5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

В этом причина ситуации, когда инфицирующий агент, находящийся в верхних дыхательных путях, получает возможность к дальнейшему про­ движению в организме. Согласно мнению некоторых исследователей (Фе­ досеев, 1995), респираторный вирус, обусловливающий уменьшение транс­ портной функции дыхательных путей, может посредством назовагусного рефлекса способствовать развитию бронхоконстрикции и ГРБ, стимули­ рующих очищение бронхов.

Изменения клеточного аппарата эпителия дыхательных путей различ­ ны и определяются природой респираторного вируса. Первыми клетка­ ми, оказывающими местное противоинфекционное действие, благодаря своей фагоцитарной активности, являются альвеолярные макрофаги, со­ ставляющие свыше 70-80% от всех клеток бронхиального секрета. Эти клет­ ки располагаются в просвете альвеол под сурфактантным слоем. В брон­ хах обнаруживается отдельная популяция фагоцитирующих бронхиальных макрофагов. Обе популяции активно участвуют в фагоцитозе, обеспечи­ вают стерильность воздуха при достижении поверхности альвеол, синте­ зируют лизоцимы и интерферон. Однако биологически активные вещест­ ва вирусов могут оказывать депрессивное влияние на функцию альвеоляр­ ных макрофагов (Nadal et al., 1990).

В эксперименте установлено цитотоксическое действие клеток культу­ ры почек телят, инфицированных вирусом парагриппа-3 в отношении аль­ веолярных макрофагов этих животных: как только вирус парагриппа на­ чинал реплицироваться в макрофагах, снижалась их цитолитическая ак­ тивность, что свидетельствует об уменьшении функциональной активно­ сти инфицированных вирусом макрофагов. Под действием вируса гриппа серотипа В в однослойной культуре альвеолярных макрофагов человека отмечены повреждения мембран клеток, вакуолизация цитоплазмы, рез­ кое подавление двигательной активности и гибель до 90% макрофагов к 72-му часу их культивирования. Вирусная инфекция подавляет фагоци­ тарную активность альвеолярных макрофагов, угнетая их бактерицидные свойства на 6-10-е сутки после начала инфекции (Jakab, 1975). При этом бактерицидная активность гаснет не только в пораженных, но и в непо­ врежденных вирусом клетках. У животных, зараженных вирусом, в экспе­ рименте продемонстрировано размножение бактерий внутри альвеоляр­ ных макрофагов. По-видимому, под влиянием респираторных вирусов внутриклеточные бактерицидные процессы блокируются. Отсюда понят­ на и предрасположенность к бактериальной инфекции при заражении ви­ русом.

Контакт альвеолярных макрофагов с антигенами респираторных виру­ сов приводит к изменению их функциональной активности и опосредо­

91

ванной активации пула лимфоцитов бронхоассоциированной лимфоид­ ной ткани. Результатом этих изменений является увеличение относитель­ ного содержания лимфоцитов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ). Методика бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) позволяет в дина­ мике отследить изменения клеточного состава бронхоальвеолярной жид­ кости. В течение первых суток ОРВИ преобладает моноцитоз (что связано с вовлечением в ответ альвеолярных макрофагов —клеток моноцитарного ряда), сменяющийся к 6-7-м суткам заболевания лимфоцитозом (Folkerts et al., 1992). В то же время исследованию БАЛЖ и ее динамики на фоне РВИ посвящено ограниченное число исследований.

Характер повреждения эпителия различными респираторными вируса­ ми отличается в зависимости от агента. Так, аденовирус вызывает фарингоконъюнктивальное воспаление, для него характерны пролиферация альвеолоцитов, появление клеток с гиперхромными ядрами, внутриядерны­ ми и цитоплазматическими включениями, конгломерацией хроматина, пикнозом и деформацией ядер, развитие мононуклеарного экссудата в просвете альвеол. При PC-вирусной инфекции морфологические измене­ ния заключаются в наличии большого числа крупных многоядерных симпластов в бронхах, бронхиолах и альвеолах, при этом вирусный антиген локализуется в цитоплазме клеток. Специфические изменения, вызывае­ мые вирусами гриппа и парагриппа, локализуются в клетках эпителия тра­ хеи и бронхов, в которых обнаруживают вирусные антигены и РНК-со- держащие включения.

Если производить сравнительную оценку повреждающего действия раз­ личных респираторных вирусов на эпителий дыхательных путей, то мож­ но отметить, что наиболее агрессивными оказываются вирусы гриппа А и В и аденовирусы. В то же время отмечено, что аденовирусы (в особеннос­ ти серотип 7), вызывающие выраженное повреждение эпителия дыхатель­ ных путей, приводят к формированию БА достаточно редко.

При РВИ отмечаются изменения и на субклеточном уровне - разрыв нитевидных сероводородных мостиков между эпителиальными клетками, что также способствует проникновению агента в подслизистые слои и сти­ муляции ирритантных рецепторов —чувствительных окончаний парасим­ патической нервной системы (рецепторы спадения легких, быстро адап­ тирующиеся механорецепторы воздухоносных путей), располагающихся между соединениями эпителиальных клеток.

Существует мнение, что перераздражение этих рецепторов может не­ посредственно влиять на формирование ГРБ, извращая ответ гладкой му­ скулатуры бронхов на обычные стимулы (Jacoby et al., 1990).

92

Фиксация и репродукция вируса в клетках эпителиального покрова, образование антигенных комплексов приводят к дальнейшей сенсибили­ зации слизистой оболочки, увеличению сосудистой проницаемости, на­ рушению микроциркуляции и активации процессов тромбообразования в очаге воспаления. В зависимости от вирулентности вируса, местного и общего иммунодефицита локальная реакция сосудов переходит в диффуз­ ную гиперемию. Сформировавшиеся нарушения сосудистой проницаемо­ сти способствуют быстрому проникновению вируса в кровоток, обуслов­ ливая стадию вирусемии.

Функциональные изменения эпителия дыхательных путей на фоне респираторной вирусной инфекции. Формирование синдрома гиперреактивности бронхов

Описанные морфологические аномалии предопределяют нарушения ос­ новных функций эпителия респираторного тракта:

-защиты подслизистых структур;

-нервно-регуляторной (раздражение ирритантных рецепторов);

-иммунной (количественные и качественные изменения специфичес­ кой и неспецифической защиты);

-интегрирующей (активная выработка регуляторных пептидов);

-секреторной.

Ведущее патогенетическое значение приобретает нарушение секретор­ ной функции эпителия бронхов. В нормальных условиях она проявляется равнозначным синтезом производных арахидоновой кислоты по липоксигеназному (с образованием лейкотриенов —JIT) и циклоксигеназному (с образованием простагландинов - ПГ) путям, которые вдальнейшем уча­ ствуют в регуляции мышечного тонуса бронхов (сокращающий и расслаб­ ляющий мускулатуру бронхов факторы). Согласно гипотетической моде­ ли, клетки эпителия бронхов являются первичными эффекторными клет­ ками в своеобразной нервной цепочке, отвечающими на воздействие па­ тологического агента (респираторного вируса) преимущественной акти­ вацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. ЛТ влияют на уменьшение содержания внутриклеточного цАМФ, процесс образования которого опосредуется катехоламинами. Циклический АМФ играет известную роль в плане расслабления мускулатуры бронхов и ва­ жен для внутриклеточной активности лизосом. За счет этого механизма происходит дальнейшее повреждение и разрушение клеток и, соответст­ венно, дополнительно активируются механизмы выброса медиаторов, об­

93

ладающих бронхоспазмолитическим действием и поддерживающих вос­ паление, речь о которых пойдет ниже.

Благодаря выраженному хемотаксическому действию J1T, в очаге ката­ рального вирусного воспаления появляются вторичные эффекторные клет­ ки - лейкоциты. Практически все клетки белой крови - эозинофилы, туч­ ные клетки, лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы —активно включаются

ввыработку медиаторов воспаления (MB), играющих значительную роль

вразвитии ГРБ.

Наиболее значимыми MB являются гистамин, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (ПГ, тромбоксан, JIT), фактор активации тромбо­ цитов (ФАТ), кинины, аденозин, сенсорные нейропептиды (субстанция Р, нейрокинин А, нейропептид К), СЗа- и С5а-компоненты комплемента, свободные кислородные радикалы. Их эффект, прямой или опосредован­ ный, реализуется путем взаимодействия со специфическими рецепторны­ ми участками на поверхности клеток-мишеней.

Основными источниками MB являются базофилы и тучные клетки. Важнейшей клеткой, осуществляющей функцию биологического регуля­ тора проходимости бронхов и выделяющей основную массу MB, является тучная клетка. Эозинофил же ограничивает активность медиаторов туч­ ной клетки. В поддержании гомеостатического уровня тканевой среды, то есть микроокружения эффекторных клеток, большая роль принадлежит оси тучная клетка—эозинофил. Секреция медиаторов и антимедиаторов на физиологическом уровне уравновешивается, однако РВИ изменяет это равновесие и приводит к скоплению в очаге воспаления клеточных эле­ ментов. Инфильтрация ими тканей сопровождается усиленным выделе­ нием в тканевую среду медиаторов и ферментов, а накопление нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов приводит к повышенной концентрации в тканях лимфокинов, монокинов, ферментов лизосом и т.д.

Продолжающееся и нарастающее изменение тканевой среды при некон­ тролируемом, избыточном выделении медиаторов базофилами и тучными клетками оказывается причиной повреждения клеток, то есть нарушения структуры и функции тканей стенки бронха. Активизация перекисного окисления липидов и накопление липоперекисей в мембранах сказыва­ ются на механизмах активного транспорта Са2+ через мембрану и таким образом катализируют процесс дегрануляции тучных клеток и базофилов. Установлено, что при активировании тучной клетки образуется (а лизосомальные ферменты фагоцитов клеточной фазы воспаления катализируют этот процесс) супероксидный анион-радикал О . Он не только участвует в процессах внутриклеточной инактивации вирусного агента и выделяется в межуточное пространство участка воспаления, но и является инициато­

94

ром перекисного окисления липидов. По-видимому, именно свободнора­ дикальное перекисное окисление и является основным биохимическим процессом, происходящим в бронхиальной стенке под влиянием РВИ и приводящим к формированию ГРБ. Происходящие явления аналогичны тем, которые наблюдаются в эксперименте при воздействии озоном на эпителий бронхов, что также приводит к формированию синдрома ГРБ.

Большая роль в возможном развитии ГРБ при РВИ принадлежит нару­ шению нервной регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов.

Превалирующая роль принадлежит парасимпатической иннервации. При альтерации эпителия дыхательных путей происходит стимуляция ирритантных рецепторов, располагающихся между соединениями эпители­ альных клеток; становятся гиперчувствительными и другие чувствитель­ ные окончания вагуса. По тонким миелиновым афферентным волокнам сигнал от раздражителя, в данном случае респираторного вируса, переда­ ется к нервным окончаниям, располагающимся в гладкой мускулатуре бронхов и содержащим наполненные ацетилхолином везикулы, что при­ водит к развитию кашля, бронхоспазма и одышки.

В научной литературе широко дискутируется роль симпатической нерв­ ной системы в нарушениях регуляции тонуса гладкой мускулатуры дыха­ тельных путей. Установлено, что развитие ГРБ при РВИ может сопровож­ даться снижением бета- и возрастанием альфа-адренергической активно­ сти (Weiss et al., 1993), а степень адренергического дисбаланса коррелиру­ ет с тяжестью возникающей бронхообструкции. Анализ накопленного к настоящему времени материала позволил некоторым авторам выделить отдельный патогенетический вариант формирования БА, обусловленный адренергическим дисбалансом.

В последнее время интерес исследователей привлекает изучение треть­ ей, автономной нехолинергической неадренергической нервной системы. Медиаторами этой системы являются регуляторные пептиды (нейропеп­ тиды), вырабатываемые эндокринно-активными клетками слизистой ды­ хательных путей и принимающие участие в регуляции просвета бронхов. Наиболее хорошо изучены бронходилататоры - вазоактивный интести­ нальный пептид, пептид гистидин-метионин и пептиды, обладающие бронхоконстрикторным действием, вазодилатирующей активностью, сти­ мулирующие отек слизистой и увеличение продукции слизи: субстанция Р, тахикинин, кальциеподобный пептид, нейропептид U, галанин. По мне­ нию некоторых исследователей (Barnes, 1991), регуляторные пептиды иг­ рают первостепенную роль в патогенезе ГРБ при РВИ. В ряде работ отме­ чается большое значение субстанции Р в происходящих процессах, ведь именно этот медиатор - один из наиболее активных MB. Показано (Murray

95

et al., 1992), что вирусная инфекция вызывает снижение активности нейт­ ральной пептидазы, разрушающей субстанцию Р.

Большого внимания заслуживает состояние иммунной системы при РВИ и ее участие в формировании ГРБ, ведь именно дефекты этой систе­ мы обусловливают цитоадгезию и проявление патологических свойств ре­ спираторного вируса.

Мощный противовирусный эффект проявляет система интерферона. Интерферон относится к активным физиологическим модуляторам им­ мунореактивности, он может ингибировать или стимулировать клеточный и гуморальный иммунитет. Данные, полученные разными исследователя­ ми о состоянии системы интерферона в период РВИ, неоднозначны при трактовке. Так, отмечаемое при PC-вирусной инфекции повышение со­ держания сывороточного интерферона (Лопатина с соавт., 1989) сопро­ вождается необъяснимым пока подавлением интерферонпродуцирующей способности лейкоцитов. Представляет интерес тот факт, что подобные же данные были получены при исследовании системы интерферона при некоторых аллергических заболеваниях, что лишний раз может указывать на связь РВИ с аллергическим процессом.

Активация калликреин-кининовой системы при РВИ вызывает опосре­ дованную активацию системы комплемента вне иммунологической реак­ ции (Barnett et al., 1990). Показано, что РВИ вызывает выраженное по­ ступление в тканевую среду “анафилотоксинов” СЗа и С5а, активирую­ щих выделение медиаторов тучной клетки через соответствующие рецеп­ торы на ее поверхности. Именно эти исследования послужили базисом для обоснования гипотезы об альтернативном, или вторичном, пути стимуля­ ции медиаторов тучной клетки, помимо иммунологической (опосредован­ ной IgE) реакции на клеточной поверхности. Поскольку на мембране туч­ ной клетки имеются рецепторы к СЗа и С5а, то, следовательно, любые процессы, приводящие к активации системы комплемента (в данном слу­ чае респираторный вирус) могут стимулировать выделение медиаторов базофилами и тучными клетками и приводить к нарушению реактивности бронхов и их проходимости.

Большую роль в формировании физиологического иммунного ответа на респираторный вирусный агент играет система клеточного иммуните­ та. При инфекционных заболеваниях часто наблюдается замедленный от­ вет Т-лимфоцитов. В острый период заболевания отмечается снижение относительных показателей Т-лимфоцитов и их популяций.

Особенностями обострения хронического вирусного заболевания явля­ ются уменьшение этих показателей и дисфункция депрессорных механиз­ мов на протяжении более длительного периода, что указывает на сущест­

96

венные нарушения в иммуноконтроле и незавершенность инфекционно­ го процесса. Высказывается предположение, что на первых этапах РВИ вирусный антиген находится в сыворотке крови в виде иммунного ком­ плекса, так как его индикация методом иммунофлюоресцентного анализа возможна только после соответствующей обработки с целью освобожде­ ния от сывороточных факторов крови.

Обращается внимание на роль вирусов в развитии аутоиммунных реак­ ций. Так, отмечено появление ревматоидного фактора, органоспецифи­ ческих и неспецифических аутоантител при иммунизации вакциной грип­ па. При ряде заболеваний, в том числе при БА, “аутореактивные” инфи­ цированные иммунокомпетентные клетки не подавляются, так как име­ ется дефект функции Т-супрессоров. Инфекция модифицирует собствен­ ные антигены, делая их иммуногенными, а дефектная функция иммунорегуляторных клеток способствует неконтролируемому синтезу аутоанти­ тел.

РВИ вызывает выраженную местную гуморальную реакцию. С первых же дней вирусного катарального воспаления развивается иммунодефицитное состояние по секреторному IgA и IgG и выраженный подъем титров специфического IgM. При затяжных смешанных инфекциях и формиро­ вании хронических форм инфекции эти изменения могут значительно за­ тягиваться во времени. Наиболее грозным является хронический имму­ нодефицит по IgA. Напомним, что секреторный IgA выполняет бактери­ цидную выстилку дыхательных путей и препятствует повреждающему дей­ ствию вирусов и бактерий на слизистые оболочки, цитоадгезии. При раз­ витии иммунодефицитного состояния полиэтиологичная вторичная па­ тогенная флора беспрепятственно проникает в респираторный тракт, вы­ зывая хронический рецидивирующий воспалительный процесс. Вероят­ но, в клинической практике любого врача-пульмонолога периодически встречаются больные с вирусиндуцированным иммунодефицитом по IgA; без сомнения они составляют одну из наиболее тяжелых диспансерных групп.

Итак, РВИ создает в респираторном тракте ранее здорового человека все необходимые условия для формирования ГРБ, ее закрепления, присо­ единения вторичной патогенной флоры и развития XH3JI.

Это становится возможным в условиях альтерации эпителия дыхатель­ ных путей, ухудшения состояния мукоцилиарного транспорта и реологии мокроты, активной выработки MB и интенсификации свободнорадикаль­ ного перекисного окисления липидов в бронхиальной стенке, дисфунк­ ции нервной регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов с преоблада­ нием местных нейрогуморальных механизмов, грубых иммунологических

аномалий специфического и неспецифического характера, предопределя­ ющих быстрое присоединение вторичной, чаще бактериальной, патоген­ ной флоры.

Схематично основные механизмы формирования ГРБ на фоне респи­ раторной вирусной инфекции приведены в табл. 3.

Таблица 3

Основные факторы возникновения

синдрома ГРБ на фоне РВИ

98

Продукция IgE

Busse et al., 1993

Weiss etal., 1993

Barnett et al., 1990

Hogg, 1992

Folkerts et al., 1992

Показано, что РВИ может провоцировать у ранее здоровых лиц форми­ рование временной ГРБ, способной регрессировать через 4-6 недель по­ сле выздоровления. Именно в этот период, характеризующийся отсутст­ вием видимых признаков инфекционного процесса, сохраняется повышен­ ный риск формирования ХНЗЛ, в частности БА. Обычно в течение этого времени реконвалесценты могут предъявлять жалобы на подкашливание, першение в горле, повышенную чувствительность к резким запахам и хо­ лоду. Вбольшинстве наблюдений эта неспецифическая ГРБ самостоятель­ но регрессирует даже в отсутствие проводимого лечения, скорость этого процесса увеличивается при соответствующем физиотерапевтическом или медикаментозном лечении.

В то же время эта неспецифическая ГРБ может “хронизироваться”, уд­ линяя во времени риск формирования ХНЗЛ. По-видимому, можно выде­ лить группу факторов риска (Cypcar et al., 1993), к которым относятся не­ благоприятная наследственность по бронхообструктивным заболеваниям, возможные иммунологические аномалии общего и местного характера, заболевания центральной нервной системы, атопическая предрасположен­ ность, рецидивирующий полипоз носа, гиперпластические изменения верхних дыхательных путей и некоторые другие факторы. Они оказывают влияние на базальный тонус дыхательных путей, который в свою очередь формируется структурными и миогенными компонентами. Вдыхательных путях структурная часть создается каркасом, образованым коллагеновы­ ми, эластическими и другими волокнами. В определенных условиях элас­ тический каркас дыхательных путей из-за потери или привлечения воды его гидрофильными элементами “пассивно” меняет свои размеры: это приводит к изменению степени напряжения гладкой мускулатуры брон­ хов и, следовательно, их реактивности. Возможность развития хроничес­ кой ГРБ определяется также в значительной мере особенностями самого

вирусного агента и временем экспозиции в дыхательных путях (острая, персистирующая, латентная формы инфекции или вирусоносительство); во­ просы этой зависимости будут освещены в следующей главе.

Вклад различных респираторных вирусов в формирование синдрома ГРБ

Неоднородность группы РВИ обусловливает противоречивость данных о возможном влиянии их на реактивность бронхов.

Вероятность развития ГРБ во многом определяется уровнем патологи­ ческого процесса в дыхательных путях. По-видимому, вирусы гриппа и РСвирус, вызывающие развитие воспалительного процесса в бронхолегоч­ ной ткани, чаще участвуют в формировании ГРБ, нежели возбудители па­ тологического процесса в верхних дыхательных путях (Кетиладзе с соавт., 1986). Оригинальные исследования, проведенные в НИИ пульмонологии М3 и МП РФ, продемонстрировали у ранее здоровых лиц, переносящих ОРВИ, наличие неспецифической ГРБ в провокационном тесте с ацетилхолином в 81,3% и ее повышение у больных БА - в 100% наблюдений, причем эти изменения отмечены во всех случаях PC-вирусной и гриппоз­ ной инфекции. Наиболее выраженное повышение неспецифической ГРБ было связано с переносимой гриппозной инфекцией типа А. В то же вре­ мя эта ГРБ была преходящей и к концу 3 недель уже регрессировала. В то же время PC-вирусная инфекция вызывала несколько меньшее, но более затяжное повышение неспецифической ГРБ, достигающее 6 недель после перенесенного заболевания.

Традиционно наибольшее значение в формировании хронической ГРБ и бронхообструктивного синдрома придается PC-инфекции, поражающей нижние отделы респираторного тракта, вызывающей выраженный отеч­ ный синдром и способной к длительной персистенции в эпителии брон­ хов. Известно, что более чем в половине случаев PC-заболевание сопро­ вождается диффузным поражением бронхиальной системы и развитием бронхообструктивного синдрома (Лопатина с соавт., 1989). По данным Вартанян (1990), PC-вирусное заболевание, протекавшее с бронхообструктивным синдромом, приводило у детей к формированию БА в 10% наблю­ дений, а при рецидиве заболевания - в 29,1% (в то время как в аналогич­ ной группе больных с другими ОРВИ БА формировалась всего в 2,5% слу­ чаев).

Меньшее по сравнению с PC- и гриппозной инфекцией повышение неспецифической ГРБ связано с аденовирусной и парагриппозной инфек-

100