5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

провоспалительных медиаторов, вызывающих рекрутирование, пролифе­ рацию и активацию лейкоцитов, сопровождающихся инициированием и хронизацией воспаления.

Отмечается, что терапия иГК сопровождается тенденцией к нормали­ зации вызываемых БА морфологических изменений слизистой дыхатель­ ных путей, уменьшая их выраженность, способствуя нормализации кле­ точного состава и структуры слизистой. В частности, такое лечение увели­ чивает число интраэпителиальных нервов, уменьшает общее количество воспалительных клеток и повреждения эндотелия в посткапиллярных венулах (Laitinen L.A, Laitinen А. 1994).

У больных БА Т-лимфоциты бронхоальвеолярного лаважа находятся в состоянии активации, что отражает интрамуральное воспаление, выявля­ емое при биопсии (Kline, Hunninghake, 1994). Терапия иГК, БМД в дозе 2000 мкг/день в течение 2 недель и 1000 мкг/день в течение 4 недель, со­ провождалась сочетанием уменьшения экспрессии маркеров активаций Т- лимфоцитов как лаважной жидкости, так и периферической крови, в ча­ стности рецепторов к ИЛ-2, HJI-2R, и положительной динамики клини­ ческого состояния больных, ФВД и гиперреактивности дыхательных пу­ тей (Wilson et al., 1994).

Один из механизмов блокирующего действия ГК на продукцию прово­ спалительных медиаторов обусловлен ингибированием синтеза Т-лимфо- цитами лимфокинов, оказывающих активирующее влияние на ТК, AM, Эф, Нф, эндотелий сосудов (Holgate et al., 1991). В экспериментальной работе на мышах продемонстрировано ингибирующее влияние как сис­ темных (дексаметазон, метилпреднизолон), так и ингаляционных (будесонид и беклометазон дипропионит) ГК на продукцию цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-5) Т-хелпер 2 (Тх-2)-подобными лимфоцитами (Schmidt et al., 1994). ГК блокируют освобождение Т-лимфоцитами фактора роста Т-лимфоци­ тов - ИЛ-2 (Gillis et al., 1979), фактора роста ТК - ИЛ-3 (Culpepper et al., 1985), активатора Эф - ИЛ-5 (Raghavachar et al., 1987), активатора Нф, Бф и Мф - гамма-интерферона (Petroni et al., 1988). Подавляющий эффект ГК на активность Т-лимфоцитов может опосредоваться ингибированием экспрессии на них рецепторов к ИЛ-2 (Reed et al., 1986), являющихся мар­ кером активации этих клеток, что может служить объяснением блокиро­ вания пролиферации Т-лимфоцитов и продукции этими клетками цито­ кинов (Schleimer, 1988). У больных БА, получающих стероидную терапию, сывороточные уровни растворимых рецепторов к ИЛ-2, sIL-2R, значитель­ но ниже, чемубольных, не получающих стероидов (Shiotaetal., 1993). Ди­ намическое исследование SIL-2R у больных до и на фоне терапии сГК вы­

231

являет снижение их высоких в период обострения уровней в сыворотке крови по мере улучшения клинического состояния, коррелируемое с уве­ личением показателей ОФВ, (Lai et al., 1993).

Системный ГК, ДМ, как показано in vitro, ингибируют продукцию ИЛ- 5 мононуклеарами периферической крови атопических больных (Mori et al., 1994). Аналогичное блокирующее влияние оказали физиологические концентрации (10~6М и 10'7М) различных ГК (ДМ, ПН и ГиК) на ИЛ-1 — индуцированную продукцию ИЛ-6 фибробластами легких человека. Эти изменения синтеза ИЛ-6 ассоциировали с пропорциональным уменьше­ нием аккумуляции мРНК ИЛ-6, что является еще одним свидетельством ингибирующего влияния ГК на транскрипцию гена цитокинов (Zitnik et al., 1994).

На культуре эпителиальных клеток дыхательных путей человека демон­ стрируется дозозависимое подавление системными ГК, ДМ, экспрессии мРНК ИЛ-8 и белкового синтеза, что является свидетельством, с одной стороны, важной роли эпителиальных клеток дыхательных путей челове­ ка в патогенезе воспаления, а с другой — противовоспалительного дейст­ вия ГК, в том числе путем блокирования экспрессии гена и генерации ИЛ- 8 в этих клетках (Kwon et al., 1994).

Подавление in vivo экспрессии цитокинов, ИЛ-8 и гранулоцитарно-ма- крофагального колониестимулирующего фактора (ГМ/КСФ) бронхиаль­ ным эпителием, ассоциируемое с уменьшением количества активирован­ ных Эф, отмечалось в биопсийном материале у больных с легким течени­ ем БА на фоне проведения терапии иГК, БМД, в дозе 500 мкг 2 раза в день (Wang et al., 1994). ГМ/КСФ является важным гемопоэтическим факто­ ром роста, вызывающим пролиферацию и активацию воспалительных кле­ ток и может играть роль в патогенезе аллергических заболеваний. Легкие продуцируют этот цитокин. ГК являются эффективными ингибиторами его продукции. Инкубация фрагментов легких человека с гидрокортизо­ ном (ГиК) сопровождалась дозозависимым ингибированием образования ГМ/КСФ (Kato, Schleimer, 1994).

Отмечена также ингибиция ГК-продукции дендритными клетками ды­ хательных путей (Knudsen et al., 1987) и препаратами легочной ткани че­ ловека (Bochneretal., 1987) ИЛ-1 бета, вызывающего экспрессию адгезив­ ных молекул (АдМ) на поверхности эндотелиальных клеток человека (Bevilacqua et al., 1985). Вместе с тем различные цитокины неодинаково чувствительны к ингибирующему действию ГК. В частности, в AM и Мц периферической крови иГК, будесонид, в большей степени ингибирует секрецию ГМ/КСФ, чем ИЛ-1 бета или ИЛ-6 (Linden, Brattsand, 1994).

232

Одним из непрямых путей ингибирования стероидами продукции цитокинов является их влияние на посттранскрипционный механизм — уве­ личение скорости разрушения мРНК, что продемонстрировано на приме­ ре продукции ИЛ-1 бета моноцитами человека (Kern et al., 1988).

Еще одним механизмом противовоспалительного действия ГК являет­ ся блокирование стимуляции цитокинами (Robbins et al., 1994) и оксидан­ тами (Adcock et al., 1994) экспрессии гена и синтеза закиси азота (NO) (di Rosa et al., 1990; Radomski et al., 1990), увеличивающей сосудистую прони­ цаемость и экссудацию плазмы, как и пролиферацию Тх2-лимфоцитов (Barnes, Belvisi, 1993; Barnes, Liew, 1995). В эпителии дыхательных путей больных БА наблюдается экспрессия NO, отсутствующая у здоровых лиц (Hamid et al., 1993). Подтверждением этого является увеличение выделе­ ния N 0 в выдыхаемом воздухе больных с астмой, в сравнении со здоровы­ ми субъектами (Persson et al., 1994). В то же время у больных БА, получаю­ щих постоянную терапию иГК, не отмечается значительного увеличения выделения NO (Kharitonov et al., 1994).

Стероидные гормоны оказывают ингибирующее влияние на количест­ во воспалительных клеток в периферической крови. Терапия иГК, будесонидом, экспериментальных животных, собак, предотвращала одновре­ менно аллерген-индуцированное увеличение количества циркулирующих костно-мозговых предшественников воспалительных клеток и развитие ги­ перреактивности дыхательных путей (Woolley et al., 1994).

Основной эффект действия ГК заключается в уменьшении состава кле­ точного инфильтрата и спектра освобождаемых цитокинов и медиаторов. Одним из наиболее важных результатов опосредованных и прямых дейст­ вий ГК на клетки воспаления при БА является угнетение рекрутирования и активации Эф (Schleimer, 1990). Терапия системными и ингаляционны­ ми ГК сопровождается заметным снижением у больных БА количества цир­ кулирующих Эф (Evans et al., 1993) и продуктов их активации — плазмен­ ной концентрации ЭКБ (Wempe et al., 1992), уменьшением количества Эф в эпителии дыхательных путей (Laitinen et al., 1991), снижением хемотаксической активности Эф (Altman et al., 1981) и их миграции в слизистую дыхательных путей (Wihl, 1982), уменьшением количества Эф в бронхо­ альвеолярной лаважной жидкости (БАЛж), что отмечено как в клинике (Janson-Bjerklie et al., 1993), так и в эксперименте на животных (Chand et al., 1993), а также падением процентного и абсолютного количества Эф в мокроте (Claman et al., 1994).

Терапия ГК сопровождается также уменьшением количества циркули­ рующих Бф и уровня гистамина крови (Saavedra-Delgado et al., 1980). Куль­ тивирование Бф крови человека с ГК ингибирует IgE-зависимое освобож­

233

дение гистамина и лейкотриена С4 — JITC4 (Bergstrand et al., 1984), что может быть связано с уменьшением количества IgE-рецепторов (Benhamou et al., 1986). Наблюдаемое тормозящее влияние иГК на аккумуляцию Бф в дыхательных путях в период развития АРЗТ (Bascom et al., 1988) обуслов­ лено, вероятно, ингибированием трансэндотелиальной миграции этой по­ пуляции лейкоцитов крови (Doucas et al., 1988).

ГК заметно уменьшают количество циркулирующих Мц, особенно не­ сущих Fc рецепторы для IgE (Rindhart etal., 1975), ингибируют продукцию в Мц и AM разнообразных провоспалительных медиаторов, в том числе гранулосодержащих энзимов: эластазы, коллагеназы, активатора плазминогена (Werb, 1978); метаболитов каскада арахидоновой кислоты (PetersGolden et al., 1984), а также киллерную активность AM человека в отноше­ нии фагоцитированных микроорганизмов (Schaffner, 1985).

ГК блокируют активацию Нф как непрямым путем, ингибируя осво­ бождение активирующих цитокинов (гамма-интерферона и ГМ/КСФ) Т- лимфоцитами и Мф, что было отмечено ранее, так и путем прямого инги­ бирования чувствительности Нф к активаторам, вероятно, за счет блоки­ рования экспрессии на Нф рецепторов, определяющих их адгезию к эндо­ телию и миграцию в экстрацеллюлярные пространства (Petroni et al., 1988).

Терапия сГК подавляет исходно повышенный хемотаксис Нф больных БА (Gin et al., 1985), что может быть обусловлено различными механизма­ ми, в том числе прямым воздействием ГК на Нф. Свидетельством этого является ингибирующее влияние ГК на хемотаксис Нф человека in vitro (Majeski, Alexander, 1976) и их фагоцитарную активность (Jones et al., 1983).

Физиологические концентрации ГК не ингибируют in vitro освобожде­ ние медиаторов ТК легких человека (Cohan et al., 1989). Вместе с тем дли­ тельное лечение больных БА и аллергическим ринитом иГК сопровожда­ ется снижением выраженности АРНТ (Dahl, Johansson, 1982) и освобож­ дения медиаторов ТК (Pipkom, Enerback, 1987) при аллергенной провока­ ции, что связывается с уменьшением количества ТК в слизистой дыхатель­ ных путей (Gomez et al., 1988). Последнее может быть результатом инги­ бирования локальной пролиферации ТК как следствия блокирования сте­ роидами освобождения цитокинов многими клетками, в том числе факто­ ров роста ТК - ИЛ-3, ИЛ-4 и ГМ/КСФ (Culpepper et al., 1985).

Рекрутированию воспалительных клеток, прежде всего Эф, Лф, Нф, в дыхательные пути при БА способствуют, главным образом, адгезивные молекулы, продуцируемые стимуляцией цитокинами (Bevilacqua et al., 1987) и расположенные на поверхности эндотелиальных и других клеток респираторного тракта, а также самих воспалительных клеток. Отмечено значительное повышение в сыворотке крови растворимых уровней АдМ,

234

в частности sICAM, у больных БА в период обострения, в сравнении с их значениями у тех же больных в период ремиссии заболевания, а также у больных БА, не получавших стероидной терапии, в сравнении с больны­ ми, получавшими ГК, и со здоровыми лицами (Shiota et al., 1993). Стерои­ ды могут уменьшать экспрессию АдМ опосредованно, путем ингибирова­ ния продукции некоторых цитокинов, таких как ИЛ-1 бета и ФНО-альфа, стимулирующих синтез АдМ. Вместе с тем ГК оказывают прямой ингиби­ рующий эффект на транскрипцию мРНК АдМ. Показано, что ДМ in vitro прямо подавляет экспрессию АдМ, ICAM-I, на модельных системах мо­ ноцитов и эпителиальных клеток человека (van De Stolpe et al., 1993).

Противовоспалительный эффект ГК при БА в значительной степени опосредуется ингибированием синтеза разнообразных провоспалительных медиаторов. Одним из механизмов этого эффекта является подавление ин­ дуцируемой цитокинами транскрипции гена мембранного фермента фосфолипазы А2 — ФЛА2 (Schalkwijk et al., 1991), стимулирующего гидролиз фосфолипидов мембраны и освобождение арахидоновой кислоты (АК), субстрата циклооксигеназного и липоксигеназного путей синтеза основ­ ных медиаторов воспаления — простагландинов (ПГ) и лейкотриенов (ЛТ). Другим механизмом этого эффекта ГК является ингибирование стимули­ рованной цитокинами индукции кодирования гена фермента циююоксигеназы, демонстрируемое в эпителиальных клетках легких человека (Mitchell et al., 1994).

Еще один механизм блокирующего действия ГК на продукцию медиа­ торов воспаления опосредуется ГК-индуцированным синтезом ингибитор­ ных белков, выполняющих роль вторичных посредников ГК (Flower, 1985, 1988). Один из них, липокортин (ЛК), выделенный излаважной жидкости здоровых лиц (Ambrose et al., 1988), является ключевым белком, присутст­ вующим во всех ГК-чувствительных клетках. Его функция состоит в ин­ гибировании ФЛА2, что обеспечивает контролирование гидролиза фос­ фолипидов клеточной мембраны, а следовательно, и продукции фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и метаболитов АК (Hirata, 1981). ГК, ГиК, индуцирует продукцию липокортина-1 (ЛК-1) в лейкоцитах перифериче­ ской крови человека (Goulding et al., 1990). В эксперименте на перфузируемых легких морских свинок показан противовоспалительный эффект рекомбинантного человеческого ЛК -1, характеризовавшийся подавлени­ ем освобождения тромбоксана —ТХ (Cirino et al., 1987).

Ингибирующее влияние ГК на антигениндуцированную активацию ФЛА2 демонстрируется при их введении в перфузируемые легкие сенси­ билизированных животных (Blackwell et al., 1978). Этим блокирующим активность ФЛА2, а также ФЛС (Berenstein et al., 1987) действием, опосре­

235

дованным механизмом рецепторного связывания (Russo-Marie et al., 1979) и de novo белкового синтеза (Danon, Assouline, 1978), в том числе фосфолипазингибирующего липокортина, ГК ингибируют все стадии воспали­ тельной реакции, воздействуя на торможение образования ключевых ме­ диаторов воспаления, в том числе ПГ, JIT, ФАТ (Lacronique et al., 1989), на уменьшение аккумуляции ТК и воспалительных клеток в дыхательных путях и на снижение количества последних в циркулирующей крови.

ГК ингибируют антиген-индуцированную генерацию ПГ в перфузируемых легких экспериментальных животных (Schleimer et al., 1987), синтез ПГ альвеолярными (Bray et al., 1976) и перитонеальными (di Rosa, Persiko, 1979) Мф, что может быть одним из механизмов противоотечного эффек­ та ГК, ибо ПГ являются мощными вазодилататорами и увеличивают ка­ пиллярную проницаемость (Pauwels, 1986).

Противовоспалительные действия стероидов могут быть обусловлены влиянием на синтез экосаноидов. Короткий курс терапии сГК, ПН боль­ ных атопической БА сопровождался, наряду с положительной динамикой клинического состояния и уменьшением потребности в ингаляционных бета-агонистах, также снижением in vitro синтеза ЛТВ4 и ТХВ2 альвеоляр­ ными макрофагами БАЛж (Dworski et al., 1994). ГК оказывают также ин­ гибирующее влияние на антигениндуцированное освобождение предше­ ственника ФАТ, лизо-ФАТ, перфузируемыми сенсибилизированными лег­ кими (Parente et al., 1985).

Подавляющее влияние ГК на продукцию медиаторов воспаления име­ ет место и в других клетках, в том числе эндотелиальных, что оказывает влияние на сосудистую пронциаемость. Механизмом прямого действия ГК, уменьшающим проницаемость посткапиллярных венул (Eijefalt, Persson, 1986), может быть ингибирование продукции клетками эндотелия мета­ билитов каскада АК (Lewis et al., 1986), в том числе и освобождаемого эн­ дотелием человека ФАТ (Camussi et al., 1983), стимулирующего хемотак­ сис и трансмембранную миграцию лейкоцитов (Doukas et al., 1988).

ГК-индуцируемое уменьшение микрососудистой проницаемости может опосредоваться и другими механизмами. Один из них связан со стимуля­ цией синтеза эндотелиальными клетками вазорегулина — белка, ингиби­ рующего проницаемость (Camuccio et al., 1987), действующего не только в патологических, но и в физиологических условиях (Oyanagui, 1983) и регу­ лирующего сосудистую проницаемость прямо, без ингибирования фермен­ та каскада арахидоновой кислоты, ФЛА2 (Koltai et al., 1987), и отличаю­ щегося этим от липокортина. Стимуляция ГК продукции вазорегулина может опосредоваться и непрямым путем, за счет активации фермента орнитин-декарбоксилазы, образующего из орнитина спермидин и спер­

236

мин — природные полиамины, являющиеся вторичными посредниками ГК в индуцировании синтеза вазорегулина(Oyanagui, Suzuki, 1985). Освобож­ дение вазорегулина из эндотелиальных клеток определяется балансом его внут­ ри- и внеклеточной концентрации (2,5:1).

Противовоспалительные действия ГК опосредуются не только путем блокирования продукции провоспалительных медиаторов, но и за счет ин­ гибирования эффектов медиаторов. Так, ГК могут блокировать чувстви­ тельность эндотелиальных клеток к медиаторам, усиливающим сосудис­ тую проницаемость, в том числе к брадикинину, гистамину (Svensjo, Roempke, 1985), J1TC4 и ФАТ (Bjork et al., 1985), вероятно, за счет ингиби­ рования экспрессии рецепторов к ним. Стероиды подавляют транскрип­ цию гена, кодирующего увеличенную при БА экспрессию рецептора к тахикинину, опосредующего воспалительные действия субстанции Р в ды­ хательных путях (Adcock et al., 1993).

Терапия ГК больных с атопией, имеющих высокие уровни IgE в сыво­ ротке крови, сопровождается снижением количества лимфоцитов пери­ ферической крови, несущих Fc рецепторы (Speigelbeig et al., 1979). Меха­ низм этого эффекта ГК связывается с переключением природы IgE-свя- зывающих факторов на преимущественное образование Т-лимфоцитами IgE-супрессирующего фактора за счет IgE-потенцирующего (К. Ishizaka et al., 1985) путем ингибирования гликозилирования IgE-связывающего фак­ тора, следствием чего является уменьшение образования IgE-продуциру­ ющих В-лимфоцитов (Yodoi et al., 1981). Биохимическим субстратом, бло­ кирующим антигензависимое гликозилирование IgE-связывающего фак­ тора, механизм которого обусловлен активацией ФЛА2 (Iwata et al., 1984), является фрагмент липокортина, освобождаемый Т-супрессорами и инак­ тивирующий фосфолипазу (Uede et al., 1983). Вышеприведенные механиз­ мы могут быть объяснением ГК-индуцированного ингибирования IgE-за­ висимого освобождения гистамина (Schleimer et al., 1981) и JIT (Schleimer, 1985) базофилами человека, наряду с блокирующим влиянием стероидов на продукцию цитокинов (ИЛ-3, гамма-интерферон), увеличивающих освобождение медиаторов базофилами (Schleimer et al., 1989)

Противовоспалительный эффект ГК опосредуется также рядом других механизмов, в том числе: увеличением синтеза эпителиальными клетками дыхательных путей человека ингибитора секреторной лейкоцитарной протеазы (Abbinante-Nissen et al., 1995); демонстрируемым в культуре эпите­ лиальных клеток трахеи человека увеличением экспрессии нейтральной эндопептидазы (Borsonetal., 1991), способствующей деградации ряда бел­ ков — брадикинина, тахикининов и эндотелина, вызывающих бронхоконстрикторное действие и нейрогенную экссудацию плазмы в дыхательные

237

пути, обусловленную освобождением тахикининов из чувствительных нер­ вов (Piedimonte et al., 1990); увеличением продукции в эндотелиальных клетках легких ангиотензинконвертирующего фермента, также вызываю­ щего разрушение брадикинина (Mendelsohn et al., 1982); увеличением син­ теза в эпителии дыхательных путей человека ферментов, разрушающих гистамин и ацетилхолин, — гистамин метилтрансферазы и холинэстеразы соответственно, образование которых снижается в период развития аллер­ гических реакций и/или вирусной инфекции (Sasaki, Sekizawa, 1993); ин­ гибированием выживаемости в дыхательных путях Эф и ТК за счет непря­ мого эффекта — блокирующего действия ГК на эффекты некоторых цитокинов: ИЛ-5 и ГМ/КСФ (Owens et al., 1991), способствующие выживае­ мости этих клеток, и за счет прямого эффекта — стимулирующего влия­ ния ГК на увеличение транскрипции гена и синтеза специфических эндо­ нуклеаз (Crompton, Cidlowski, 1987), способствующих гибели этих клеток.

Противовоспалительное действие ГК характеризуется также депрессирующим влиянием на продукцию различных цитотоксических секретор­ ных белков, освобождаемых активированными Эф (Venge, 1994). Терапия иГК атопических больных БА сопровождается значительным снижением сывороточных уровней эозинофильного катионического белка — количе­ ственного маркера активности аллергического воспаления в легких, а так­ же эффективности стероидной терапии (Zimmerman et al., 1994).

Характерной особенностью клиники у больных БА является гиперсе­ креция слизи, вызываемая суммарным действием многочисленных меха­ низмов. Установлена терапевтическая эффективность ГК в уменьшении ее секреции (Shimura et al., 1988). Способность стероидов предотвращать или уменьшать секрецию слизи может быть опосредована ингибировани­ ем факторов, вызывающих увеличение секреции, а также прямым дейст­ вием на клетки слизистых желез.

Прямые эффекты ГК демонстрируются in vitro концентрационнозави­ симым блокированием внутриклеточной продукции и освобождения сли­ зи препаратами трахеи животных (Cheng et al., 1986), а также стимулиро­ ванной липоксигеназными метаболитами секреции гликопротеинов в культивируемых дыхательных путях человека (Marom et al., 1984), что свя­ зывается с синтезом в клетках слизистых желез ингибитора ФЛА2, липокортина (Lundgren et al., 1988). Положительные эффекты ГК могут быть обусловлены также блокированием гиперплазии бокаловидных клеток слизистых желез (Rogers, Jeffery, 1986), что связано, как свидетельствуют исследования in vitro, с ингибированием действия лизатов и эластазы Нф на этот процесс (Lundgren et al., 1988).

238

Снижение гиперпродукции бронхиального секрета при терапии ГК мо­ жет быть связано с блокированием повышенной микрососудистой про­ ницаемости (Lundgren et al., 1990), наблюдаемой в эксперименте in vivo у сенсибилизированных приматов при аллергенной провокации и сочетаю­ щейся с гиперреактивностью дыхательных путей (Bouchner et al., 1979).

Как было отмечено ранее, в контролировании функциональной актив­ ности воспалительных клеток и продукции медиаторов воспаления при­ нимает участие и бета-адренергическая рецепция (БАР). Десенситизация БАР может способствовать активации, прогрессированию и хронизации воспалительного процесса. Механизмы противовоспалительных эффек­ тов ГК могут быть обусловлены стимулирующим влиянием ГК на цАМФопосредованное блокирование, как отмечено in vitro, продукции провоспалительных медиаторов (бета-глюкоронидазы и лизоцима) Нф человека (Marone, Condorelli, 1982), обусловленное повышением чувствительности Нф к бета-агонистам, о чем свидетельствует сочетание увеличения кон­ центрации цАМФ с уменьшением образования лизосомальных фермен­ тов. Со стимулирующим влиянием ГК на БАР может быть связано их вазоконстрикторное действие (Pauwels, 1986).

Терапия ГК больных БА сопровождается восстановлением (Conolly, 1980) или повышением (Amaud et al., 1979) бета-рецепторной чувствительности бронхов. В клиническом эксперименте на больных БА средней тяжести течения показано, что сальбутамолиндуцированная десенситизация БАР лимфоцитов периферической крови, вызванная предварительным недель­ ным внутривенным введением сальбутамола и проявлявшаяся уменьше­ нием количества бета-2-рецепторов, имела на фоне дальнейшего корот­ кого курса терапии сГК (ПН по 20 мг в день в течение недели) тенденцию к нормализации, что характеризовалось значительным увеличением ко­ личества бета-2-рецепторов (Passowicz-Muszynska, Malolepszy, 1993). Ана­ логичным свидетельством стимулирующего влияния стероидов на БАР является селективное увеличение количества бета-2-адренорецепторов в изолированных адипоцитах подкожной жировой клетчатки, а также их функциональной активности, оцененной по липолитической чувствитель­ ности к селективному бета-2-агонисту, тербуталину, отмеченное у боль­ ных с легким течением БА на фоне проведения коротких курсов терапии сГК — ПН по 25 мг в день в течение недели (Reynisdottir et al., 1993).

Десенситизация БАР у больных со средним и тяжелым течением БА, характеризовавшаяся исходно снижением в лимфоцитах периферической крови как количества бета-2-рецепторов, так и базального и бета-агонист- стимулированного уровней цАМФ, особенно значительным в условиях обострения заболевания, на фоне проведения длительной терапии инга­

239

ляционными и оральными ГК имела четкую тенденцию к уменьшению, сочетавшуюся с положительной динамикой клинического состояния боль­ ных, улучшением респираторных показателей и снижением потребности в ингаляционных бета-2-агонистах (Шмушкович, 1995).

Непрямыми свидетельствами стимулирующего, пермиссивного влия­ ния стероидов на БАР может быть увеличение количества кортикальных бета-адренорецепторов, наблюдавшееся в эксперименте на крысах в ус­ ловиях хронического стресса (Basso et al., 1993), а также уменьшение ко­ личества бета-2-рецепторов и прироста цАМФ при стимуляции бета-аго- нистом изопреналином в лимфоцитах периферической крови, выявлен­ ное у больных с надпочечниковой недостаточностью через двое суток по­ сле прекращения приема поддерживающих доз сГК (Allolio et al., 1994).

Физиологические и фармакологические концентрации ГК значитель­ но увеличивают, как показано in vitro, количество бета-рецепторов в лим­ фоцитах крови человека (Cotecchia, De Blasi, 1984). Стероиды предотвра­ щают, как отмечено в эксперименте на животных, бета-агонистиндуциро- ванное уменьшение количества бета-рецепторов в легочных мембранах (Mano et al., 1979), что может быть одним из механизмов восстановления чувствительности к бета-агонистам у больных БА.

Механизм влияния ГК на смягчение процесса десенситизации бета-ад- ренорецепции обусловлен в основном прямым влиянием как на увеличе­ ние количества бета-рецепторов (Fraser, Venter, 1980), так и на улучшение сопряжения рецептора с аденилатциклазой (АЦ) (Davis, Lefkowitz, 1981). ГК способствуют восстановлению в воспалительных клетках человека, Нф, стабильного высокоаффинного состояния БАР, нарушенного эксперимен­ тальной терапией бета-агонистами (Samuelson, Davies, 1984).

ГК не только предотвращают десенситизацию БАР, но и принимают пря­ мое участие в процессе эмбрионального развития млекопитающих, что де­ монстрируется на модели экспериментальных животных влиянием ГК на увеличение количества бета-рецепторов легких эмбриона (Cheng et al., 1980).

Регулирующее влияние ГК на систему бета-2-адренергический рецеп­ тор — АЦ осуществляется посредством контролирования скорости транс­ крипции гена бета-2-рецептора и повышения чувствительности АЦ к бетаагонистам. Свидетельством этого может быть, демонстрируемое in vitro на гладкой мускулатуре животных, ГК-индуцированное эквивалентное уве­ личение количества бета-2-рецепторов, катехоламинстимулированной активности АЦ и мРНК бета-2-рецептора, сочетающиеся с предшествую­ щим увеличением скорости транскрипции гена бета-2-рецептора (Collins etal., 1988).

240