5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

BoeJ. Akuteastmahosvoksne. Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1993, 113(15): 1862-1863.

Bowler S. D., Mitchell C.A., Armstrong J.G. Corticosteroids in acute severe asthma: effectiveness of low doses. Thorax 1992, 47: 584-587.

Brown H.M., Storey G., George W.H.S. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. Br. Med. J. 1972,1: 585-590.

CarryerH.M, Koelsche G.A, Prickman L.E. etal. The effect of cortisone on bronchial asthma and hay fever occuring in subjects sensitive to ragweed pollen. J. Allergy 1950,21: 282-287.

Clark T.J.H. Inhaled corticosteroid therapy:substitude for theophylline aswell as prednisolone? J.Allergy 1985,76: 330-334.

Dawson K.P. The severety of asthma in children admitted to hospital: a 20-year review. N. Z. Med. J. 1987, 100: 520-521.

DorP.J., Ackerman S.J., Gleich G.J. Charcot-Leyden crystal protein and eosinophil granule majorbasic protein in sputum ofpatients with respiratoty disease. Am. Rev Respir. Dis. 1984,130:1072-1077.

EngelW., FreundD.A., Stein J.S., FletcherR.H. The treatment of patients with asthma by specialists and generalists. Med.Care 1989, 27 (3): 306-314.

Evans R. Resent observations reflecting increases in mortality from asthma. J.AlIergy 1987, Suppl. 80: 377-379.

Fanta C.H., RossingT.H., McFadden E.R.Jr. Glucocorticoids in acute asthma. A critical controlled trial. Am. J. Med. 1983, 74: 845-851.

Fiel S.B., Swarta M.A., Glanz K., Francis M.E. Efficacy of short-term corticosteroid therapy in outpatient treatment of acute bronchial asthma. Am. J. Med. 1983, 75: 259-262.

FischlM.A., Pitchenik K.A., GardnerL.B. An index predicting relapse and need for hospitalization in patients with acute bronchial asthma. N. Engl. J. Med. 1981, 305: 783-789.

Fletcher H.J., Ibrahim S.A., Speight N. Survey of asthma deaths in the northern region, 1970-85 Arch.Dis.Child. 1990,65:163-167.

Flint K.C., Leung K.B.P., Hudspith B.N. et al. Bronchoalveolar mast cells in extrinsic asthma: a mechanism for the initiation ofantigen specific bronchoconstriction. Br. Med. J. 1985,291:923-926.

Green S.S., Lamb G.C, Schmitt S., Kaufman J. Oral versus repository corticosteroid therapy after hospitalization for treatment of asthma. J. Allergy 1995, 95 (lPtl): 15-22.

Gottlieb P.M. Changing mortality in bronchial asthma. JAMA, 1964,187: 367-380.

Harrison B.D. W., Hart G.L., Ali N.J. etal. Need for intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet

mit Asthma bronchiale unter Therapie mit Fluticason. Monatsschr-Kinderheilkd. 1993, 141 (6): 508-512.

Ilangovan P., Pedersen S., Godfrey S., et al. Treatment of severe steroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension. Arch. Dis. Child. 1993, 68 (3): 356-359.

Ip М., Lam K., Yam L. et al. Decreased bone mineral density in premenopausal asthma patients receiving long-term inhaled steroids. Chest 1994,105 (6): 1722-1727.

IslesA.F. Inhaled corticosteroids in childhood asthma. Aust. Fam. Physician. 1993,22(12): 21632167.

Kelly C.A., WardC., Stenton C.S. etal Number and activity ofinflammatory cells in bronchoalveolar lavage fluid in asthma and their relation to airway responsiveness. Thorax 1988, 43: 684-692.

Kelly H.W., Murphy S. Corticosteroids for acute, severe asthma. DICP 1991, 25: 72-79.

Kerrebijn К. T. Use of topical corticosteroids in the treatment of childhood asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1990, 141 (2 Pt 2): 77-81.

221

Kuo £'., Kesten S. A retrospective comparative study of in-hospital management of acute severe asthma, 1984 vs 1989. Chest 1993, 103 (6): 1655-1661.

Kwong Т., Town I., Holst P.E., Beasley R. A study of the management of asthma in a hospital emergency department. N.Z.Med.J. 1989, 102: 547-549.

Laitinen L.A., HeinoM., LaitinenA. etal. Damage ofairway epithelium and brochial reactivity in patients with asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1985, 131: 599-606.

Lipworth B.J., Allan J., Jackson C.M. etal. An audit ofhospital discharge letters in patients admitted with acute asthma. Tayside Asthma Audit Group. Scott. Med. J. 1993, 38 (4): 116-119.

Loren M.L., Chai H., Leung P. et al. Corticosteroids in the treatment of acute exacerbations of asthma. Ann. Allergy 1980, 45: 67-71.

McNamara R.M., Rubin J.M. Intramuscular methylprednisolone acetate for the prevention of relapse in acute asthma. Ann. Emerg. Med. 1993, 22 (12): 1829-1835.

Metzger W.J., Zavala D., Richerson H.B. etal. Local allergen challenge and bronchoalveolar lavage of allergic asthmatic lungs. Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 135: 433-440.

MilnerA.D. Steroids and asthma. Pharmacol. Ther. 1982,17 (2): 229-238.

Morell F., Orriols R., de Gracia J. et al. Controlled trial of intravenous corticosteroids in severe acute asthma. Thorax 1992, 47: 588-591.

Murciano D., Braunstein G., MontagutA., Pariente R. Epargne de la corticotherapie inhalee par le nedocromil sodique dans l'asthme modere a severe. Groupe Francais d’Etude Tilade. Rev. Mai. Respir. 1994, 11 (5): 485-492.

MurrayJ.J., TonelA.B., Brash A.B. etal. Release ofprostaglandin D2 into human airways during acute allergen challenge. N. Engl. J. Med. 1986, 315: 800-804.

Nicolaizik W.H., MarchantJ.L., PreeceM.A., WarnerJ.O. Endocrine and lung function in asthmatic children on inhaled corticosteroids. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 150 (3): 624-628.

O’Driscoll B.R., Kalra S., Wilson M. etal. Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet 1993, 341: 324-327.

Paterson J.W., Lulich K.M., Goldie R.G. Pharmacology of asthma treatment an overview. Med.J.Aust. 1995, 162 (1): 42-43.

PeatJ.K, WoolcockA.J., Cullen K. Rate of decline of lung function in subjects with asthma. Eur. J. Respir. Dis. 1987, 70: 171-179.

Pierson W.E., Bierman C.W., Kelley V.C. A double-blind trial of corticosteroid therapy in status asthmaticus. Pediatrics 1974, 54: 282-288.

Reed Ch.E. Aerosol glucocorticoid treatment ofasthma. Adults. Am. Rev. Respir. Dis. 1990, 141 (2 Pt2): 82-88.

Roche W.R., Beasley R., Williams J.H., Holgate S.T. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet 1989, 139: 520-523.

Roncoroni A.J., Abbate E., Figueroa-Casas J.C. et al. Normas establecidas por consenso para el tratamiento del asma bronquial у sus exacerbaciones (abstract). Medicina B.Aires. 1993, 53 (3): 249259.

SherE.R., Leung D.Y., Surs W. etal. Steroid-resistant asthma. Cellular mechanisms contributing to inadequate response to glucocorticoid therapy. J. Clin. Invest. 1994, 93 (1): 33-39.

Shmushkovich B., Chernyak A., Lebedin Y., ChuchalinA. Inhaled steroid inhacort in treatment of asthmatic patients with different status of steroid dependence. In 1st Slovenion Congress of Pneumology. Book of Abstracts. Bled, 1996: 88.

Sly R.M. Mortality from asthma in children 1979-1984. Ann. Allergy 1988, 60 (5): 433-443. Sly R.M. Changing asthma mortality. Ann. Allergy 1994, 73 (3): 259-268.

Spector Sh.L. The use of corticosteroids in the treatment of asthma. Chest 1985, 87 (lSuppl.): 73S-79S.

Wardlaw A.J., Dunnette S.. Gleich G.J. etal. Eosinophils and mast cells in bronchoalveolar lavage in subjects with asthma. Am.Rev Respir. Dis. 1988, 137: 62-69.

222

Wihi J-A. Topical corticosteroids and nasal reactivity. Eur. J. Respir. Dis. 1982, 63 (Suppl. 122): 205-210.

Woolcock A.J. Steroid resistant asthma: what is the clinical definition? Eur. Respir. J. 1993,6 (5): 743-747.

Younger R.E., GerberP.S., Herrod H.G., etal. Intravenous methylprednisolone efficasy in status asthmaticus of childhood. Pediatrics 1987, 80: 225-230.

223

Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного

действия глюкокортикоидныхгормонов влечении больных бронхиальнойастмой

Бронхиальная астма (БА) является первично воспалительным процес­

сом, а не заболеванием гладкой мускулатуры бронхов (Paterson et al., 1995). Патологические изменения морфологического и биохимического поряд­ ка, составляющие основу гиперреактивности дыхательных путей, разви­ ваются вследствие сложного взаимодействия как между различными вос­ палительными клетками, так и между продуцируемыми этими клетками провоспалительными медиаторами (Barnes, 1989), что и определяет необ­ ходимость раннего начала регулярной антивоспалительной терапии, зна­ чительно упрощаемой с разработкой ингаляционных глюкокортикоидов (иГК).

Глкжокортикоиды блокируют основные патогенетические механизмы БА, чем и обосновывается целесообразность их использования, особенно ингаляционных лекарственных форм, не только при тяжелых и среднетя­ желых формах заболевания, но даже при легком его течении (Ryan et al., 1985) в целях снижения интенсивности воспалительного процесса, про­ филактики развития гиперреактивности и необратимых изменений в тка­ нях бронхиального дерева, в том числе субэпителиального фиброза (Roche et al., 1989) - причины необратимой обструкции дыхательных путей при хронической астме (Peat et al., 1987), являющихся, вероятно, причинными факторами большой частоты обострений и значительной смертности боль­ ных БА (Clark, 1985).

224

За последнее десятилетие представление о принципах лечения БА пре­ терпело значительные изменения. Если ранее антивоспалительная тера­ пия рассматривалась в качестве резервной только для наиболее тяжелых больных, то в настоящее время эта терапия рекомендуется всем больным с активным течением болезни (Busse et al., 1994). Как свидетельствует прак­ тика, при выписке из стационара после госпитализации, обусловленной обострением БА, системные (оральные) ГК (сГК) предписывались боль­ ным в 69% случаев, а иГК — в 77% (Lipworth et al., 1993). Более того, отме­ чается тенденция к увеличению использования сГК в лечении больных с тяжелым течением БА как в период обострения болезни, так и в качестве поддерживающей терапии: если в 1984 г., по данным Kuo и Kesten (1993), сГК при обострении астмы получали 85% стационарных больных, а при выписке продолжали прием этих гормонов 77%, то в 1989 г. эти показатели составляли соответственно 96% и 82%.

Первоочередной терапией у больных со среднетяжелым течением БА в период обострения считается проведение коротких курсов оральных сте­ роидов (10—15 дней), эффективность которых демонстрируется быстрым улучшением клинического состояния и респираторных показателей боль­ ных , уменьшением потребности в бета-2-агонистах (O’Driscoll etal., 1993). В качестве альтернативы коротких курсов системных гормонов рассмат­ ривается однократное внутримышечное введение пролонгированных ГК, имеющее аналогичную оральным стероидам эффективность в купирова­ нии обострений и предотвращении их рецидивов (McNamara, Rubin, 1993; Green etal., 1995).

Имеются многочисленные свидетельства жизненной необходимости и эффективности поддерживающей терапии сГК кортикозависимым боль­ ным БА. При этом не отмечено существенного влияния умеренных под­ держивающих доз оральных стероидов на иммунный статус больных. В частности, терапия преднизолоном кортикозависимых больных не оказы­ ваетдепрессирующего влияния на уровни иммуноглобулинов крови и уров­ ни пневмококковых антител при иммунизации пневмококковой вакци­ ной (Lahood et al., 1993). Системная стероидная терапия больных БА кор­ мящих матерей безопасна для грудных детей. Это демонстрируется тем, что только очень небольшая часть (в среднем 0,025% дозы) внутривенно введенного кормящим матерям преднизолона выделяется с грудным мо­ локом. При этом снижение концентрации глюкокортикоида в грудном молоке происходит быстрее, чем в сыворотке крови (Greenberger et al., 1993).

Получившая в последнее десятилетие широкое распространение инга­ ляционная стероидная терапия больных БА обеспечивает контроль забо­

225

левания, уменьшает частоту обострений и риск развития тяжелых присту­ пов. Положительная эффективность иГК характеризуется значительным улучшением показателей функции внешнего дыхания (ФВД), уменьше­ нием гиперреактивности бронхов и симптоматики БА (Murphy, Kelly, 1993; Pin et al., 1993), увеличением количества бессимптомных дней у больных со средней тяжестью заболевания (Rutten-van Molken et al., 1995), сниже­ нием потребности в бронходилатирующих средствах (Taskar et al., 1993).

Использование ингаляционных стероидов способствует уменьшению числа кортикозависимых больных БА (Ruhl et al., 1993), а также сниже­ нию поддерживающих доз сГК у больных, уже получающих системные гормоны (Ilangovan et al., 1993). Эффективность 400 мкг беклометазон ди­ пропионата соответствует в среднем 7 мг преднизолона (Takahashi et al., 1994).

Рекомендуемые дозы иГК значительно разнятся в зависимости от тя­ жести течения БА и индивидуальной чувствительности пациентов. Боль­ ным с легким течением заболевания, наряду с ингаляциями нестероид­ ных противовоспалительных средств (кромогликат натрия —интал и недокромил натрия — тайлед), рекомендуются низкие дозировки иГК (Bousquet et al., 1994) — в пределах 400 мкг/день. Больным со средней тя­ жестью течения астмы в большинстве случаев для достижения адекватно­ го контроля заболевания достаточной считается доза иГК 800-1000 мкг/ день при условии обязательного использования спейсера в целях больше­ го поступления ингалируемого гормона в дистальные дыхательные пути (мелкие бронхи и бронхиолы), профилактики местных побочных эффек­ тов (кандидоз ротоглотки и дисфония) и снижения системной абсорбции действующей субстанции, а также при условии регулярного проведения поддерживающей ингаляционной стероидной терапии вне зависимости от самочувствия больного в каждый конкретный момент. В случаях тяжелого течения БА антиастматическая эффективность иГК достигается, вероят­ но, при дозе не менее 1600 мкг/день как для препаратов, приготовленных на основе субстанции будесонида, так и субстанции беклометазон дипро­ пионата (Lipworth, 1993). Терапия большими дозами иГК (2000 мкг/день беклометазон дипропионата) сопровождается значительным улучшением тяжести течения БА, уменьшением частоты и интенсивности ее симпто­ матики, снижением неспецифической чувствительности дыхательных пу­ тей (Duddridge et al., 1993).

Необходимая длительность проведения больным БА терапии иГК и ее поддерживающая дозировка должны определяться состоянием динамики гиперреактивности бронхиального дерева, являющейся функциональным маркером бронхиального воспаления. Отмечено, что при купировании обо­

226

стрения БА наблюдается задержка в снижении гиперреактивности дыха­ тельных путей, несмотря на быстрое улучшение показателей ФВД (Whyte etal., 1993). Короткий, двухмесячный курс терапии иГК (будесонид в дозе 400 мкг 2 раза в день — в 1 -й месяц и 200 мкг 2 раза в день — во 2-й месяц) сопровождался улучшением клинического состояния больных и спироме­ трических показателей, но незначимым снижением гиперреактивности ды­ хательных пугей, хотя и отмечалась тенденция к ее уменьшению, что яв­ ляется свидетельством необходимости более длительной терапии ингаля­ ционными гормонами (Estrada-Rodriguez et al., 1991).

Длительная терапия иГК (будесонид вдозе 1200 мкг/день в течение двух лет) характеризовалась положительной динамикой клиники и бронхиаль­ ной чувствительности. Ее полная отмена сопровождалась в значительном проценте случаев (67%) как обострением БА, так и повышением реактив­ ности бронхов. В то же время снижение дозы иГК (до 400 мкг/день) со­ провождалось отрицательной динамикой лишь в 26% случаев (Haahtela et al., 1994).

Таким образом, представленные результаты различных исследований свидетельствуют, с одной стороны, о том, что продолжительность терапии иГК в целях снижения основного маркера БА — гиперреактивности дыха­ тельных путей — должна быть весьма продолжительной, а с другой — о целесообразности лишь уменьшения дозы при соответствующей положи­ тельной динамике клинического состояния больных, показателей ФВД и бронхиальной чувствительности, а не полного прекращения терапии иГК.

Нет достаточно четких представлений о наиболее целесообразных схе­ мах терапии иГК больных БА. Показано, что ингалирование иГК (беклометазон дипропионат) в суммарной дозе 800-1600 мкг/сут путем 4 ингаля­ ций (по 200-400 мкг) имело преимущество по сравнению с однократной ингаляцией всей дозы, что характеризовалось меньшим числом присту­ пов, большим увеличением показателей ФВД, меньшей потребностью в бета-агонистах (Yamagishi et al., 1993). В то же время в другом исследова­ нии не выявлено различий в эффективности двукратной ингаляции беклометазон дипропионата (500 мкг 2 раза в день) или однократной (утром или вечером) дозы (1000 мкг/день) в контролировании БА у больных со средней тяжестью течения заболевания (Gagnon et al., 1994). Мы придер­ живаемся целесообразности двукратного, а при большой дозе (1200-1500 мкг/день) и трехкратного ингалирования иГК в равныхдозировках (по 400500 мкг), что демонстрируется высокой эффективностью этой схемы при использовании как будесонида — пульмикорта (Шмушкович, 1993), так и флунизолида — ингакорта (Шмушкович и соавт., 1996) в терапии больных с тяжелым и среднетяжелым течением БА.

227

Что касается системных побочных действий, то общепринято, что иГК в дозах, необходимых для контроля (стабилизации) течения БА у большин­ ства взрослых и детей, не вызывают системных побочных эффектов (Barnes, Pedersen, 1993). Даже весьма высокие дозы ингаляционных гормонов (2000 мкг/день) не приводят к значительным клинически значимым побочным системным эффектам: депрессии иммунитета, синдрому Кушинга, остеопорозу, гипергликемии у диабетиков (Roncoroni et al., 1993). Нет свиде­ тельств подавляющего влияния на функцию гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой системы (ГГНС) у некортикозависимых больных БА умеренных (до 1000 мкг/день) доз иГК: флютиказона - Фликсотида (Dahl et al., 1993) и флунизолида — Ингакорта (Shmushkovich et al., 1996). Втоже время использование значительных доз иГК (флунизолид — 1500 мкг/день) в лечении тяжелых кортикозависимых больных сопровождалось, как по­ казано этими авторами, на фоне возможного снижения, а в некоторых слу­ чаях, при относительно умеренных потребных поддерживающихдозах сГК (до 10 мг в пересчете на преднизолон), и отмены последних, улучшением функционального состояния надпочечников, что характеризовалось уве­ личением как базального, так и стимулированного синактеном уровней кортизола крови.

Многочисленные свидетельства терапевтической эффективности ис­ пользования ГК в лечении больных БА обусловлены спектром фармако­ логических свойств, присущих этой группе лекарственных средств. ГК оказывают влияние на течение воспалительного процесса в дыхательных путях, блокируя все этапы воспаления, включая продукцию цитокинов (интерлейкинов — ИЛ), провоспалительных медиаторов и/или их дейст­ вия на клетки мишени, а также обладая рядом других эффектов.

Глюкокортикоидные гормоны оказывают свои эффекты главным образом ядерным путем, связываясь с глюкокортикоидными рецепторами (ГКР), рас­ положенными в цитоплазме клеток мишени, в том числе в эпителии дыха­ тельных путей и эндотелии бронхиальных сосудов человека (Adcock et al., 1991), куда они (ГК) поступают путем пассивной диффузии через плазмати­ ческие мембраны клеток. Образующийся гормонорецепторный комплекс трансформируется, в силу конформационных его изменений, в активный, приобретающий способность транспортироваться в ядро и, обладая высо­ ким аффинитетом к ядерным ДНК, связываться с их акцепторными места­ ми, называемыми ГК-чувствительными элементами. Последние могут быть положительными и отрицательными, то есть увеличивающими или умень­ шающими транскрипцию стероидочувствительных генов мишени, что при­ водит к активации или угнетению синтеза специфических мРНК и белков, определяющих фенотипический ответклетки (Schmidt, Litwak, 1982; Wikstrom etal., 1987; Beato, 1989; Gronemeyer, 1992).

228

Наряду с простыми ГК-чувствительными элементами ДНК, с которы­ ми связываются только ГКР (Luisi et al., 1991), имеются и смешанные, с которыми способны связываться не только ГКР, но и другие факторы, ока­ зывающие влияние на транскрипцию гена (Diamond et al., 1990). К ним относятся активирующий белок-1 (АР-1) и ядерный фактор-каппа Б (NFкВ), расположенные внутриклеточно, в цитоплазме и в ядре, и активируе­ мые цитокинами и протеинкиназой С (Nishizuka, 1986), продуцируемыми при активации аллергического воспаления, а также активируемые вирус­ ной инфекцией.

Использование больших концентраций бета-2-агонистов способствует (посредством увеличения цАМФ и протеинкиназы А, как отмечено в лег­ ких человека и в воспалительных клетках) активации еще одного внутри­ ядерного фактора, оказывающего влияние на транскрипцию гена, — CREB (Stevens et al., 1995). Последний прямо связывается с активированным ГКР. Благодаря образованию комплекса ГКР — CREB снижается количество ГКР, способных связаться с ГКР-связывающими элементами ДНК, в свя­ зи с чем уменьшаются противовоспалительные эффекты ГК, что демонст­ рируется при сравнении эффектов терапии одним иГК (будесонид) и ком­ бинированной терапии (будесонид с относительно большой дозой тербуталина) на динамику бронхиальной реактивности при ингаляции аллерге­ на (Wong etal., 1994).

Взаимодействия между ГКР и другими факторами, регулирующими транскрипцию гена, играют определяющую роль как в реализации влия­ ния ГК на механизмы транскрипции, так и в механизмах развития кортикорезистентности. Вместе с тем основные противовоспалительные эффек­ ты ГК опосредуются через подавление транскрипции гена (Saatcioglu et al., 1994). Одна из главных форм негативной регуляции экспрессии гена состоит в противодействии его транскрипции путем происходящего в ци­ топлазме прямого связывания активированного ГКР с индуцируемыми цитокинами (ФНО-альфа), в том числе в легких (Adcock et al., 1994) и мононуклеарах периферической крови (Adcock et al., 1995) человека, факто­ рами, активирующими транскрипцию, такими как АР-1, что препятствует взаимодействию последних с транскрипционно-чувствительными элемен­ тами на ДНК и способствует тем самым снижению транскрипции гена (Ponta, et al., 1992), а следовательно, и синтеза белков, в том числе цитокинов и провоспалительных медиаторов.

Второй основной механизм ГК-опосредуемого подавления экспрессии гена включает совместное (одновременное) связывание (оккупацию) од­ ного и того же смешанного чувствительного элемента ДНК двумя факто­ рами, оказывающими разноплановое влияние на процесс транскрипции

229

гена, — глнжокортикоидным рецептором, активированным ГК и тормо­ зящим транскрипцию, с одной стороны, и фактором транскрипции, в ча­ стности АР-1, активированным цитокинами и стимулирующим ее, с дру­ гой. Результатом этого внутриядерного транскрипционного противодей­ ствия является подавление экспрессии гена (Diamond et al., 1990; YangYen etal., 1990).

Следует отметить, что это взаимодействие активированных ГКР с акти­ вированными воспалением и избыточным использованием бета-2-агони- стов факторами активации транскрипции гена (транскрипционно-актив­ ными молекулами), происходящее как в пределах цитоплазмы, так и вну­ триядерно, с одной стороны, уменьшает количество ГКР, способных свя­ заться с ГК-чувствительными элементами ДНК (Lane, Lee, 1995), а с дру­ гой — препятствует взаимодействию ГКР с ДНК на уровне смешанных транскрипционно-чувствительных элементов (Miner, Yamamoto, 1991). Последнее свидетельствует о том, что внутриядерные ГКР функциональ­ но “секвестрируются” другими провоспалительными транскрипционно­ активными молекулами, регуляция (продукция) которых, в свою очередь, нарушается (увеличивается) в условиях местного воспаления, что снижает чувствительность к ГК (Barnes, Adcock, 1993).

Таким образом, полагают, что причина кортикорезистентности может быть соотнесена с дефектом в связывании ГКР с ГК-чувствительными эле­ ментами ДНК. Причиной этого дефекта могут быть уменьшение количе­ ства эффективных ГКР и “соперничество” ГКР с другими транскрипци­ онно-активными молекулами за связь с ядерной ДНК, ведущее к наруше­ нию регуляции (активации или снижению) транскрипции гена (Lane, Lee, 1995).

Как было отмечено выше, основным путем действия ГК является ядерный. Вместе с тем выделяют и неядерный путь, осуществляемый, в отли­ чие от ядерного, не через часы, необходимые для белкового синтеза (по­ рядка 2 часов), а через минуты, и опосредуемый прямым блокированием поступления в клетку ионов Са2+ или ингибированием фосфорилирования белков (Pauwell, 1986). В механизме неядерного пути определенное значение придается активации Ыа+- К +-АТФазы, сопровождаемой увели­ чением ионного транспорта и внутриклеточной концентрации цикличес­ кого 3,5-аденозин монофосфата — цАМФ (Ackermann, 1985).

ГК влияют на воспалительные процессы ингибированием образования первичными (тучные клетки — ТК, альвеолярные макрофаги — AM) и вто­ ричными (Т-лимфоциты, эозинофилы — Эф, базофилы — Бф, нейтрофилы — Нф, макрофаги — Мф, моноциты — Мц) воспалительными клетка­ ми, а также эндотелиальными и эпителиальными клетками цитокинов и

230