием. Время достижения Cmax для лозартана составляет 1 час, для метаболита — около 3-4 часов. Период полувыведения лозартана около 2 часов, активного метаболита 6-9 часов32.

Проведен анализ результатов 27 исследований БЭ препаратов лозартана. Все исследования, вошедшие в анализ, были с простым перекрестным дизайном (2 периода, 2 последовательности) с однократным приёмом натощак исследуемых препаратов лозартана.

Вбольшинстве исследований изучались дозировки 50 или 100 мг (максимальные в линейке дозировок), в сравнении с референтным препаратом Козаар®. Длительность забора крови в большинстве исследований составила 36 часов, что укладывается в 4 периода полувыведения (t1/2) и для лозартана и для его активного метаболита (t1/2 - 2 и 6-9 ч соответственно). В 7 исследованиях определяли только исходное соединение, поэтому в них длительность забора крови была меньше 12-24 ч. Период «отмывки» в большинстве исследований составил 7 дней (Приложение №1).

В20 из 27 исследований в качестве аналитического метода использовалась высокоэффективная жидкостная хроматография с массили тандемной масс-спектрометрией. НПКО аналитической методики для лозартана варьировал от 1 до 50 нг/мл, но наиболее часто находился в диапазоне 1-5 нг/мл. Для активного метаболита этот диапазон был 1,2-50 нг/мл

(Приложение №1).

32Козаар®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001418814/%D0%9B%D0%A1%D0%A0-

010617_08[2019]_0.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

214

В результате анализа значений концентраций лозартана и его метаболита были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax. В таблицах 136 и 137 представлены усредненные ФК параметры лозартана и активного метаболита. На рисунках 37 и 38 представлены ФК профили «концентрация время» лозартана и его активного метаболита.

Таблица 136.

Усредненные фармакокинетические параметры лозартана.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение; НД – нет данных (отчет не полный, установить данные не возможно); ;* - результаты измерений, не подпадающие под общее распределение (выбросы) по причине удвоенной дозировки в сравнении с остальными исследованиями; ** - значения рассчитаны без учёта «выбросов».

215

Рисунок 37.

Усредненные фармакокинетические профили лозартана.

а

б

в

216

г

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов (T); б) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R); в) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов (T) без выбросов; г) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R) без выбросов; Т1-Т27 и R1-R27 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax лозартана находиться в диапазоне 1-1,5 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 320 (±230) нг/мл.

Аналитическую методику определения лозартана следует планировать с учетом НПКО менее 16 (±11,5) нг/мл (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 1 – 50 нг/мл, т.е.

правило 5% от Cmax было не соблюдено в ряде исследований).

Период полувыведения лозартана, по данным референтного препарата, составляет 2 часа,

поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа препаратов с немедленным высвобождением следует учитывать общую длительность около 8-10 часов. Более частый отбор образцов крови следует планировать в диапазоне времени достижения Сmах около 1-1,5 часов.

Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения может быть менее 7 дней,

однако общепринятый минимальный период отмывки в исследованиях БЭ составляет 7 дней.

Таблица 137. Усредненные фармакокинетические параметры активного метаболита лозартана.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение;* - результаты измерений, не подпадающие под общее распределение (выбросы) по причине удвоенной дозировки в сравнении с остальными исследованиями; ** - значения рассчитаны без учёта «выбросов».

Рисунок 38. Усредненные фармакокинетические профили активного метаболита лозартана.

а

б

218

в

г

Примечание: а) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов (T); б) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R); в) фармакокинетические профили воспроизведенных препаратов (T) без выбросов; г) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R) без выбросов; Т3-Т27 и R3-R27 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax активного метаболита лозартана находиться в диапазоне 2-4 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 430 (±280) нг/мл.

Аналитическую методику определения активного метаболита лозартана следует планировать с учетом НПКО менее 21,5 (±14) нг/мл (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 1,2 – 50 нг/мл, т.е. в ряде исследований правило 5% от Cmax было не соблюдено).

Период полувыведения метаболита лозартана, по данным референтного препарата и данным литературы, составляет 6-9 часов [247], поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа препаратов с немедленным высвобождением следует учитывать общую длительность около 36 часов. Более частый отбор образцов крови следует планировать в диапазоне времени достижения Сmах около 2-4 часов. Период отмывки с учетом длительности

219

периода полувыведения может быть менее 7 дней, однако общепринятый минимальный период отмывки в исследованиях БЭ составляет 7 дней.

В таблицах 138 и 139 приведены результаты анализа ФК параметров Cmax и AUC0-t

лозартана и его активного метаболита с целью определения их внутрииндивидуальной вариабельности [55, 57, 372]. Показано, что в 13 исследованиях была выявлена высокая внутрииндивидуальная вариабельность Cmax исходного соединения. Таким образом, лозартан с высокой частотой (48%) демонстрировал высокую вариабельность по исходному соединению.

Анализ внутрииндивидуальной вариабельности активного метаболита не выявил случаев высокой вариабельности.

Таблица 138. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности лозартана.

Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность).

220