3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

Рисунок 39.

Усредненные фармакокинетические профили олмесартана.

а

б

Примечание: а) фармакокинетические профили исследуемых препаратов (T1 и T2); б) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R1 и R2).

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax олмесартана находиться в районе 2 часов после приема, значения Cmax находились на уровне 400 нг/мл для дозировки 20 мг и 1000 нг/мл для дозировки 40 мг.

Аналитическую методику определения олмесартана следует планировать с учетом НПКО менее 20 нг/мл или 50 нг/мл (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 2 – 25 нг/мл, т.е. условие 5% от Cmax было выполнено).

Период полувыведения олмесартана составляет 10-15 часов [264, 333, 334], поэтому при выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч (т.к. для препаратов с немедленным высвобождением и быстрой абсорбцией отбор образцов крови более 72 ч не требуется), и более частый отбор образцов крови

231

в диапазоне времени достижения Сmах (около 2 ч). Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения должен быть 7 дней.

Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности для Cmax были 8,83% и 14,38%,

для AUC0-t - 6,91% и 11,96%. Данные научных публикаций результатов исследований биоэквивалентности препаратов, содержащих олмесартана медоксомил, подтверждают наши предположения о невысокой вариабельности препаратов олмесартана (см. таблицу 154) [55, 372].

Таблица 154. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности олмесартана.

Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности.

«Пулирование» объединенных данных результатов 2 исследований поступивших в ФГБУ

«НЦЭСМП» Минздрава России и 5 исследований, по данным научных публикаций, олмесартана медоксомила продемонстрировали, что значение CVpooled Cmax составило 17,87% (верхняя граница доверительного интервала 18,66%) и CVpooled AUC0-t составило 14,71% (верхняя граница доверительного интервала 15,36%). Таким образом, препараты олмесартана медоксомила можно считать не высоковариабельными, для расчета размера выборки следует ориентироваться на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности 19%.

Всего в исследованиях олмесартана в статистический анализ были включены данные от

44 субъектов, из которых 34 было мужского пола и соответственно 10 женского пола. Из двух исследований только в одном исследовании участвовали субъекты обоего пола. В связи с

34Public Assessment Report Olmesartan medoxomil. EU-procedure number: NL/H/3128/001-003/DC. [Электронный ресурс] // Heads of medicines agencies. URL: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/NL_H_3128_001_PAR.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

35Public Assessment Report Olmesartan medoxomil. EU-procedure number: DK/H/2520/001-003/DC. [Электронный ресурс] // Heads of medicines agencies. URL: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DK_H_2520_003_PAR.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

36Public Assessment Report Olmesartan/Hydrochlorothiazide. EU-procedure number: ES/H/0322/001-004/DC.

[Электронный ресурс] // Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. URL: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ipe/80738/IPE%2080738.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

232

недостаточным количеством данных анализ взаимосвязи «пол - готовая ЛФ» (разности отношений геометрических средних T/R ФК параметров Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин),

влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров и на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, не проводился.

Проведен сравнительный анализ параметров ФК Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин после приема олмесартана. Были обнаружены статистически значимые гендерные различия обоих параметров - у женщин средние значения были выше (см. таблицу 155).

Таблица 155. Гендерные различия фармакокинетики олмесартана (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

В данном исследовании показано наличие статистически значимых различий для обоих ФК параметров у мужчин и женщин после приема воспроизведённого препарата (см. таблицу

156). Для референтного препарата статистически значимых различий Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин не выявлено (см. таблицу 157).

Таблица 156. Фармакокинетические различия воспроизведенного препарата олмесартана.

Таким образом, для воспроизведенного ЛП показаны статистически значимые различия у

мужчин и женщин.

233

Из двух исследований только в одном исследовании участвовали субъекты обоего пола. В связи с недостаточным количеством данных анализ взаимосвязи «пол - готовая ЛФ» (разности отношений геометрических средних T/R фармакокинетических параметров Cmax и AUC0-t у

мужчин и женщин), влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров и на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, не проводился.

В одном исследовании БЭ препаратов олмесартана, с участием субъектов обоего пола, выявлены статистически значимые различия параметров Cmax и AUC0-t - у женщин средние значения были выше.

Препараты олмесартана не являются высоковариабельными, при планировании и оценке результатов исследований БЭ следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.

Телмисартан

Телмисартан - современное антигипертензивное лекарственное средство, из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II. Быстро всасывается после приема внутрь, период полувыведения более 20 часов. Имеются гендерные различия Cmax и AUC (выше у женщин), также показана не линейность ФК (особенно для Cmax) при приеме различных дозировок37.

Проведен анализ результатов 7 исследований БЭ. Во всех исследованиях БЭ изучалась дозировка телмисартана - 80 мг. В качестве препарата сравнения во всех исследованиях был референтный препарат Микардис® в соответствующей дозировке37,38.

Все исследования были выполнены с простым перекрестным дизайном, в двух периодах, двух последовательностях, при однократном приеме исследуемого препарата и препарата сравнения натощак. Количество здоровых добровольцев в исследованиях варьировало от 36 до

85. В большинстве исследований длительность забора образцов крови для ФК анализа была 72 ч или более (Приложение №1). Среднее время достижения максимальной концентрации исследуемого и референтного препаратов составило 1,33± 0,50 и 1,12±0,44, соответственно (см.

таблицу 158) [76].

В проанализированных исследованиях для определения концентраций телмисартана

использовался аналитический метод — высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)

с масс-спектрометрической детекцией, тандемной масс-спектрометрической и

37Микардис®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0000000000/%D0%9F_N015387_01[2013]_3.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

38Summary of product characteristics Micardis®. [Электронный ресурс] // European Medicines Agency. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/micardis-epar-product-information_en.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

234

флуориметрической детекцией. В зависимости от использованного аналитического метода

НПКО варьировал от 0,5 до 10 нг/мл (Приложение №1).

Таблица 158.

Усредненные фармакокинетические параметры телмисартана.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.

Усредненные значения концентраций телмисартана после приема исследуемых и референтных препаратов всеми субъектами, включенными в рассмотренные исследования, объединили и привязали к смоделированному графику времени отбора проб крови (объединены все не дублирующиеся точки отбора). Соответствующие ФК профили представлены на рисунке

40 [76]. По горизонтальной оси указаны объединенные временные точки всех семи проанализированных исследований, по вертикальной оси указаны концентрации телмисартана в указанных временных точках.

Рисунок 40.

Усредненные фармакокинетические профили телмисартана.

а

235

б

Примечание: а) фармакокинетические профили исследуемых препаратов; б) фармакокинетические профили препаратов сравнения; Т1-Т7 и Р1-Р7 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.

Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax телмисартана находиться в диапазоне 1-1,5 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 340 (±90) нг/мл.

Аналитическую методику определения телмисартана следует планировать с учетом НПКО менее 17 (±4,5) нг/мл (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 0,5 – 10 нг/мл, т.е. условие 5% от Cmax было выполнено).

Период полувыведения телмисартана составляет 20 часов [332], поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа следует учитывать общую длительность 72 ч (т.к. для препаратов с немедленным высвобождением и быстрой абсорбцией отбор образцов крови более

72 ч не требуется), и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Сmах

(1-1,5 ч). Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения может быть менее 7

дней, однако общепринятый минимальный период отмывки в исследованиях биоэквивалентности составляет 7 дней.

Анализ исследований БЭ телмисартана показал, что телмисартан демонстрировал высокую внутрииндивидуальную вариабельность Cmax в 6 из 7 исследований. Данные внутрииндивидуальной вариабельности представлены в таблице 159 [55, 76, 372].

Таблица 159. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана.

Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность).

Результаты «пулирования» данных 7 исследований телмисартана показали, что значение CVpooled Cmax составило 42,89% (верхняя граница доверительного интервала 44,45%) и CVpooled AUC0-t составило 25,69% (верхняя граница доверительного интервала 26,57%), что говорит о высокой внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана. Для расчета размера выборки следует ориентироваться на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности

45%.

Также были рассчитаны коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана для отдельных популяций субъектов мужского и женского пола (см. таблицу 160).

Всего в исследования телмисартана были включены 370 субъектов. Субъекты женского (n=58)

пола были включены всего в 2 исследования телмисартана. В остальных 5 исследованиях включали только субъектов мужского пола (n=312), что, по-видимому, связано с наличием гендерных различий в ФК телмисартана (в 3 и 2 раза большие значения Cmax и AUC0-t у женщин,

соответственно).

Анализ 2 исследований с участием субъектов обоего пола показал, что высокая внутрииндивидуальная вариабельность Cmax и у мужчин, и у женщин, в то время как высокая внутрииндивидуальная вариабельность AUC0-t была обнаружена в 1 исследовании у женщин.

Таблица 160. Данные о внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана у мужчин и женщин.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж – женщины, Ж/M – отношение значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин, СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение, СРГЕОМ – среднее геометрическое значение, СО – стандартное отклонение, * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность), ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у женщин в сравнении с мужчинами.

Средние значения вариабельности по 2 исследованиям телмисартана были выше у женщин (53,25±4,00 и 41,46±3,44, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 1,29, что говорит о большей внутрииндивидуальной вариабельности у женщин. В отношении параметра

237

была обнаружена аналогичная тенденция (средние значения 33,31±7,86 и 23,52±0,90,

соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 1,41. Выявленные различия внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t у

мужчин и женщин были статически не значимы (t=-3,162; p=0,087 и t=-1,750; p=0,326,

соответственно).

Отношение средних T/R для мужчин и женщин в проведенных исследованиях БЭ с участием субъектов обоего пола не выявил случаев клинически значимой разницы отношений средних T/R.

Также для 2 исследований телмисартана провели сравнительный анализ ФК у мужчин и женщин. Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и

AUC0-t показал, что в 2 исследованиях с участием субъектов обоего пола, были обнаружены статистически значимые различия - у женщин средние значения были выше (см. таблицу 161).

Таблица 161. Гендерные различия фармакокинетики телмисартана (распределение близко к

нормальному).

Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.

Таким образом, можно судить, что ФК телмисартана статистически значимо отличается у мужчин и женщин, что подтверждает данные оригинального лекарственного препарата, однако наши наблюдения не позволили подтвердить 2-3 кратное превышение Cmax и AUC0-t у женщин.

Внутрииндивидуальная вариабельность параметров ФК Cmax и AUC0-t у женщин также была выше, чем у мужчин, однако, различия оказались статистически не значимы.

Симуляционные расчёты 90% доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t отдельно у мужчин и женщин, для 2 исследований телмисартана с участием субъектов обоего пола, показали не эквивалентные (не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %) результаты в группе мужчин в каждом исследовании (в одном для Cmax и в одном для AUC0-t).

Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров и на частоту результатов выявления

238

доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, не проводился, в связи с недостаточным количеством данных для анализа.

Препараты телмисартана могут быть включены в Перечень высоковариабельных лекарственных средств (Приложение №3), что требует применения подхода с масштабированием границ БЭ в исследовании с повторным дизайном.

При планировании и оценке результатов исследований БЭ телмисартана следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.

3.4.2. Препараты с узким терапевтическим диапазоном

Вальпроевая кислота

Вальпроевая кислота является противоэпилептическим средством. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь пролонгированных таблеток – 6,58±2,23 часа, после приема гранул с пролонгированным высвобождением – 7 часов, для ЛФ немедленного и отсроченного высвобождения значения tmax не приведены3940. Период полувыведения после приема вальпроевой кислоты в лекарственной форме сироп и гранул с пролонгированным высвобождением составляет 12-17 часов 41, после приема пролонгированных таблеток и таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой – 15-17 часов42, после приема. Для препаратов вальпроевой кислоты описан порядок проведения терапевтического лекарственного мониторинга.

Проведенный анализ 9 исследований БЭ показал, что во всех рассмотренных исследованиях был выбран стандартный простой перекрёстный дизайн. Препаратом сравнения в большинстве исследований был референтный препарат Депакин® Хроно, изучались различные дозы от 300 до 500 мг. Одно исследование было проведено для ЛФ сироп для дозировки 600 мг, одно исследование проведено в состоянии добровольцев после приема пищи. Период отмывки более чем в половине исследований составил 7 дней, длительность отбора и количество временных точек отбора значительно варьировало в различных исследованиях. Количество субъектов, включённых в статистический анализ параметров ФК, варьировало от 15 до 24 добровольцев. Во всех исследованиях в крови определяли исходное вещество. В качестве

39Депакин®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001447282/%D0%9F_N012595_01[2019]_0.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

40Депакин® Энтерик. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001446359/%D0%9F_N013995_01[2019]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

41Депакин® Хроносфера. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001446775/%D0%9B%D0%A1%D0%A0005197_08[2019]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

42Депакин® Хроно. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0000000000/%D0%9F_N013004_01[2019]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).

239

биоаналитического метода определения аналитов в исследованиях использовали ВЭЖХ МС/МС аналитов или газовую хроматографию, НПКО варьировал в диапазоне 0,469 нг/мл до 1 мкг/мл (1000 нг/мл) (Приложение №1).

Многие исследования вальпроевой кислоты в лекарственных формах с модифицированным высвобождением были проведены без учета актуальных требований к сравнительным ФК исследованиям [56]. Исследования были проведены только натощак и только для одной дозировки.

В результате анализа значений концентраций вальпроевой кислоты были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax. В таблице 162 представлены усредненные ФК параметры. Из-за значительных различий в точности определения аналитов таблица разделена на две части в зависимости от значений НПКО аналитического метода. В первой части приведены данные исследований с измерениями концентраций вальпроевой кислоты в нг/мл, во второй части - в

мкг/мл. По аналогии представлены графики усредненных ФК профилей на рисунке 41.

Таблица 162. Усредненные фармакокинетические параметры вальпроевой кислоты.

Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение; * - значения получены для ЛФ немедленного высвобождения; ** - значения получены для ЛФ с отсроченным высвобождением; *** - в расчеты не включены значения исследований №1 и №3 (в связи с отличным высвобождением действующего вещества из ЛФ).

240