5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

Таким образом, применение у пациентов препаратов группы симпатомиметиков возможно только при наличии “индивидуальных показаний” и после проведения развернутого полисомнологического исследования с определением степени нарушения ночного сна и характеристики наруше­ ний “ночного дыхания”.

СРАР-терапия

Терапия постоянным положительным давлением, осуществляемая пу­ тем интраназальной масочной вспомогательной вентиляции малогабарит­ ными приборами-компрессорами, имеющими положительную обратную связь и способными автономно изменять режим вентиляции в зависимос­ ти от потребности пациента получила устоявшееся в медицинских кругах название СРАР-терапия (от английского Contineus Positive Airway Pressure). Наиболее часто она используется у пациентов, страдающих ночным хра­ пом и остановками дыхания во время сна (апноэ сна). Снимая явления ночного апноэ и падений насыщения крови кислородом, вспомогатель­ ная вентиляция в режиме СРАР предупреждает развитие тяжелых гипоксических состояний, ночной аритмии, ночной ишемии миокарда, в не­ которых случаях приводящих к внезапным утренним летальным исходам, способствует стабилизации артериального давления.

Исследования, направленные на оптимизацию подбора СРАР-терапии, показали, что при наличии сопутствующей патологии ее применение до­ вольно дискутабельно, поскольку возможны неожидаемые побочные эффекты из-за воздействия положительного давления на рефлексогенные зоны трахеи и гортани. Думается, что современные научные исследо­ вания, в первую очередь проводимые в пульмонологических клиниках, значительно расширят область применения СРАР-терапии, в том числе и у больных с НА. Показаниями к указанной терапии являются несостоя­ тельность трахеобронхиальной системы, приведшая к ночному храпу, из­ быточная дневная сонливость, остановки дыхания во сне, которые у па­ циентов с астмой явились причиной развития ночных приступов удушья. Данные показания можно определить только в результате развернутого полисомнографического исследования с “индивидуальной” интерпрета­ цией данных в каждом конкретном случае.

Циркадная фототерапия

Облучение светом в определенные временные промежутки —новое на­ правление в лечении НА, основанное на нормализации циркадных рит­ мов у пациентов с ночными приступами удушья. Согласно современным представлениям, ведущим пейсмейкером околосуточного периодизма являются супрахиазматические ядра гипоталамуса, которые задают и

61

координируют по периоду и амплитуде разнообразные циркадные ритмы (Казначеев, Шорин, 1975). Супрахиазматические ядра, получая сведения о состоянии фотопериодизма от рецепторов сетчатки глаз (Солзмен,1984), направляют преобразованную информацию к гипоталамическим центрам, регулирующим деятельность эндокринных желез. Особое значение при­ дается взаимоотношениям супрахиазматических ядер с эпифизом, кото­ рый осуществляет функцию посредника в передаче и реализации на пери­ ферии сигналов центрального пейсмейкера. Основной эпифизарный гор­ мон мелантонин по механизму обратной связи контролирует деятель­ ность супрахиазматических ядер (Батурин, Попов, 1988). Под действием света в эпифизе возникают биохимические процессы, вызывающие сни­ жение ферментной способности к синтезу мелантонина (Менкер, Бин­ кли, 1984), а освещенность лица человека 2500 лк и выше полностью по­ давляет синтез мелантонина и оказывает выраженное синхронизирующее действие на центральный пейсмейкер (Lewy, Goodwin, 1980), а также спо­ собствует уменьшению явлений депрессии. Яркий свет через фоторецеп­ торы воздействует на гипоталамическую область, усиливая адренокортикотропную активность гипофиза, тем самым стимулируя эндогенный синтез кортикостероидов (Чазов, Исаченков,1974).

Однако, несмотря на хорошую эффективность метода, применение его возможно лишь в комплексе с вышеуказанной терапией, поскольку из­ менение циркадной активности ритмов головного мозга является лишь пусковым механизмом патофизиологической цепочки, основное развитие которой происходит все-таки в пределах трахеобронхиальной системы.

ЛИТЕРАТУРА

Barnes P., GreeningА. P., Neville L. etal. Nocturnal asthma and changes in circulation epinephrine, histamine and cortisol. N.Engl.J.Med. 1989, 303:263-267.

Barnes P., GreeningA.P., Neville L. etal. Single-dose slow-release aminophilline at night prevents nocturnal asthma. Lancet 1982,1:299-301.

Bellia V. Relationship of nocturnal bronchoconstriction to sleep stages. Am. Rev. Respir. Dis. 1989,140:363.

Brown R., Ingram R. H., Wellimann J. J. et al. Effect of intravenous histamine on pulmonary mechanics in nonasthmatic and asthmatics subjects. J. Appl. Physiol. 1977, 42:221-227.

Catterall J. R., Rhind G. B., Stevart I. C. et al. Effect of sleep deprivation overnight bronchoconstriction in nocturnal asthma. Thorax 1986, 42:676-680.

Chen W. Y., Chai H. Airway cooling and nocturnal asthma. Chest 1982, 81:675.

Clark T.J.H., Hetzel M.R. Diurnal variation of asthma. Br.J.Dis.Chest 1977, 71:87-92. Connoly С. K. Diurnal rhytms in airway obstruction. Br. J. Dis. Chest 1979, 73:357-366.

Davis R., Green М., Scholfield N.M. Reccurent nocturnal asthma after exposure to grain dust. Am.Rev.Respir.Dis. 1976,114:1011-1019.

62

Deal E. С., McFadden E. R., Ingram R. H. et al. Role of respiratory heart exchange in production of exercise-induced asthma. J. Appl. Physiol. 1979, 46:256-262.

Douglas N. J., White D. P., Pickett C. R. et al. Respiration during sleep in normal man. Thorax 1982, 37:840-844.

Gaultier C., ReinbergA., GirardF. Circadian rhytms in lung resistance and dynamic compliance of healthy children. Effect of two bronchodilatators. Respir. Physiol. 1977, 31:169-182.

GoodallR.1. R., EarisJ. E., CooperD. N. etal. Relationship between asthma and gastroesophageal reflux. Thorax 1981, 36:116-121.

Hetzel M. R., Clark T. J. H. Comparison of normal and asthmatic circadian rhythms in peak expiratory flow rate. Thorax 1981, 35:732.

Hetzel M. R., Clark T. J. H., Branthwaite M. A. Asthma: analyses ofsudden deaths and ventilatory arrests in hospital. Br. Med. J. 1987, 1:808-811.

Kerr H. D. Diurnal variation of respiratory function independent of air quality. Arch. Environ. Health 1973, 26:144-153.

Lewinsohn H.S., Carpel L.H., Smart J. Changes in forsed expiratory volume throughout the day. Br. Med. J. 1960, 1:462-464.

Lopes J. М., Tabashnik E., Muller N. L. etal. Total airway resistanse and respiratory muscle activity during sleep. J. Appl. Physiol. 1983, 54:773-777.

Martin M.E., Grunstein M.M., Larsen G.L. The relationship ofgastroesophageal reflux to nocturnal wheezing in children with asthma. Ann. Allergy 1982, 49:318-322.

Martin M.E. Airways inflammation in nocturnal asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1991,143:351. Morrison J. F. J. Platelet activation in nocturnal asthma. Thorax 1991, 46:197.

Perpina М., PellicerC., Marco V. etal. The significance ofthe reflex bronchoconstrictionprovoked by gastroesophageal reflux in bronchial asthma. Eur.J.Respir.Dis. 1985,66:91-97.

Reinberg A. Circadian rhytms in respiratory function, with special reference to human chronophysiology and chronopharmacology. Bull Physiopathol.Respir. 1972, 8:663-675.

Ryan G. Bronchial responsiveness to histamine: Relationship to diurnal variation of peak flow rate, improvement after bronchodilatator and airway calibre. Thorax 1982, 37:423.

Sherr M.S., Peck L.W. The effects of high efficiency air filtration system on night time asthma attacks. W. Va. Med. J. 1977, 73:144-148.

Soutar C. A., Costello J., Ijaduolla O. etal. Nocturnal and morning asthma. Thorax 1975, 30:436440.

SzeflerS. J. Plasma histamine, epinephrine, cortisol, and leukocyte beta-adrenergic receptors in nocturnal asthma. Clin. Pharmacolbi. Ther. 1991,49:59.

TurnerWarwick M. On observing patterns of airflow obstruction in chronic asthma. Br. J. Dis. Chest. 1987,71:73-86.

63

Н.А. Дидковский, В.К. Трескунов

Аспириновая астма

Термин “аспириновая астма” (АА) используется для обозначения кли­

нической ситуации, когда одним из бронхоконстрикторных факторов у больного являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе и ацетилсалициловая кислота. Нередко АА сочета­ ется с атопической, однако она может наблюдаться и как изолированная форма заболевания.

Описание случаев АА появилось почти одновременно с широким внед­ рением в клиническую практику аспирина. Синтезирован препарат в 1869 году, в конце XIX столетия он начал применяться как жаропонижающее и обезболивающее средство, а уже в 1919 году опубликованы первые сооб­ щения о бронхоспазме, развившемся после приема ацетилсалициловой кислоты (Cooke, 1919). В первых же публикациях отмечалось развитие феномена толерантности к повторным приемам аспирина, позже получив­ шего название аспириновой десенситизации.

По данным литературы, удельный вес АА среди других форм заболева­ ния колеблется в широких пределах - от 10 до 40% (Трескунов и соавт., 1990; Szczeklik, 1990; Kowalski, 1995). Такой разброс данных о частоте АА,повидимому, обусловлен критериями, взятыми за основу при постановке ди­ агноза АА —использовались ли только данные анамнеза о непереносимо­ сти НПВП или же диагноз был поставлен с помощью провокационных тестов с аспирином. Кроме того, различия в частоте встречаемости АА в отдельных работах могут зависеть и от других факторов, в частности от тя­ жести заболевания обследованного контингента лиц. Так, в исследовании Enomoto et al.( 1995) частота АА, по данным анамнеза, среди 457 больных с различными формами заболевания составила 12%, а среди больных с тя­ желыми формами заболевания - 29%. По нашим данным, при проведе­ нии провокационного теста с аспирином у 100 больных, поступивших в стационар с бронхиальной астмой преимущественно тяжелого и средне­

64

тяжелого течения, частота АА составила 31% (Трескунов и соавт.,1990). Факторам риска развития АА являются пол (чаще болеют женщины), час­ тые инфекционные заболевания респираторного тракта (Enomoto et al., 1995), а также наследственная предрасположенность, в частности носительство антигена гистосовместимости В35 (Петрова, 1995).

Патогенез

В патогенезе АА в настоящее время ключевая роль отводится наруше­ нию метаболизма арахидоновой кислоты. В нем принимают участие три группы ферментов - циклооксигеназы (ЦО), липооксигеназы (ЛО) и монооксигеназы. Продуктами циклооксигеназного пути расщепления явля­ ются простагландины (Pg) G2, Н2, Fj-альфа, Е2,12, тромбоксаны и др., часть из которых (Е2 и 12) обладает бронхорасширяющим действием. Продукта­ ми 5-липооксигеназного пути расщепления арахидоновой кислоты явля­ ются лейкотриены (LT) С4, D4 и Е4, которые считаются наиболее мощ­ ными бронхоконстрикторами (в совокупности они составляют медленно реагирующую субстанцию анафилаксии), а также LT В4, который являет­ ся сильным хемоаттрактантом для лейкоцитов. Кроме того, LT В4 инду­ цирует агрегацию лейкоцитов, их прилипание к эндотелию сосудов, вы­ свобождение лизосомальных ферментов и супероксидного аниона из нейтрофилов. Лейкотриены увеличивают также сосудистую проницае­ мость, усиливая отек слизистой бронхов, вызывают повышенную секре­ цию слизи бронхиальными железами с нарушением клиренса бронхиаль­ ного содержимого (Stenmarcetal., 1985; Henderson, 1994). Несмотря на то, что конкретный биохимический дефект у больных АА до настоящего вре­ мени не обнаружен, известно,что при приеме аспирина или других НПВП, являющихся ингибиторами циклооксигеназы (ЦО), происходит “переклю­ чение” метаболизма арахидоновой кислоты преимущественно на липооксигеназный путь. Установлено, что интенсивность приступа удушья, вы­ званного приемом НПВП в значительной степени обусловлена выражен­ ностью антициклооксигеназного действия данного препарата (Szczeklik et al., 1993).

После приема аспирина у больных АА в моче обнаруживается повыше­ ние содержания LT Е4 (Christie et al., 1991; Yamamoto et al., 1994 и др.), степень которого зависит от дозы аспирина, резко увеличивается содер­ жание LT С4 в назальном секрете (Kowalski et al.,1993). Шунтирование арахидонового метаболизма в сторону продукции лейкотриенов было обна­ ружено также в моноцитах больных АА. При ингаляции аспирин-лизина, кроме того, отмечено снижение исходно повышенных уровней Pg Е2, D2,

Fj-альфа и тромбоксана В2 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) больных АА (Sladek et al., 1994).

Важным представляется факт, что не только НПВП, но и другие веще­ ства могут ингибировать ЦО. Установлено, что нейромедиатор мелатонин (точнее продукты его метаболизма) также способен блокировать ЦО. Воз­ можно, существуют и другие вещества или факторы, действующие как ингибитор этого фермента. К тому же нельзя исключить и наследственно обусловленную повышенную чувствительность ЦО к инактиваторам при АА, особенно в эпителиальных клетках слизистой бронхов, альвеолярных макрофагах, альвеоцитах II типа. Известно, что метаболизм арахидоновой кислоты у больных АА протекает преимущественно с образованием липооксигеназных продуктов, причем в количествах, в несколько раз боль­ ших, чем у здоровых. В разных видах клеток расщепление арахидоновой кислоты идет или одновременно по нескольким путям, или преимущест­ венно по одному пути с синтезом одного, двух или более медиаторов. Так, эозинофилы преимущественно синтезируют LT С4 и 15-НЕТЕ (первый — мощный бронхоконстриктор; второй медиатор —сильный хемоаттрактант для лейкоцитов, в том числе для эозинофилов, стимулирующий гиперпро­ дукцию слизи в бронхиальном дереве и подавляющий экспрессию бетаадренорецепторов бронхов). Альвеолярные макрофаги и нейтрофилы в основном продуцируют LT В4 ( Eggleston et al., 1990 и др.).

Следует, однако, отметить, что теория “шунтирования” арахидонового метаболизма при АА не позволяет объяснить все звенья патогенеза АА, а также механизм десенситизации при повторных приемах аспирина. Так, предположение Ameisen с соавт. (1989) о защите ЦО от ингибирующего действия аспирина продуктом его метаболизма —салицилатом, а также ги­ потеза о снижении чувствительности лейкотриеновых рецепторов при проведении десенситизации (Arm et al., 1989) и ряд других гипотез требу­ ют дальнейшего изучения.

В связи с этим представляет большой интерес тромбоцитарная теория развития АА. Было обнаружено, что тромбоциты (Тц) больных АА, в отли­ чие от Тц здоровых лиц, активируются in vitro под действием НПВП, что проявляется увеличением хемилюминесценции (ХЛ) и дегрануляцией кле­ ток с выбросом цитотоксических и провоспалительных медиаторов (Ameisen et al., 1989). Поданным авторов, другие клетки периферической крови больных АА не активировались при действии НПВП in vitro. Как известно, блокада ЦО, вызванная НПВП, приводит к угнетению продук­ ции PgH2. Авторы тромбоцитарной теории предполагают, что снижение уровня данного простагландина играет важную роль в активации Тц у боль­ ных АА. Так, предварительная инкубация Тц больных АА с салицилатом

66

натрия, который конкурентно связывается с ЦО, не вызывая ее блокады, а также добавление к Тц PgH2 предотвращало эффект активации клеток при их последующем контакте с аспирином (Ameisen et al., 1989). С другой стороны, обработка Тц антагонистами рецепторов к PgH2 усиливала активацию и дегрануляцию этих клеток у больных АА(Мауо etal., 1981). Таким образом, можно предположить, чтоТц, активированные НПВП, могут быть триггером, запускающим гиперпродукцию серии медиаторов воспаления (лейкотриены, ТАФ, эозинофильный катионный протеин, липоксины и др.) и каскад патологических реакций, лежащих в основе бронхиальной обструкции при АА.

Тромбоцитарная теория, однако, не объясняет, почему органом-мише­ нью для медиаторов, высвобождаемых тромбоцитами, является респира­ торный тракт. Следует допустить, что гиперпродукция под действием НПВП провоспалительных медиаторов, вызывающих обструкцию брон­ хов, сочетается у больных АА с недостаточностью бронходилататорных механизмов.

Вподавляющем большинстве работ не было выявлено участия реагинового механизма в развитии аспиринового удушья. Имеются лишь еди­ ничные сообщения об обнаружении специфических IgE-антител к дери­ ватам аспирина, в частности к о-метилсалицилату.

Внастоящее время привлекает большое внимание вирусная гипотеза патогенеза АА, объясняющая частое возникновение полипоза носа и риносинусопатии у данной категории пациентов. Кроме того, имеются со­ общения о нарушении метаболизма арахидоновой кислоты в альвеоляр­ ных макрофагах под действием вирусной инфекции (Laigried et al., 1989).

Вчастности, обсуждается роль вируса Эпштейна—Барра в блокаде продук­ ции PgE2 (Szcztklik, Schmitz-Schuman,1993).

До сих пор остается неясной роль генетических факторов в развитии АА. В литературе описаны семейные случаи непереносимости НПВП, а также наследственно обусловленная толерантность к антициююоксигеназному действию этих средств у здоровых лиц. Имеются указания о частом сочетании АА с муковисцидозом и первичной цилиарной дискинезией. У больных АА было обнаружено повышение частоты встречаемости антиге­ нов главного комплекса гистосовместимости DQ2, Al В8 и В35 (Малашенкова и соавт., 1994; Петрова, 1995 и др.). Патогенетическое значение обна­ руженных ассоциаций заболевания с антигенами системы HLA требует дальнейшего изучения.

Клиническая картина

Наиболее часто ААдебютирует с длительного ринита, который у 20-25% больных постепенно переходит в полипозную риносинусопатию. Послед­ няя может рассматриваться как стадия предболезни, когда бронхоконстрикторный ответ на контакт с НПВП еще отсуствует. Проявлениями аспириновой риносинусопатии являются ринорея, заложенность носа, от­ сутствие восприятия запахов, боли в проекции придаточных пазух носа, головные боли. Около половины больных полипозом носовых ходов и придаточных пазух носа со временем начинают реагировать удушьем на прием НПВП. Нередко первые приступы удушья уданной категории боль­ ных возникают после хирургических вмешательств, например, полипэктомий, радикальных операций на придаточных пазухах носа и т.д. В от­ дельных случаях полипозом поражаются и другие слизистые - желудка, мочеполовой системы. Иногда первому приступу удушья предшествуют годы непрерывно рецидивирующего течения хронического ринита, при котором не удается обнаружить экзоаллерген, но по характеру клиничес­ кой картины его обычно относят к аллергическому.

Как и другие формы бронхиальной астмы, АА может начинаться в дет­ стве с синдрома астмы физического усилия, проявляясь обострениями после острых катаров верхнихдыхательных путей. При обследовании у этих детей обычно находят признаки хронического эозинофильного бронхита (эозинофилия крови, мокроты, БАЛЖ).

Первые приступы удушья, как правило, возникают после приема НПВП по поводу сопутствующего заболевания. На прием аспирина у больных АА возможно развитие двух видов реакций —бронхоспазм, развивающийся через 10-30 минут после приема, то есть немедленная реакция, и замед­ ленный ответ —через несколько часов. Интенсивность и скорость разви­ тия реакции зависят от способа введения НПВП, его дозы, а также чувст­ вительности к препарату. При низкой степени чувствительности к аспи­ рину или же после приема небольших доз препарата больной может не за­ фиксировать никаких отклонений в самочувствии. При высокой чувстви­ тельности, приеме больших доз препарата, а также внутривенном введе­ нии развивается тяжелое аспириновое удушье,которое у ряда больных со­ провождается уртикарными высыпаниями, желудочно-кишечной диспеп­ сией (боли вживоте, рвота, жидкий стул), ринитом, конъюнктивитом. Сте­ пень чувствительности больного к аспирину определяется с помощью про­ вокационного теста с назначением препарата внутрь и выражается вели­ чиной коэффициента чувствительности к аспирину (КЧа). При низкой степени чувствительности (КЧа до 2,0) чаще наблюдается АА легкого те­

68

чения, при средней степени чувствительности (КЧа от 2,1 до 3,0) - АА среднетяжелого течения, высокая степень чувствительности к аспирину (КЧа более 3,0) коррелирует с тяжелым течением заболевания. В послед­ нюю категорию входят большинство больных “аспириновой триадой”, включающей полипозную риносинусопатию, непереносимость НПВП и бронхиальную астму. Прогноз у больных с аспириновой триадой наиболее неблагоприятен. Данная форма заболевания характеризуется непрерывно рецидивирующим течением, которое быстро инвалидизирует больного. В этой клинической ситуации рано назначаются системные кортикостеро­ иды, дозу которых приходится постепенно увеличивать.

Часть больных АА реагируют также на экзоаллергены, т.е. страдают од­ новременно атопической формой заболевания. Клиническая картина в этих случаях имеет некоторое своеобразие. Рецидивирующий ринит с от­ четливыми сезонными обострениями постепенно трансформируется у них в полипозный риносинусит с круглогодичным течением, с обострениями вне контакта с аллергенами. Сезонность обострений бронхиальной астмы также постепенно исчезает, становится менее выраженной связь обостре­ ний заболевания и контактов с аллергенами, нет четкого эффекта элими­ нации аллергенов, специфическая гипосенсибилизация осуществляется с трудом и, как правило, малоэффективна.

Из данных лабораторных исследований наиболее характерна высокая эозинофилия крови и мокроты. Иммунологическое обследование боль­ ных АА обычно выявляет уменьшение количества Т-хелперов, снижение иммунорегуляторного индекса, общей фагоцитарной активности моноци­ тов и нейтрофилов, а также показателя активированного НСТ-теста, при выраженном повышении уровня спонтанного НСТ-теста (Шмелева, 1988; Захаржевская, 1990). Наличие указанных иммунных нарушений лежит в основе часто наблюдаемых у больных АА обострений хронических инфек­ ций верхних и нижних дыхательных путей бактериальной и грибковой эти­ ологии.

Диагностика

Важное значение для постановки диагноза АА имеют данные анамнеза о реакции больного на прием обезболивающих или жаропонижающих пре­ паратов. У части пациентов могут быть четкие указания на развитие при­ ступа удушья после применения НПВП. Отсутствие у ряда больных АА указаний в анамнезе на непереносимость НПВП, как правило, обусловле­ но следующими причинами: а) относительно низкой степенью гиперчув­ ствительности больного к препаратам с антициклооксигеназным дейст­ вием; б) одновременным приемом медикаментов, нейтрализующих брон-

69

хоконстрикторное действие НПВП, например, антигистаминных, препа­ ратов теофиллина, симпатомиметических средств; в) замедленной реак­ цией больного на НПВП; г) редким приемом НПВП. Следует, однако, ука­ зать, что определенная часть больных АА не принимают НПВП, тем не менее приступы удушья у них могут быть связаны с употреблением в пищу природных салицилатов, а также консервированных с помощью ацетил­ салициловой кислоты продуктов (в том числе домашнего консервирова­ ния). Следует отметить, что значительная часть больных не осведомлена о том, что различные НПВП входят в состав таких часто используемых ком­ бинированных препаратов, как “Цитрамон” (ацетилсалициловая кислота и фенацетин), “Пенталгин” (амидопирин и анальгин), “Седалгин” (аце­ тилсалициловая кислота и фенацетин) и др.

Важно задать больному с бронхиальной астмой вопрос об эффективно­ сти применения теофедрина для купирования приступа удушья. Больные с АА обычно указывают либо на неэффективность теофедрина, либо от­ мечают его двухстадийное действие: вначале наступает купирование или ослабление приступа удушья под действие входящего в состав препарата эфедрина, а затем через 40-60 мин бронхоспазм вновь нарастает из-за при­ сутствия в теофедрине амидопирина и фенацетина.

Интенсивность реакции на НПВП зависит от степени чувствительнос­ ти больного к препарату, также она тесно коррелирует с антициклооксигеназной активностью данного препарата. Поданным С.Р. Стюарта и М.Э. Гершвина (1984), наибольшей активностью угнетать ЦО среди НПВП об­ ладает индометацин (табл.).

Таблица

Сравнительная характеристика антициклооксигеназной активности НПВП

70