3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

Таблица 139. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности активного метаболита лозартана.

Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; НД – нет данных (в указанных исследованиях оценивалось только исходное соединение); * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность).

Результаты оценки взвешенного среднего значения CVintra 27 исследований по исходному соединению показали, что значение CVpooled Cmax составило 32,42% (верхняя граница доверительного интервала 33,19%) и CVpooled AUC0-t составило 15,22% (верхняя граница доверительного интервала 15,57). Для активного метаболита лозартана соответствующие значения были 17,43% (верхняя граница доверительного интервала 17,91%) и 13,02% (верхняя граница доверительного интервала 13,38%).

Таким образом, можно судить, что исходное соединение во многих исследованиях демонстрировало высокую вариабельность Cmax (среднее взвешенное значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности всех исследований составило 33%). Вариабельность активного метаболита лозартана значительно меньше, однако, согласно актуальным требованиям, подтверждение БЭ следует проводить по исходному соединению. Для расчета размера выборки следует ориентироваться на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности 33%.

В 27 исследованиях в ФК анализ были включены данные от 802 субъектов, причем большую часть из них составили субъекты мужского пола - 78% (628 мужчин и 174 женщины).

221

В 14 исследованиях, т.е. в более чем в 50% случаев, не включались субъекты женского пола (см.

таблицу 140).

В результате преобразования данных 13 из 27 исследований лозартана, в которых принимали участие субъекты обоего пола (162 мужского пола и 174 женского), были рассчитаны значения CVintra Cmax и AUC0-t отдельно для мужчин и женщин. Получены высокие значения внутрииндивидуальной вариабельности Cmax по исходному соединению в 6 исследованиях (46%

исследований) (см. таблицу 140) [57]. Высокие значения вариабельности у мужчин встречались чаще, чем у женщин (6 и 3 исследования соответственно). Для активного метаболита вариабельность была менее 30% во всех исследованиях (см. таблицу 142), поэтому анализ связи гендерных различий с выявлением высокой внутрииндивидуальной вариабельности не проводился.

Различия внутрииндивидуальной вариабельности исходного соединения у мужчин и женщин:

–по параметру Cmax более высокие значения наблюдались у мужчин (в 9 исследованиях отношение Ж/М было < 1);

–по параметру AUC0-t, наоборот, более высокие значения наблюдались у женщин (в 8

исследованиях отношение Ж/М было > 1).

Таблица 140. Внутрииндивидуальная вариабельность лозартана у мужчин и женщин.

Примечание: в таблице приведены данные исследований, в которых участвовали субъекты обоего пола; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; М – мужчины; Ж – женщины; Ж/M – отношение

222

значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин, СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение, СРГЕОМ – среднее геометрическое значение, МАКС – максимальное значение, МИН – минимальное значение, СО – стандартное отклонение, * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность), ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у субъектов одного пола.

Средние значения вариабельности Cmax исходного соединения в исследованиях лозартана были выше у мужчин (27,83±16,57 и 22,28±10,90, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 0,91, что говорит о незначительно большей внутрииндивидуальной вариабельности у мужчин. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=1,008; p=0,324).

В отношении параметра AUC0-t была обнаружена аналогичная тенденция (15,33±6,97 и 14,95±7,85, соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 1,06, что говорит о незначительно большей внутрииндивидуальной вариабельности у женщин. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров AUC0-t у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=0,131; p=0,897).

Можно судить о том, что внутрииндивидуальная вариабельность параметров ФК лозартана, оцениваемой по исходному соединению, у женщин незначительно выше, чем у мужчин для параметра AUC0-t и наоборот для параметра Cmax, однако, различия статистически не значимы.

В 46% исследований у мужчин и 23% у женщин наблюдались высокие значения внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t. Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением высокой частоты внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров, изученных в исследованиях БЭ лозартана, мы выполнили,

используя критерий χ2 для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу 141). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности не выявил статистически значимых различий (χ2=1,529; p>0,05).

Таблица 141. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления высокой

внутрииндивидуальной вариабельности лозартана.

Вотношении метаболита более высокие значения внутрииндивидуальной вариабельности

иCmax, и AUC0-t наблюдались у мужчин (отношение Ж/М было < 1) (см. таблицу 142) [57]. Однако значений CVintra, превышающих 30%, выявлено не было. В соответствии с этим анализ влияния

фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной

вариабельности не проводился.

Таблица 142. Внутрииндивидуальная вариабельность метаболита лозартана у мужчин и женщин.

Примечание: в таблице приведены данные исследований, в которых участвовали субъекты обоего пола и изучался метаболит лозартана; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC – площадь под кривой «концентрация-время», М – мужчины, Ж – женщины; * - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у субъектов одного пола.

Средние значения вариабельности Cmax метаболита в исследованиях лозартана были выше

умужчин (19,27±5,68 и 16,45±6,63, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 0,85, что говорит о незначительно большей внутрииндивидуальной вариабельности

умужчин. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров Cmax у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=1,002; p=0,320).

В отношении параметра AUC0-t была обнаружена аналогичная тенденция (13,65±7,86 и 11,89±4,25, соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 0,91, что говорит о незначительно большей внутрииндивидуальной вариабельности у мужчин. Анализ сравнения внутрииндивидуальной вариабельности параметров AUC0-t у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий (t=0,724; p=0,478).

Можно судить о том, что внутрииндивидуальная вариабельность параметров ФК препаратов лозартана, оцениваемой по активному метаболиту, у мужчин незначительно выше,

224

чем у женщин для параметров Cmax и AUC0-t, однако, различия статистически не значимы.

Для оценки взаимосвязи «пол - готовая ЛФ» рассчитали отношения средних значений ФК параметров воспроизведенных и референтных препаратов (T/R для AUC0-t и Cmax) у мужчин и женщин (см. таблицы 143 и 144) [57].

Таблица 143. Данные об отношении геометрических средних лозартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; М – мужчины; Ж – женщины; T/R – отношение средних фармакокинетических параметров исследуемого (T) и референтного препарата (R); * - значения, превышающие пороговое значение ±0,2.

Таблица 144. Данные об отношении геометрических средних метаболита лозартана у мужчин и

женщин.

Примечание: в таблице приведены данные исследований, в которых участвовали субъекты обоего пола и изучался метаболит лозартана; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; М – мужчины; Ж – женщины; T/R – отношение средних фармакокинетических параметров исследуемого (T) и референтного препарата (R); * - значения, превышающие пороговое значение ±0,2.

Таким образом, можно судить, что в проанализированных исследованиях лозартана

выявлены 2 случая наличия взаимосвязи «пол – готовая ЛФ» по исходному соединению и 3

225

случая по активному метаболиту.

Анализ сравнения отношений геометрических средних T/R ФК параметров исходного соединения у мужчин и женщин выявил статистически значимые различия для Сmax (t=-2,297; p=0,031), для AUC0-t (U=72,000; p=0,545) различия были статистически не значимы. Оценка для параметра AUC0-t проводилась с помощью критерия Манна-Уитни, в связи с отсутствием признаков нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова.

Анализ сравнения отношений геометрических средних T/R ФК параметров активного метаболита лозартана у мужчин и женщин не выявил статистически значимых различий для Сmax

(t=0,477; p=0,639) и AUC0-t (t=0,301; p=0,767).

Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

AUC0-t лозартана у мужчин и женщин показал, что в 7 из 13 исследований с участием субъектов обоего пола (54%), были обнаружены статистически значимые различия по параметрам Cmax

и/или AUC0-t (у женщин средние значения Cmax были выше во всех 7 исследованиях, AUC0-t был выше в 3 исследованиях) (см. таблицы 145 и 146).

Таблица 145. Гендерные различия фармакокинетики лозартана (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таблица 146. Гендерные различия фармакокинетики лозартана (распределение не является

нормальным).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

AUC0-t активного метаболита лозартана у мужчин и женщин показал, что в 5 из 10 исследований с участием субъектов обоего пола (50%) были обнаружены статистически значимые различия по параметрам Cmax и AUC0-t (у женщин средние значения были выше) (см. таблицы 147 и 148 ).

Таблица 147. Гендерные различия фармакокинетики метаболита лозартана (распределение

близко к нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таблица 148. Гендерные различия фармакокинетики метаболита лозартана (распределение не

является нормальным).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

В таблице 149 представлены смоделированные 90% доверительные интервалы для 13

исследований воспроизведённых препаратов лозартана при допущении, что количество

227

субъектов мужского и женского пола будет приравнено к значению общей исходной выборки

[57]. Как видно из таблицы, в результате проведенных расчетов, в 6 из 13 исследований получены доверительные интервалы, не укладывающиеся в допустимый диапазон 80,00-125,00 %. При этом в 4 из этих 6 исследований была выявлена высокая внутрииндивидуальная вариабельность как при анализе на общей популяции, так и при анализе данных отдельно субъектов мужского и женского пола.

В связи с этим можно предположить, что имеются гендерные различия в ФК исходного соединения лозартана, которые могут оказать влияние на результаты исследований БЭ, т.к.

согласно требованиям к оценке БЭ следует анализировать исходное соединение.

Таблица 149. Смоделированные 90% доверительные интервалы у мужчин и женщин лозартана.

Примечание: в таблице приведены данные исследований, в которых участвовали субъекты обоего пола; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; М – мужчины; Ж – женщины; L – нижняя граница 90% доверительного интервала; U – верхняя граница 90% доверительного интервала; * - значения, не укладывающиеся

вдиапазон 80,00-125,00%.

Умужчин не эквивалентные результаты были получены в 5 исследованиях (38,5%), у

женщин в 4 исследованиях (30,8%). Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением неэквивалентных результатов исследований БЭ препаратов лозартана, выполнили, используя критерий χ2 для чего построена таблица сопряженности (см.

таблицу 150). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, показал отсутствие статистически значимой взаимосвязи (χ2=0,170; р>0,05).

228

Таблица 150. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления не биоэквивалентных

результатов исследований лозартана.

Примечание: n – количество наблюдений.

Таблица 151. Смоделированные 90% доверительные интервалы у мужчин и женщин метаболита

лозартана.

Примечание: в таблице приведены данные исследований, в которых участвовали субъекты обоего пола; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; М – мужчины; Ж – женщины; L – нижняя граница 90% доверительного интервала; U – верхняя граница 90% доверительного интервала. Жирным шрифтом выделены значения, не укладывающиеся в диапазон 80,00-125,00%.

В отношении метаболита лозартана не эквивалентные результаты были получены в 3

исследованиях (30%) в популяции мужчин, у женщин неэквивалентные результаты выявлены не были (см. таблицу 151). Изучение ассоциации между принадлежностью к определённому полу и выявлением неэквивалентных результатов исследований биоэквивалентности препаратов лозартана, выполнили, используя точный критерий Фишера, для чего построена таблица сопряженности (см. таблицу 152). Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон

80,00-125,00 %, показал отсутствие статистически значимой взаимосвязи (Fр=0,10526; р>0,05).

Таблица 152. Ассоциация между полом субъектов и частотой выявления не биоэквивалентных

результатов исследований активного метаболита лозартана.

лекарственных средств (Приложение №3), что требует применения подхода с масштабированием границ БЭ в исследовании с повторным дизайном.

При планировании и оценке результатов исследований БЭ лозартана следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.

Олмесартан

Олмесартана медоксомил является пролекарством, он быстро превращается в олмесартан, который блокирует рецепторы ангиотензина II. Максимальная концентрация достигается через 2 часа после приема внутрь, период полувыведения олмесартана после многократного приема составляет 10-15 часов33.

Ванализ вошли данные двух исследований воспроизведённых препаратов олмесартана медоксомила. В исследованиях был использован стандартный простой перекрёстный дизайн с приемом препаратов натощак у здоровых добровольцев. Препаратом сравнения был референтный препарат Кардосал®, изучались дозы 20 и 40 мг. Период отмывки в исследованиях был 14 и 7 дней, длительность отбора образцов крови была до 48 часов, количество субъектов в исследованиях составило 24 в одном и 20 в другом. В качестве аналитического метода в первом исследовании использовали ВЭЖХ УФ (НПКО 25 нг/мл), во втором – ВЭЖХ МС/МС (НПКО 2 нг/мл).

Врезультате анализа значений концентраций олмесартана были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax. В таблице 153 и на рисунке 39 представлены усредненные ФК параметры и усредненный ФК профили.

Таблица 153.

Усредненные фармакокинетические параметры олмесартана.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

33 Кардосал®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001414948/%D0%9B%D0%A1%D0%A0000628_10[2019]_0.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

230