5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

Чем сильнее антициклооксигеназное действие НПВП, тем интенсив­ ней проявляются симптомы непереносимости. Как видно из данных, пред­ ставленных в таблице, наибольшую интенсивность клинических прояв­ лений непереносимости НПВП можно ожидать после приема индометацина и мефенамовой кислоты, а аспирин в этом ряду находится только на третьем месте.

Однако необходимо учесть, что доза индометацина, принимаемого боль­ ным за один прием, как правило, не превышает 25—50 мг, тогда как аспи­ рин назначается по 300—500 мг. Поэтому реакция больного с непереноси­ мостью НПВП на прием индометацина может оказаться не столь выра­ женной, как это следует из способности препарата угнетать ЦО.

Интенсивность реакции также коррелирует с дозой принятого медика­ мента. Важную роль играет и способ применения НПВП. При ингаляци­ онном, внутривенном или внутримышечном пути введения интенсивность реакции обычно максимальная. На степень ее влияют и сопутствующие факторы.

Например, при слабовыраженных проявлениях больной может не при­ дать им значения, забыть о них и вспомнить только при целенаправлен­ ном расспросе. Иногда возникающее вслед за приемом таблетки аспири­ на или анальгина затруднение дыхания больной связывает с изменением метеорологических факторов, а также с физической или нервной нагруз­ кой. При слабой интенсивности ответной реакции на НПВП больной мо­ жет принимать медикамент повторно, а развивающаяся рефрактерность полностью предотвращает появление симптомов непереносимости НПВП при его повторном приеме в течение 24—72 часов.

Анамнестические данные об интенсивности проявлений побочных ре­ акций на НПВП необходимы для подбора исходной дозы аспирина при проведении перорального теста. Данные о локализации симптомов непе­ реносимости НПВП имеют диагностическую ценность, а также могут от­ ражать патогенетические механизмы заболевания. Например, при АА ха­ рактерно наличие ринореи и бронхиальной обструкции, т.е. клинические проявления непереносимости, связанной с блокадой ЦО, локализуются в органах дыхания. Гиперемия лица, инъецированность склер, тахикардия возникают позднее и объясняются вторичными циркуляторными наруше­ ниями и возникновением дыхательной недостаточности. Крапивница, диарея свидетельствуют о наличии реагиновых антител к дериватам аспи­ рина и редко встречаются при АА. Боли в эпигастрии, тошнота, рвота, воз­ никающие после приема НПВП, характерны для проявлений ульцерогенных свойств аспирина.

71

Для АА характерны длительная бронхиальная обструкция, возникаю­ щая при немедленной реакции через 1—20 минут после контакта с НПВП, при замедленной —через несколько часов. Приступ аспиринового удушья обычно самостоятельно не проходит, для его купирования необходим при­ ем бронхорасширяющих средств. Важно отметить, что приступ нередко трансформируется в астматическое состояние, требующее реанимацион­ ных мероприятий. При подозрении на развитие замедленной реакции на НПВП проведение мониторинга бронхиальной проходимости позволяет установить связь между приемом НПВП и ухудшением функции внешне­ го дыхания. С этой целью в течение суток проводят регулярное определе­ ние показателей пикового потока форсированного выдоха (Пмакс) через каждые 4—6 часов.

Как правило, для больных с АА характерна бронхоконстрикторная ре­ акция не только на аспирин и индометацин, но и на другие блокаторы циклооксигеназы. Данные о наличии перекрестной гиперчувствительно­ сти больных АА к желтому красителю тартразину и бензойной кислоте в последние годы не подтверждаются (Szczeklik, Schmitz-Schuman, 1993). Наличие избирательной чувствительности к одному из НПВП может сви­ детельствовать об отсутствии антициклооксигеназного механизма непе­ реносимости у данного пациента. В таких случаях необходимо подумать о возможности гиперчувствительности к наполнителю или красителю, вхо­ дящему в состав медикамента. Иногда указания в анамнезе на избиратель­ ность действия того или иного НПВП связаны с относительно невысокой гиперчувствительностью к аспирину, когда заметные для больного симп­ томы непереносимости антициклооксигеназных препаратов появляются только после приема НПВП с сильным блокирующим ЦО действием.

Для подтверждения диагноза АА в настоящее время могут применяться провокационные тесты in vivo или же тесты in vitro. При выполнении про­ вокационного теста in vivo используют либо прием аспирина (или других НПВП) внутрь, либо ингалируют в нарастающих концентрациях раство­ ры водорастворимой соли аспирина-аспирин-лизин (аспизол) с последу­ ющим мониторированием показателей бронхиальной проходимости (Park, 1995). Важно отметить необходимость точного соблюдения техно­ логии проведения проб in vivo. В связи с возможностью развития приступа удушья данное исследование может проводиться только врачомаллерго­ логом. Необходимо специальное оснащение и наличие персонала, гото­ вого оказать экстренную помощь при развитии бронхоспазма.

Показанием для провокационного теста с аспирином является диагноз бронхиальной астмы любого генеза. К провокационному тесту допуска­ ются больные, у которых показатели функции внешнего дыхания (ФВД)

72

составляют не менее 50% от должной величины. Помимо низких показа­ телей ФВД противопоказанием является также необходимость постоян­ ного приема бронхолитиков с частотой, не позволяющей объективно оце­ нить реакцию бронхиального дерева на аспирин. Обострения гастрита, яз­ венной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки требуют паренте­ рального введения аспирина или проведения ингаляционного теста с аспизолом и не являются абсолютным противопоказанием к провокацион­ ному тесту. Выраженная кровоточивость, беременность или же тяжелое общее состояние, деменция - все это делает невозможным проведение ис­ следования. Антигистаминные препараты могут снижать чувствительность больного к аспирину, поэтому их отменяют не менее чем за 48 часов до начала теста. Симпатомиметики и препараты теофиллина отменяют в за­ висимости от их фармакокинетических свойств, например, вентолин - за 6 часов, а сервент —не менее чем за 24 часа. Необходимо учитывать, что длительное использование ингаляционных глюкокортикостероидных средств снижает уровень трахеобронхиальной гиперчувствительности ко всем видам бронхоконстрикторов, в том числе и к аспирину, поэтому боль­ ным, ингалирующим кортикостероидные препараты, исходную дозу ас­ пирина повышают в 2 раза.

У больных с клиническими признаками или анамнестическими указа­ ниями на непереносимость НПВП пробу с аспирином начинают с приема минимальной дозы —5 мг. При отсутствии указаний на непереносимость НПВП пробу начинают с приема 20 мг препарата. Если через 1 час после приема медикамента показатели бронхиальной проходимости не умень­ шаются, начальную дозу аспирина удваивают и через 1 час повторяют ис­ следование ФВД. Так поступают до тех пор, пока не происходит снижения ОФВ, на 15% и более от исходного значения или показателей кривой по­ ток-объем форсированного выдоха на 25% и более. Наращивание дозы прекращают, если при повторном исследовании ФВД фиксируется стой­ кое достоверное снижение показателей бронхиальной проходимости (про­ ба положительная) или если суммарная доза принятого больным препара­ та превышает 500 мг. Для объективизации результатов теста рассчитывают коэффициент чувствительности к аспирину (КЧа), равный lg частного от деления процента падения ОФВ, на количество ацетилсалициловой кис­ лоты, вызвавшей это падение (г):

% падения ОФВ,

КЧа = lg ---------------------------------------------------------------------

количество аспирина, вызвавшее падение ОФВ, (г)

73

Таким образом, удается оценить в интегральном показателе не только бронхиальную реактивность на аспирин - процент падения ОФВ,, но и чувствительность бронхов к препарату —количество вещества, провоци­ рующее достоверное снижение бронхиальной проходимости. Десятичный логарифм использован для облегчения математических операций.

При проведении провокационного теста с аспирином в ряде случаев может наблюдаться необычная реакция в виде бронходилатации. Так, при обследовании группы больных бронхиальной астмой с различными фор­ мами заболевания в ходе теста помимо положительных (снижение брон­ хиальной проходимости) или отрицательных (бронхиальная проходимость не изменяется) результатов у части больных нами было выявлено бронхо­ расширяющее действие препарата (Трескунов и соавт., 1990). Механизм бронхорасширяющего эффекта аспирина у отдельных больных в настоя­ щее время не расшифрован. Опыт самолечения аспирином у части боль­ ных с выявленным бронхорасширяющим действием препарата в ряде слу­ чаев привел к трансформации бронходилатирующего эффекта в бронхоконстрикторный. По нашему мнению, лица, реагирующие бронходилатацией в тесте с аспирином, могут быть отнесены в группу риска по разви­ тию развернутой клинической картины АА. Imokawa et al. (1995) также приводит описание одного больного бронхиальной астмой с улучшением самочувствия и увеличением показателя OOBj после приема аспирина или других препаратов с антициклооксигеназным действием. Применение ингибитора 5-липооксигеназы (АА861) у данного пациента вызвало обо­ стрение заболевания. Хотя конкретный биохимический дефект остается неясным, авторы делают вывод, что в развитии данного варианта бронхи­ альной астмы основная патогенетическая роль, так же как у больных АА, принадлежит нарушениям метаболизма арахидоновой кислоты.

Dahlen и Zetterstrom (1990) у 22 больных с АА, диагностированных на основании клинических и анамнестических данных, провели сравнитель­ ное изучение двух провокационных тестов - с приемом аспирина внутрь и ингаляций аспирин-лизина. Авторы отмечают одинаковую чувствитель­ ность и специфичность обоих методов, однако отдают предпочтение ин­ галяционному тесту, поскольку для его проведения требуется меньше вре­ мени, реже возникают осложнения и легче купируется бронхоспазм, вы­ званный провокацией.

Для диагностики АА в настоящее время используются также тесты in vitro. Так, О.Б.Святкина и Н.Н.Погомий использовали с этой целью определение содержания лейкотриенов в надосадочной жидкости при инкубации лейко­ цитов больного с аспирином или индометацином (Погомий Н.Н., 1989).

74

Высокой чувствительностью и специфичностью обладает хемилюминесцентный тест определения непереносимости НПВП in vitro (Решетова и соавт., 1992). Метод основан на анализе кинетики генерации активных форм кислорода клетками периферической крови (преимущественно нейтрофилами), о чем судят по интенсивности активированной неспецифи­ ческими стимулами люминолзависимой хемилюминесценции. Для оцен­ ки результатов исследования используется коэффициент хемилюминес­ ценции (Кхл), который вычисляется как отношение максимума интенсив­ ности стимулированной хемилюминесценции в пробе с добавлением ле­ карственного средства к максимуму хемилюминесценции в пробе той же крови без препарата. Использование высокочувствительных хемилюминометров позволяет исключить такой трудоемкий этап, как выделение нейтрофилов периферической крови, и проводить исследование в цель­ ной крови. Достоинством метода является также возможность быстрого получения ответа. При исследовании 9 больных АА, верифицированной с помощью провокационного теста с аспирином, хемшпоминесцентный тест in vitro был положительным во всех случаях как с аспизолом (Кхл = 0,56± 0,02; в контрольной группе из 6 человек Кхл = 1,49± 0,1; р< 0,01), так и с анальгином (Кхл соответственно составил 0,59±0,01 и 1,33±0,02; р<0,01).

Лечение

Патогенетическим методом лечения АА является проведение десенситизации аспирином. Метод основан на феномене развития толерантности больного АА к повторному воздействию НПВП в период от 24 до 72 часов после удушья, спровоцированного употреблением медикамента, блокиру­ ющего ЦО. Продолжительность периода толерантности зависит от степе­ ни чувствительности больного к блокаторам ЦО, а также от интенсивнос­ ти реакции на НПВП. Успешное завершение десенситизации способству­ ет снижению, а в ряде случаев и ликвидации гиперчувствительности боль­ ного АА к блокаторам ЦО, что сопровождается улучшением самочувст­ вия, уменьшением количества рецидивов заболевания, сокращением ба­ зисной терапии.

При сочетании АА с сенсибилизацией к экзоаллергенам аспириновая десенситизация должна проводиться до начала специфической гипосен­ сибилизации. По нашим данным, только больным, толерантным к НПВП, удается успешно провести гипосенсибилизацию экзоаллергенами.

Проведение аспириновой десенситизации противопоказано при обо­ стрении заболевания, кровоточивости, язвенной болезни желудка и две­ надцатиперстной кишки, при тяжелых заболеваниях печени и почек, бе­

75

ременности. Необходимо помнить, что прием неболыпихдоз аспирина (до 325 мг/сут) способствует задержке и накоплению в организме больного мочевой кислоты. В связи с этим больным с мочекислым диатезом на ран­ них этапах десенситизации показана гипопуриновая диета, а также прием средств, способствующих уменьшению образования и усиливающих вы­ ведение мочевой кислоты. Ульцерогенное действие аспирина требует тща­ тельного наблюдения за состоянием желудочно-кишечного тракта во вре­ мя десенситизации. Гастродуоденоскопия в период приема аспирина долж­ на проводиться не реже двух раз в году. Аспирин назначается строго после приема пищи, рекомендовано запивать таблетки щелочным питьем.

Начинают проведение десенситизации при стабильном течении АА. Базисной терапией могут служить регулярные ингаляции кромогликата натрия, недокромила натрия или кортикостероидов в общепринятых до­ зировках. Бронхорасширяющие препараты принимаются в зависимости от потребности в обычной для больного дозировке.

С целью более эффективного контроля за состоянием ФВД перед нача­ лом десенситизации определяют суточный ритм изменений бронхиальной проходимости. Для этого в течение трех суток через каждые 6 часов фик­ сируют максимальный поток форсированного выдоха (пиковый поток — Пмакс.). Данные пикметрии больной заносит в дневник, в который необ­ ходимо заносить также сведения о времени определения Пмакс. и базис­ ной терапии. Начинать аспириновую десенситизацию можно, когда по­ казатели Пмакс. в течение суток не отличаются друг от друга более чем на 10%, что свидетельствует о стабильности течения заболевания. Во время десенситизации падение Пмакс. более чем на 10% сигнализирует об обо­ стрении АА. В таких случаях в последующие дни дозу аспирина не нара­ щивают, а повторяют прием той же дозы до восстановления исходных по­ казателей ФВД. Если этого не происходит, проведение десенситизации пре­ кращают и проводят мероприятия по купированию обострения АА. С це­ лью снижения чувствительности больного к аспирину может быть реко­ мендовано проведение гемосорбции (Захаржевская, 1990). Через неделю после гемосорбции десенситизация может быть возобновлена.

Большинство авторов рекомендуют начинать десенситизацию с приема дозы аспирина, вызвавшей у данного больного падение ОФВ, в провока­ ционном тесте не менее чем на 20% (так называемая пороговая доза). Каж­ дая последующая доза аспирина, по нашему мнению, должна увеличивать­ ся не более чем в 2 раза, так как в противном случае возможно развитие трудно контролируемых реакций. Большинство авторов рекомендуют пу­ тем постепенного ежедневного увеличения дозы аспирина довести ее до 600—650 мг (Сулаквелидзе, 1987: Захаржевская, 1990; Szmidt et al., 1993).

76

Аспирин в дозе 650 мг и более способен полностью инактивировать ЦО как в тромбоцитах, так и в других клетках организма. Эффект десенситизации считается достигнутым, если больной может принять 650 мг аспи­ рина без ухудшения самочувствия и без снижения показателей ФВД. На­ ращивание дозы свыше 650 мг может быть продолжено лишь в тех случа­ ях, когда десенситизация должна обеспечить безопасный прием больших доз аспирина, необходимых для лечения сопутствующего заболевания, например ревматоидного артрита.

После достижения десенситизации назначается поддерживающая тера­ пия —по 325 мг аспирина в сутки в течение месяца, затем через день в той же дозе в течение года, далее через 2 дня в течение двух лет. Среди наблю­ даемых нами больных АА, прошедших лечение методом десенситизации и длительно находившихся на поддерживающей терапии аспирином, в ряде случаев отмечалось исчезновение гиперчувствительности к аспирину (Тре­ скунов и соавт., 1996). Приводим два из наших наблюдений.

Больной О., 1944 г.р. Впервые приступыудушья возникли в 1988 году после полипэктомии носа. В январе 1989 года был обследован в лаборатории клинической им­ мунологии НИИ ФХМ. Кожные скарификационные тесты с бытовыми, пыльцевы­ ми, эпидермальными и грибковыми аллергенами отрицательные. Уровень общего IgE всыворотке крови 130 МЕ/мл. Отмечалось уменьшение абсолютного числа Т- клеток и снижение иммунорегуляторного индекса до 0,96, преимущественно за счет уменьшения числа Т-хелперов. При исследовании фагоцитарных реакций ус­ тановлено значительное повышение показателя спонтанного НСТ-теста до 28,6, при норме 6,51±0,28 (Шмелева Т.К.). Двойным слепым методом проведена проба с приемом аспирина внутрь по методу, описанному нами ранее (Трескунов и со­ авт., 1990). Коэффициент чувствительности к аспирину (КЧа) составил 3,2 (высо­ кая степень чувствительности), что не позволило сразу приступить к проведению десенситизации. Для снижения уровня чувствительности к аспирину была прове­ дена гемосорбция на сорбенте СКН-. Через неделю после сорбции КЧа снизился до 2,1, что дало возможность успешно провести десенситизацию. В качестве под­ держивающей дозы больной втечение месяца получал по 0,5 аспирина ежедневно, а затем в течение года через день. В дальнейшем промежутки между приемом ас­ пирина были увеличены до двух суток. Через 3 года после начала десенситизации прием аспирина был прекращен. Во время десенситизации, а также втечение двух лет после ее прекращения состояние больного оставалось стабильным, приступы удушья не рецидивировали. Применяемые до проведения десенситизации бронхолитики и глюкокортикостероидные препараты были отменены. Восстановились нормальные показатели клеточного иммунитета.

В январе 1995 года после нервно-психического перенапряжения возобновились приступы удушья, что потребовало повторной госпитализации. После купирова­ ния обострения бронхиальной астмы был проведентестс приемом аспирина внутрь. Аспирин вдозе 0,5 не привел к каким-либо изменениям самочувствия и показате­

77

лей бронхиальной проходимости. Хемилюминесцентная проба invitro на неперено­ симостьанальгинатакже оказаласьотрицательной. Больной при необходимости при­ нимает НПВП без ухудшения самочувствия или изменения показателей ФВД.

Такимобразом, десенситизация аспирином, проводимая на протяжении трехлет, привела к исчезновению гиперчувствительности к блокаторам ЦО и развитиюдли­ тельной ремиссии у больного с сочетанной формой бронхиальной астмы (эндоген­ ная и АА). Возобновление приступов удушья на фоне психоэмоционального стрес­ са, обусловленное обострением эндогенной бронхиальной астмы, не привело к по­ тере толерантности к НПВП, развившейся после аспириновой десенситизации.

Больной Щ., 1941 г.р., в 1980 году после полипэктомии носа и перенесенной пневмонии был госпитализирован с тяжелым приступом удушья.

Больному были применены внутрь глюкокортикоидные гормоны по короткой схеме с последующим назначением ингаляций бекотида —по 100 мкг 4 раза в сут­ ки. При аллергологическом исследовании выявлена сенсибилизация к бытовым аллергенам, однако эффект элиминации в стационаре не наблюдался. Попытка проведения специфической гипосенсибилизации бытовыми аллергенами вызвала обострение бронхиальной астмы. При наступлении ремиссии заболевания нафоне ингаляций бекотида был проведен пероральный тест с аспирином, который вы­ явил высокую степень чувствительности к НПВП: КЧа = 4,3. После проведения гемосорбции КЧа снизился до 1,8, что позволило осуществить десенситизацию аспирином. На фоне поддерживающей терапии аспирином (0,5 через день) уда­ лось провести специфическую гипосенсибилизацию аллергенамидомашней пыли. Через год больной был переведен на другую схему поддерживающей терапии - 0,5 аспирина через 2 дня. На ее фоне приступы бронхиальной астмы не рецидивиро­ вали, больной прекратил прием бекотида и бронхолитиков. После отмены аспи­ рина отмечалась ремиссия бронхиальной астмы в течение 10 лет. За это время в связи с пояснично-крестцовым радикулитом больной периодически (3-4 раза в год) применял НПВП, ему назначались инъекции реопирина, после которых обо­ стрений бронхиальной астмы не отмечалось, отсутствовали рецидивы полипоза носа. Хемилюминесцентный тест in vitro на непереносимость НПВП также ока­ зался отрицательным. Таким образом, у больного Щ. с сочетанием АА с атопичес­ кой формой заболевания длительная десенситизация аспирином сопровождалась не только исчезновением гиперчувствительности к НПВП, но позволила провес­ ти специфическую гипосенсибилизацию и вызвала стойкую ремиссию бронхиаль­ ной астмы.

По данным Sweet et al. (1990), длительная десенситизация аспирином сопровождалась статистически значимым, по сравнению с контрольной группой больных, снижением числа визитов к врачу, госпитализаций, слу­ чаев поступления больных в палаты интенсивной терапии, уменьшением количества рецидивов инфекций верхних дыхательных путей и синуситов, снижением потребности в назначении антибиотиков, проведении полипэктомий носа и других операций на синусах. В исследуемой группе отме­

78

чалось также заметное снижение потребности в системных глюкокорти­ костероидах, происходило восстановление обоняния.

Влитературе имеются описания методов ускоренного проведения десенситизации, когда больной через каждые 2—3 часа принимает 3, 30, 60, 100, 150, 325 и 650 мг аспирина (Szmidt, 1993). Chin (1983) предлагает со­ кратить интервалы между приемами аспирина до 30 мин. При этом десенситизация происходит за 3—7 часов. Однако в связи с тем, что замедлен­ ная реакция может проявиться уже после приема больным максимальной дозы аспирина, большинство авторов предпочитают более медленный ритм увеличения дозы аспирина. Увеличение дозы с суточным интервалом поз­ воляет снизить риск развития тяжелых обострений АА во время десенситизации (Захаржевская, 1990; Szmidt et al., 1993).

Описан метод десенситизации путем закапывания раствора аспиринлизина в носовые ходы, что предотвращало формирование носовых поли­ пов у больных АА (Szmidt et al., 1993).

Вслучаях, когда по каким-либо причинам провести десенситизацию невозможно, а применение НПВП необходимо, могут быть рекомендова­ ны препараты данной группы, которые не обладают антициклооксигеназ-

ной активностью и обычно хорошо переносятся больными АА: натрия салицилат, салициламид, парацетамол, бензидамин, азапропазон и др.(непереносимость парацетамола наблюдается не более чем у 5% больных АА).

В качестве базисной терапии АА используют ингаляции интала, тайледа, глюкокортикоидов (бекотид, альдецин, ингакорт и др.). Достоинст­ вом дозированного глюкокортикоидного препарата для ингаляционного применения альдецина фирмы Шеринг-Плау (США) является наличие съемной носовой насадки, что особенно важно с учетом часто встречае­ мой у больных АА полипозной риносинусопатии.

Имеются сообщения об определенной эффективности применения у больных АА тромбоцитафереза (Татарский и соавт.,1995), плазмафереза и гемосорбции (Дидковский и соавт., 1989). По нашим данным, примене­ ние 1—2 сеансов плазмафереза, а также гемосорбции на угольных сорбен­ тах типа “СКН” у больных АА в большинстве случаев приводит к сниже­ нию степени чувствительности к НПВП (снижение КЧа в провокацион­ ном тесте с аспирином). Причем больший клинический эффект, а также выраженная тенденция к нормализации ряда измененных лабораторных показателей (эозинофилия, лимфопения, снижение иммунорегуляторного индекса, угнетение фагоцитарной активности ) наблюдались при при­ менении гемосорбции, что, по-видимому, связано с выраженным воздей­ ствием данной процедуры на циркулирующие лейкоциты, например, с удалением из циркуляции активированных нейтрофилов и моноцитов

79

(Шмелева и соавт.,1986), способных продуцировать воспалительные и бронхоконстрикторные медиаторы, в частности, лейкотриены. Положи­ тельное действие гемосорбции у больных АА обусловлено также детокси­ цирующим действием и иммунокорригирующим эффектом. Как прави­ ло, уже через неделю после гемосорбции снижалась чувствительность боль­ ного к НПВП, в дальнейшем положительный эффект гемосорбции нарас­ тал и становился максимальным через месяц после процедуры (Дидковский и соавт., 1989).

Представляют интерес данные о протективных свойствах ингаляций фуросемида у больных с различными формами бронхиальной астмы. В частности, предварительная ингаляция фуросемида предупреждала брон­ хоспазм, вызванный аспирин-лизином (Sestini et al., 1994).

Перспективным направлением в разработке новых подходов к терапии АА является поиск средств, непосредственно вмешивающихся в метабо­ лизм арахидоновой кислоты: селективных ингибиторов 5-липооксигена- зы и 5-липооксигеназа-активирующего протеина, определяющих синтез лейкотриенов; ингибиторов тромбоксан-синтетазы; антагонистов лейкотриеновых рецепторов, тромбоксановых рецепторов и тромбоцитактивирующего фактора. Так, по данным Yamamoto et al.(1994), предваритель­ ный прием 225 мг препарата ONO-1078, являющегося антагонистом ре­ цепторов LTC4, LTD4 и LTE4, способствовал уменьшению выраженности бронхоспазма у 6 больных АА, вызванного ингаляцией дипирона (дериват пиразолона). У пациентов с содержанием ONO-1078 в плазме более 0,5 мкг/мл бронхоспазм на провокацию дипироном предупреждался полно­ стью. В исследовании Johnston et al. (1992) предварительный прием селек­ тивного антагониста тромбоксановых рецепторов BAY и 3405 предотвра­ щал развитие бронхоспазма, спровоцированного ингаляцией простагландина D2 (PgD2) и не влиял на бронхоспазм, вызванный ингаляцией гиста­ мина, что свидетельствовало о специфичности действия данного препа­ рата.

К перспективным направлениям относится также поиск селективных ингибиторов синтеза и высвобождения цитокинов —IL3 и IL5, играющих важную роль в патогенезе бронхиальной астмы и продуцируемых активи­ рованной CD4+ субпопуляцией Т-лимфоцитов.

80