5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

Скворцов М Л Аллергия. Многотомное руководство по патологической анатомии. М., 1960: 377-424.

Стражеско Н.Д. Место и значение аллергии в клинике. Избранные труды. Киев, 1955, т.1: 244-251.

Струков А.И., Серов В./Шатологическая анатомия. -М .,1985.

СтруковА.И., Серов В.В., СаркисоваД.С. Общая патология человека. Руководство для вра­ чей. М., 1990.

Тюрин Я.А Бронхиальная астма у детей. М., 1974. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб.,1995.

ЧучалинА.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. арх., 1994, 3: 3-8. Barnes P.J. Neurogenic inflamation and asthma. J. Asthma. 1992, 29(3): 165-180.

Blumenthal М., Marcus-Bagley D. et al. (HLA-B7, SC31, DR-2) and (HLA-B8, SC01, DR-3) haplotypes distinguish subdjects with asthma from those with rhinitis only in ragweed pollen allergy. J- Immunol. 1992,148:411-416.

Cookson W.O.C.N., Hopkin J.M. Dominant inheritance of atopic immunoglobulin E responsiveness. Lancet. 1988, 1: 86-88.

Goetzl E.J., Chernov Т., Renold F.G. Neuropeptides regulation of expression of immediate hypersensitivity. J.Immunol. 1985,135: 802-805.

KayA.B. Asthma and Inflamation. J. Allergy Clin.Immunol. 1991, 87 (5): 893-909.

Marsh D.G., Blumenthal M.N., Jshikava T. et al. HLA and specific immune responsiveness to allergens. InTsuji K., AirzawaM., Sasazaki T. eds. HLA 1991: Proseedingsofthe 11th International Histocompatibility Workshop, New York, Oxford University Press, 1992: 765-771.

Meyers D.A., Beaty Т.Н., Colyr C.R. et al. Genetics of total serum IgE levels: a regressive model approach to segregation analysis. Genet. Epidemiol. 1991,8:351-359.

Ollerenshaw S.L., Jarwis D., WoolcockA.J. et al. Absence of immunoreactive vasoactive intestinal polypeptide in tissue from lung of patients with asthma. N.Engl. J.Med. 1989, 320(19): 1244-1248.

181

Jl.А. Кронина

23

Бронхиальная астма

и муковисцидоз —

состояние проблемы

1У1уковисцидоз (MB) - это тяжелое наследственное заболевание с ау- тосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся систем­ ным поражением экзокринных желез вследствие повышенной вязкости их секрета, имеющее тенденцию к неуклонному прогрессированию и тре­ бующее лечения в течение всей жизни больного (Boat, 1989; Чучалин, 1995). Ежегодно в мире рождается более 45 ООО больных MB, в России - 750, в Москве - более 50 больных (Капранов, 1994). MB является важной меди­ ко-социальной проблемой индустриальных держав, так как благодаря ран­ ней диагностике и совершенствованию лечебно-реабилитационных меро­ приятий, в настоящее время отмечается увеличение количества больных, страдающих этим заболеванием. Средняя продолжительность жизни боль­ ных MB в странах Западной Европы составляет 29-35 лет, в России - 1415 лет (Капранов, 1994).

В 1938 г. D.Andersen сделала первое клинико-морфологическое описа­ ние MB и среди легочных проявлений этого заболевания, наряду с хрони­ ческим бронхитом и бронхоэктазами, указала бронхиальную астму (БА) (Andersen, 1938). В современной литературе существует двоякий подход к проблеме соотношения бронхиальной астмы и муковисцидоза. С одной сто­ роны, под маской бронхиальной астмы, рефрактерной к традиционной те­ рапии, может скрываться бронхолегочная форма муковисцидоза (Капранов, 1994; Hilman, 1994), с другой - ряд исследователей считают БА как одно из

182

клинико-патологических проявлений поражения респираторного тракта у больных MB (Boat, 1989; Hardt, 1987). Рассмотрим обе позиции.

На международном консенсусе по MB, принятом на 5 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания в Москве в 1995 г., была модифи­ цирована стратегия пренатальной диагностики MB, уточнена классифи­ кация этого заболевания и обсуждены проблемы дифференциальной диа­ гностики.

Среди клинических форм и синдромов, которые составляют группу ри­ ска по муковисцидозу, одно из важных мест занимает бронхиальная аст­ ма, рефрактерная к традиционной терапии. По данным НИИ педиатрии РАМН, в России среди пациентов, страдающих БА, MB выявлен в 1-2% случаев (Капранов, 1995). При такой частоте скрининговое обследование с помощью потового теста и молекулярной диагностики является малоре­ альным и неоправданным (Капранов, 1995). Необходимо сузить круг об­ следуемых на MB больных, обратить внимание на наиболее тяжелое тече­ ние бронхиальной астмы, особенно рефрактерной к обычной терапии. На­ личие у больных выраженных стойких морфологических изменений в лег­ ких должно в еще большей степени усилить подозрение на муковисцидоз.

БА, рефрактерная к традиционной терапии, может иметь и чаще всего имеет другой генез, но проведение потового теста у таких больных для ис­ ключения MB следует считать обязательным (Капранов, 1995).

Потовый тест, открытый di Sant’Agnese в 1953 г., является одним из патогномоничных диагностических критериев MB, так как повышение эле­ ктролитов пота при других состояниях является исключительной редкос­ тью (Капранов, 1995). Диагноз муковисцидоза подтверждается концент­ рацией хлоридов пота, превышающей 60—70 ммоль/л. При получении по­ граничных цифр 50—60 ммоль/л необходимо повторить потовую пробу трижды, атакже прибегнуть к молекулярной диагностике (Boat, 1989). Мо­ лекулярная диагностика является вторым патогномоничным критерием MB. Важную роль играет пренатальная диагностика.

Следует помнить, что при широком разнообразии мутаций в гене MB трудно предполагать высокую эффективность скрининга (Mennie, 1992; Гинтер, 1994).

Принципиальная возможность ДНК-диагностики MB появилась после генетического картирования гена MB и выявления тесно сцепленных с ним полиморфных ДНК-маркеров. Для такой пренатальной диагностики под­ ходят только те семьи, в которых родители были гетерозиготны по иссле­ дуемым ДНК-маркерам (Гинтер, 1994). Молекулярно-генетический ана­ лиз гена MB создал возможность прямого выявления мутаций. В настоя­ щее время известны структура олигонуклеотидных праймеров и аллель-

183

специфические последовательности, которые позволяют однозначно иден­ тифицировать с помощью полимеразной цепной реакции многие мута­ ции в гене MB. В настоящее время пренатальная диагностика гомозигот по мутации delta F508 осуществляется прямым определением мутации ме­ тодом полимеразной цепной реакции в ДНК, выделенной из ворсинок хо­ риона, начиная с 8 недель беременности. Втом случае, если плод оказыва­ ется компаундом по мутации delta F508 и неизвестной мутации или когда обе мутации в гене MB неизвестны, пренатальная диагностика осуществ­ ляется непрямым методом.

Суть этого метода заключается в установлении генотипа хромосом ро­ дителей, несущих мутагенный ген, по полиморфным генетическим систе­ мам, тесно сцепленным с геном MB (Гинтер, 1994).

Кроме определения хлоридов пота и непосредственного выявления па­ тологической мутации гена MB при дифференциальной диагностике БАи MB следует обращать внимание на наличие характерного кишечного син­ дрома (стеаторея, дефицит массы тела, выпадение прямой кишки, при­ знаки поражения гепатобилиарной зоны, кишечная непроходимость) и се­ мейного анамнеза (наличие братьев и сестер больного, страдавших или страдающих MB) (Капранов, 1995). Последний критерий нередко отсут­ ствует.

Следующая позиция, которую мы рассмотрим - это бронхиальная аст­ ма как клиническое проявление поражения респираторного тракта при муковисцидозе. Ряд авторов считает, что обструкция слизью бронхиол у боль­ ных MB сочетается с воспалением стенки бронхиол, в результате чего по­ следние стенозируются и облитерируются (Boat, 1989, Bellon, 1991). Дру­ гие исследователи утверждают, что у некоторых больных MB имеет место гиперчувствительность бронхов и I тип аллергических реакций (Hardt, 1987; Wilmott, 1991). Вследствие гиперчувствительности I типа БАутакихболь­ ных является осложнением, а не отдельным заболеванием (Hardt, 1987). Показатели по наличию синдрома гиперчувствительности бронхов у боль­ ных MB колеблются от 14 до 41% случаев (Penketh, 1987; Капранов, 1995).

В патогенезе бронхиальной обструкции при MB большую роль играют бронхоэктазы. Стенки бронхоэктазов истончены, податливы, на входе они растягиваются, а на выходе спадаются и увеличивают бронхиальную обст­ рукцию. С возрастом значение бронхоэктазов в развитии бронхиальной обструкции возрастает, так как они становятся более распространенны­ ми, происходит генерализация обструктивного процесса с вовлечением более крупных бронхов. При этом вторичный бронхоспазм начинает иг­ рать положительную, компенсаторную роль, повышая устойчивость сте­ нок бронхов (Капранов, 1995).

184

Установлено, что больные MB, страдающие аллергическими реакция­ ми, имеют более тяжелое течение хронического воспалительного процес­ са в бронхолегочной системе, проявляющееся клинически и лаборатор­ но-инструментально. Считается, что атопия может быть результатом ин­ тенсивной стимуляции IgE-продуцирующих клеток в результате воздей­ ствия антигена с поверхностью слизистой бронхиального дерева, в част­ ности, как сенсибилизация к синегнойной палочке и аспергиллам (Greally, 1994).

Многие исследования показали повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов при муковисцидозе (Hodson, 1995). При снижении уровня иммуноглобулинов имеет место более мягкое течение поражения легких при MB. Локальная продукция иммуноглобулинов в респиратор­ ном дереве является нормальной, и продукция антител к бактериальным агентам также не изменена. На самом деле это является доказательством гиперактивности иммунной системы у больных MB (Hodson, 1995). Неко­ торые авторы описывают высокий уровень только IgE у таких больных. Установлено, что у больных MB нет специфической патологии в системе комплемента или в Т-клеточной системе защиты (Hodson, 1995). Лечение синдрома гиперчувствительности бронхов у больных MB является ком­ плексным и в первую очередь направлено на лечение основного заболева­ ния. С бронходилатирующей целью применяются ингаляционные симпатомиметики (салбутамол) и препараты метилксантинового ряда (Zach, 1987; Sancher, 1993). Вопросы применения глюкокортикостероидов для лечения больных MB в литературе освещены недостаточно. Ряд зарубеж­ ных авторов рекомендуют назначать кортикостероиды больным муковисцидозом только при наличии аллергического бронхолегочного аспергил­ леза (Hodson, 1995; Boat, 1989). В отечественной литературе встречаются работы по применению пролонгированных альтернирующих курсов сте­ роидной терапии у детей, страдающих MB с клиникой выраженной брон­ хиальной обструкции, в дозе 0,5-1 мг/кг массы тела (Капранов, 1995).

Таким образом, проблема соотношения муковисцидоза и бронхиальной астмы является актуальной и требует дальнейшего исследования.

185

ЛИТЕРАТУРА

Гинтер Е.К., Петрова Н.В. Генетика муковисцидоза. / / Пульм. 1994,3: 33-36.

Капранов Н.И. Современные проблемы и достижения в области изучения муковисцидоза в России. / / Пульм. 1994; 3: 6-16.

Капранов Н.И., Рачинский С.В. Муковисцидоз. Москва,1995: С.1-188.- Р.344-399.

ЧучалинА.Г., ВоронинаЛ.М., КронинаЛ.А., Самсонова М.В. Муковисцидоз у взрослых: эти­ ология, патогенез, перспективы лечения.//Пульм. 1994, 3:17-23.

Andersen D.H. Cystic Fibrosis of the Pancreas and its Relation to Celiac Disease: a Clinical and Pathological Study. //A m . J. Dis. Child. 1938,56:344-399.

Bellon G. Hypereactivite bronchique et mucoviscidose. I I Pathol. Biol. 1991, 39, (6): 613-616. Boat T.F., Welsh M.J., BeaudetA.L. Cystic Fibrosis.//The Metabolic Basis of Inherited Disease -

1989. New York: 2649-2680.

GreatlyP., CookA.J., SampsonA.P., Coleman R., Chambers S., PiperP.J., PriseJ.F. Atopic children with cystic fibrosis have increased urinary leukotriene E4 concentrations and more severe pulmonary disease. / / J. Alleig. Clin. Immunol. 1994, 93(lPtl): 100-107.

Hardt H., Steinkamp G., Tummler B. Die pulmonal Manifestation der Mukoviszidose.// Grundlagenforschuhg und klinische Aspekte der Mukoviszidose (Cystiche Fibrose). Wildbad 1987: 15-27.

Hilman B.C. Evaluation of the wheezing infant.//Allergy-Proc. 1994,15 (1): 1-5. Hodson M.E., GeddesD. Cystic Fibrosis. London, 1995: 111-138,156-182.

Heilmann G. Increased physiological dead space during exercise after bronchodilatation in cystic fibrosis. / / Ped . Pulm. 1993,15 (5): 273-278 .

Mennie M.E., GieflllanA., Compton М., Curtis L., Liston W , Pullen J., Whyte D., Brock D. Prenatal screening for Cystic Fibrosis. I Lancet. 1992,340 (July 25): 214 - 216.

Penketh A.R.L., Wise A., Meams M.B., Hodson M.E., Bathen J. C. Cystic Fibrosis in Adolescents and Adults. / / Thorax. 1987, 42: 526-532.

SancherJ., De-KosterJ., HolbrowJ.,Chemic U. The effect of high doses of inhalet salbutamol and ipratropium bromide in patients with stable cystic fibrosis.// Chest. 1993,104(3): 842-846.

Wilmott R. W The relationship between atopy and cystic fibrosis.// Clin. Rev. Allergy. 1991,9 (1- 2 (Spring-Summer): 29-46.

Zach М., EberE., OberwaldnerB. Bronchiale Obstruction und Instabilitat bei Mucoviszidose: Der Einflub von isolirter und kombinierter Theophyllin und Sympaxhomimexikatherapic.// Grundlagenforschung und klinische Aspekte der Mukoviszidose (Cystiche Fibrose). 1987. Wildbad: 39.

186

Н.Д. Семенова

24

Психологические аспекты бронхиальной астмы

Исследование психологических факторов астмы: исторический экскурс и современное состояние

В этиологии и патогенезе бронхиальной астмы (БА) большую роль играют факторы психологического порядка.

Выдающиеся клиницисты прошлого - французский клиницист Арман Труссо (1801-1867) и великий русский ученый-клиницист Сергей Петро­ вич Боткин высказывали глубокие мысли о психическом факторе в про­ исхождении и течении БА. С.П.Боткин с присущим ему даром сочетать тонкую клиническую наблюдательность с глубоким научным анализом и обобщением представил ряд случаев, ярко демонстрирующих тесную связь БА с факторами психологического порядка (Боткин, 1950).

Собственно исследования психологических факторов астмы проводи­ лись главным образом в рамках двух направлений, или парадигм психо­ логической науки - психоанализа и психологии поведения (бихевиоризма).

Психоанализ

Исследования, проводившиеся в рамках психоанализа, шли в русле ис­ тории и логики развития так называемой “психосоматической медици­ ны”. Данный подход в его классическом варианте принято связывать с именами Alexander (1950), French (1941) и Dunbar (1948). Ключевые кон­ цепции психосоматической медицины развивались от теории “символи­ ческого языка органов” и теории “специфического эмоционального кон­ фликта” - и далее, к теории “профиля личности”. Исследования фоку­

187

сировались преимущественно на реконструкции событий детства у взрос­ лых больных астмой. БА рассматривалась как соматическая манифеста­ ция психодинамического конфликта, корни которого усматривались в отношениях ребенка с матерью в раннем детстве. Дефицит эмоциональ­ ной экспрессии у матери больного БА, недостаток в безусловном поло­ жительном принятии ребенка, амбивалентные и негативные чувства по отношению к больному ребенку - все это, как полагали, способствует тому, что “сдерживаемый (или безголосый) плач” трансформируется в приступ астмы (French and Alexander, 1941). В русле концепции “профиля лично­ сти” (Dunbar, 1948) шел поиск некоего единого личностного типа, пред­ располагающего к психосоматическому заболеванию вообще и к БА в ча­ стности. Исследовался вопрос о том, существует ли связь особенностей личности с вероятностью развития у человека БА. Поиски единого лич­ ностного типа так и не увенчались успехом. Выделенные с помощью оп­ росника MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory; Hathaway and McKinley, 1951), занимающего ведущее место среди личностных опрос­ ников в психодиагностических исследованиях, личностные профили боль­ ных БА оказались сходными лишь в одном - в наличии “V’’-образной конфигурации так называемой “невротической триады” (соответственно шкалы 1, 2 и 3). Данный паттерн, как известно, характерен для популя­ ции больных хроническими соматическими заболеваниями, расценива­ ется как обусловленный неспецифическим влиянием хронической болез­ ни на психику и, в силу этого, не может считаться уникальным для боль­ ных астмой (Jones et al., 1976).

Гипотеза “психосоматической специфичности”, поиска содержатель­ ной, логической, однозначной связи между психологическими феноме­ нами и клиническими симптомами также активно выдвигалась сторон­ никами психосоматической медицины (Alexander et al., 1968). Ставился вопрос о том, каким образом феномен, описываемый на языке внутриличностного конфликта, т.е. на языке психологическом, трансформиру­ ется в феномен, описываемый на анатомо-физиологическом или моле­ кулярно-биологическом языках. Была выделена семерка “заболеваний психосоматической специфичности”, среди которых БА заняла централь­ ное место, на долгое время став излюбленным объектом исследований ли­ деров данного направления.

Психоаналитическое направление справедливо критиковалось с раз­ ных сторон хотя бы за статистическую невыверенность результатов. Под­ вергалась сомнению сама идея специфичности. Методологическая ошибка усматривалась в подмене неспецифическими (главным образом психо­ эмоциональными) факторами специфических этиологических факторов

188

астмы. Тем не менее исследования в русле идей о психосоматической спе­ цифичности до сих пор не утратили своей актуальности и в настоящее время продолжаются. Среди них, например, работы Meijer (1981) о пси­ хосоматических взаимоотношениях при БА у детей; психосоматическая теория БА, касающаяся роли эмоциональных факторов в этиологии аст­ мы и роли внутренних конфликтов определенного типа, предшествую­ щих манифестации заболевания (Groen, 1979; Karol, 1981); поиск MMPIкоррелятов психодинамического конфликта при БА (Dirks et al., 1979). Основные положения теории “специфического эмоционального кон­ фликта” и “профиля личности” послужили далее отправной точкой в про­ ведении ряда экспериментальных и клинических исследований эмоцио­ нальных переживаний, личностных особенностей больных БА, микросоциальных условий и их роли в этиологии и патогенезе заболевания (Deter and Schepank, 1991; Belloch et al., 1994; Haida et al., 1995).

Развитие психоаналитического направления в современном его разво­ роте связывается с именами McDougall (1989), Florin et al. (1985). Внешне тяготеющим к психоаналитической ориентации можно расценить и под­ ход, представленный Sarajlic et al. (1989). Недостаточность проработки вну­ треннего конфликта, по мнению автора, приводит к разрешению его в сфере внешней, сфере межличностных отношений. Представлен клини­ ческий случай больного астмой, поддерживающего своеобразный гомео­ стаз: будучи госпитализированным в пульмонологическое отделение по причине обострения астмы, больной быстро входил в ремиссию, однако поведение его становилось таковым, что требовало перевода в психиат­ рическое отделение. Как только больной переводился, девиантное поведе­ ние немедленно угасало, уступая место новому обострению астмы. Идея реципрокных отношений между аффектом и симптомами БА не нова (см., например, Davis et al., 1976; Moamai, 1979), и к ней мы еще вернемся в последующих разделах данной главы. В рассматриваемой же работе речь идет о защитном механизме “психосоматической субдекомпенсации”, позволяющем больному астмой избежать декомпенсации психотической. Различные варианты данного механизма “избегания” приведены и в ра­ ботах уже упомянутой нами McDougall (1989).

Идеи психосоматической медицины в ее классическом варианте полу­ чили свое развитие в недавней публикации Mitrani (1993) о роли “нементализируемых” переживаний в этиологии и лечении психосоматической астмы (имеется в виду один из клинико-патогенетических вариантов БА - нервно-психический). Введенное автором понятие “нементализируемых” переживаний в некоторых своих аспектах близко к понятию “1а pensee operatoire” французской школы (McDougall, 1989), атакже к поня­ тию “алекситимии” (Sifneos, 1973), которое мы раскроем ниже.

189

В целом опыт изучения психосоматических соотношений при астме в рамках данной доктрины, несомненно, заслуживает внимания. Этот под­ ход, подчеркнем, отличала общая тенденция к всестороннему изучению личности больного, изучению семейного анамнеза, а также весьма пози­ тивная в то время тенденция к психологизации терапии. Исторически пси­ хосоматическая медицина начиналась как реакция на лабораторную ори­ ентацию, на узко локалистический и механистический подход к БА. За счет усиления роли личности больного произошло движение вперед —от медицины органов к медицине организма, к целостности.

Поведенческая психология Начиная с 1960-х гг. сторонники психоаналитической ориентации по­

степенно вытесняются из области психосоматических исследований БА. На их место приходят специалисты по психологии поведения (Garrick et al., 1989). В 1970-е гг. самая большая по объему публикаций группа иссле­ дований проводится в рамках поведенческой доктрины. Принципиаль­ ная теоретическая позиция в данном случае состоит в следующем. В про­ тивовес психоанализу, считающему, что осознание бессознательных пси­ хических процессов пациентом с БА ведет к уменьшению или полному устранению симптомов болезни, в русле поведенческого подхода с его известной схемой “стимул—реакция” внутренним механизмам (а имен­ но, переживаниям, конфликтам больного) уделяется весьма мало внима­ ния. Исследователь фокусируется на различных формах поведения, по­ нимаемого широко —как совокупность реакций организма на стимулы внешней среды. (Попутно отметим, что термин “поведение” получает ныне весьма широкое толкование, включая и эмоциональные реакции, и способы переживания). Все психические явления при этом сводятся к ре­ акциям организма, преимущественно двигательным, моторным. Законы поведения толкуются как отношения между тем, что происходит на “вхо­ де” (стимул) и “выходе” (реакция, двигательный ответ) системы организма.

Примером такого подхода может служить модель, представленная Сгеег и Kotses (1983), рассматривающая психологические и поведенческие пе­ ременные в терминах функциональных отношений. Изучается, каким об­ разом определенные замеры астмы (показатели функции внешнего дыха­ ния, те или иные клинические проявления болезни) зависят от измене­ ний различных психологических или поведенческих переменных. Если же проследить функциональные отношения не представляется возмож­ ным (исходя, например, из этических соображений), то прибегают к изу­ чению корреляций тех или иных переменных с астмой. Стратегия иссле­ дований подобного рода следующая. В лабораторных условиях больных

190