5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

ночные часы на фоне ночной бронхообструкции. Беспокойный сон с выраженной гипоксемией, как правило, имеет важнейшее значение в снижении умственной и физической работоспособности пациентов. Од­ нако, несмотря на многочисленные исследования, вопросы патогене­ тических механизмов и лечения данного проявления БА являются спор­ ными и до конца неизученными.

Важным разделом в понимании НА является развитие воспалительно­ го процесса в ночные часы. Однако объяснить ночную бронхоконстрикцию лишь бронхоальвеолярной клеточной инфильтрацией, наблюдаемой у пациентов с НА, было бы не совсем корректно, так как имеется огром­ ное сродство ее и с циркардными физиологическими ритмами.

Назревшая необходимость изучения особенностей возникновения клинических проявлений патологических состояний, протекающих во сне, послужила толчком к формированию нового направления в меди­ цине - медицине сна, и открыла новую страницу в изучении патогенеза БА(Вейн,1992).

Потенциальные механизмы бронхиальной обструкции при НА

Известно, что у большинства здоровых лиц дыхательные пути под­ вержены циркадным колебаниям (Lewinsohn et al.,1960; Kerr, 1973; Hetzel et al.,1977). Так, при сопоставлении циркадных ритмов бронхиальной проходимости по результатам пикфлоуметрии здоровых лиц и боль­ ных БА авторами показано, что имеется синхронный характер падения FEVj и PEF. Однако величина амплитуды падения у здоровых составила 8%, а у больных БА - 50% ( у некоторых пациентов превышала 50%). Пациенты с таким уровнем падения ночной бронхиальной проц7димости получили название “morning dippers” (Lewinsohn et al.,1960; Reinberg,1972; Soutar,Costello,Ljaduolo, 1975; Clark 1977).

В исследованиях Clark (1977), Gaulter (1977), Barnes (1982) показано, что наибольшее количество пробуждений, связанных с явлениями брон­ хоспазма, приходится на период с середины ночи до раннего утра (02.00 - 06.00). Bellia, Visconti (1989), изучая реакцию PEF в различное время суток, считают этот показатель диагностическим критерием ночно­ го ухудшения проходимости бронхов. При проведении этого исследова­ ния, выявлено достоверное снижение FEV, в ночные часы, что свидетель­ ствует об усилении, обструкции и вероятности возникновения приступа НА. При исследовании показателей дыхания Hetsel (1977) выявил, что у больных с обострениями БА в ночное время значительно снижается

41

FEVj и PEF, увеличивается остаточный объем легких. Нарушается прохо­ димость средних и мелких бронхов при исследовании функции внешнего дыхания.

В НИИ пульмонологии М3 РФ изучали состояние бронхиальной проходимости за период ночного сна (21.00-22.00 ч.ч. - 6.00-7.00 ч.ч.) у больных БА с ночными приступами удушья и без них методом общей бодиплетизмографии, измерением аэродинамического сопротивления ды­ хательных путей и построением кривой “поток-объем”. При исследова­ нии исходных значений ФВД было выявлено, что у больных НА и у па­ циентов без ночных приступов имеются бронхообструктивные наруше­ ния на всех уровнях бронхиального дерева. Динамика изменений пока­ зателей ФВД за период ночного сна суммированы в табл. 1.

Таблица 1

Динамика показателей ФВД за период ночного сна в исследуемых группах

42

Из представленных в таблице данных видно, что за период ночного сна происходит падение показателей бронхиальной проходимости во всех груп­ пах. Наблюдалась значительная амплитуда падения у больных БА в отли­ чие от группы здоровых лиц с высокой статистической достоверностью (р,<0,05 и р2<0,05). Сравнение динамики показателей ФВД в группах боль­ ных БА с ночными приступами и без них показало, что имеется синхрон­ ность снижения данных показателей, но амплитуда изменений является более значительной у больных НА и при этом статистически достоверной (р3<0,05).

Таким образом, у здоровых лиц отмечается некоторое ухудшение про­ ходимости по бронхиальному дереву в околоночное время, но нет тех вы­ раженных изменений показателей бронхиальной проходимости, которые отмечаются у больных с НА. Больные без ночных приступов удушья не достигают того уровня снижения просвета дыхательных путей, как боль­ ные, страдающие ночными приступами удушья. Существенных различий циркадной физиологической регуляции калибрадыхательных путей у боль­ ных с различными клинико-патогенетическими вариантами обнаружено не было.

Дискуссия о потенциальных механизмах развития приступов ночного затруднения дыхания ведется длительное время и несмотря на множест­ венные попытки объяснения этого феномена до сих пор остается актуаль­ ной. Найденные провоцирующие и предрасполагающие факторы каждый год подвергаются новому пересмотру и подход к ним весьма неоднозна­ чен. Среди них следует выделить и обсудить следующие:

1.Контакт с аллергеном.

2.Эзофагеальный рефлюкс и аспирация.

3.Положение тела (на спине).

4.Характеристики сна (стадия и паттерн).

5.Ночное апноэ.

6.Переохлаждение дыхательных путей.

7.Прерывание регулярной терапии (синдром отмены).

8.Воспаление дыхательных путей.

9.Изменение физиологических циркадных ритмов.

Контакт с аллергеном Значительную роль в возникновении ночных приступов удушья, по

мнению ряда авторов, играют аллергены, вдыхаемые больными в постели - пух, пыль и перо (Reinbergetal., 1972; Gervais 1972; Sherretal., 1977). Дан­ ная гипотеза была подтверждена экспериментальной работой, в которой больным атопической астмой в течение нескольких дней проводились

43

ингаляции пыли, что вызвало ночное ухудшение проходимости по брон­ хам и индуцирование приступов НА (Davies et al.,1976). Вто же время, пред­ положение о роли аллергенов в возникновении НА ставится под сомне­ ние исследованиями Clark, Hetzel (1977), показывающими, что приступы НА возникают и при отсутствии аллергена.

Интересным является исследование, в котором прослежена связь реагиновых IgE-антител, участвующих в аллергической реакции, с другими медиаторами и биогенными аминами. Так, выявлено, что акрофаза IgEантител приходится на период с 05.00-06.00 часов, то есть именно в пре­ дутренние часы происходит процесс активации и высвобождения медиа­ торов воспаления (IgE и гистамин), индуцирующих астмогенный ответ.

Эзофагеальный рефлюкс и аспирация

На появление приступов удушья в ночное время, по данным Martin et al.( 1982), также влияет такой фактор, как гастроэзофагеальный рефлюкс. В горизонтальном положении происходит аспирация или заброс содер­ жимого, который может вызвать стимуляцию вагусных рецепторов, нахо­ дящихся в нижних отделах пищевода, индуцируя бронхоконстрикторный эффект у больных НА. Данный, довольно часто встречающийся меха­ низм у больных БА был в дальнейшем подтвержден целым рядом иссле­ дований. (Davis et al.,1983; Hughes etal., 1983; Riulin, 1983; Waters et al., 1984; Perpina, 1985; Pellicer et al.,1985). Выявление этого механизма позволяет при назначении соответствующего лечения устранить вышеописанный провоцирующий момент (Goodall et al.,1981).

Положение тела Дебатируется в литературе вопрос о положении тела во время сна и его

связь с возникающими приступами удушья в ночные часы. Высказыва­ лось мнение, что нарастание обструкции во время сна зависит от положе­ ния тела больного. Whyte, Douglas, (1983) считают, что положение боль­ ного не вызывает длительный бронхоспазм у больных, страдающих при­ ступами удушья в ночное время. Проводимые исследования PEF и FRC у 31 пациента детского возраста от 2,8 до 8,3 года, у десяти из которых были частые ночные приступы, а у одиннадцати отсутствовали полностью, в положении сидя и лежа выявили значительное падение PEF в положении лежа у всех астматиков, причем процент снижения у пациентов с НА и без ночных приступов был одинаков. FRC также имело тенденцию к сниже­ нию. Уровень снижения FRC был значительным у больных с БА без ноч­ ных приступов и в контрольной группе. Авторы пытались показать, что положение во время сна больных с НА способствует развитию различных

44

нарушений легочной функции (Greenough et al.,1991). Результаты этого исследования согласуются с исследованиями Mossberg (1956), который показал, что в горизонтальном положении во время сна ухудшается муко­ цилиарный клиренс и снижается кашлевой рефлекс, что способствует на­ рушению выведения секрета из бронхов и может приводить к обтурации их просвета; этот механизм отсутствует у больных с незначительным ко­ личеством мокроты (Clark et al.,1977). Таким образом, вопрос о роли по­ ложения тела в возникновении ночных приступов является неоднознач­ ным и противоречивым.

Характеристики сонного процесса Роль сна в патогенезе НА также привлекает значительное внимание.

Тотфакт, что больные с ночными приступами страдают нарушениями сна, является бесспорным. Изучение влияния сна на развитие приступов уду­ шья является сложной задачей как в техническом исполнении, так и из-за специфического отношения пациентов к подобного рода исследованиям. Все это вкупе составляет причину незначительного количества работ, по­ священных данной проблеме, несмотря на огромный к ней интерес. В ли­ тературе встречаются работы, в которых предпринимаются попытки ис­ следования столь сложного процесса, как сон, и его роли в возникнове­ нии НА.

Lopes et al.(1983) измеряли общее сопротивление дыхательных путей и активность инспираторных мышц во сне. У здоровых во время сна с мед­ ленными движениями глаз общее сопротивление верхних дыхательных путей повышалось в среднем на 20—30% от показателя во время бодрство­ вания. Исследователи сделали вывод, что изменение общего сопротив­ ления дыхательных путей, вероятно, связано с повышением их мышечно­ го тонуса, что приводит к увеличению работы дыхания во время сна и вследствие этого редукции затруднения дыхания. Когда же эти изменения возникают у больных с БА, обструкция во много раз возрастает. Исследо­ вания с депривацией ночного сна у пациентов с НА показали уменьшение степени ночной бронхообструкции со снижением величины показателей пикфлоуметрии вдвое (Catterall, 1985; Rhind et al., 1986). Эти результаты хотя и подтверждают роль ночного сна в генезе заболевания, но не прояс­ няют механизмов его влияния. Прерывание сна предотвращает развитие обструкции бронхов (Hetsel et al.,1987). Считают, что несмотря на изме­ ненный циркадный ритм бронхиального сопротивления у больных аст­ мой, сам сон не вызывает приступов затрудненного дыхания (Clark et al.,1989).

45

При попытке исследования связи стадий сна с астматическими атака­ ми выявлено, что количество приступов “разбросано” по всему периоду сна (Connoly et al.,1979) и представляется не ясной на сегодня роль какойлибо стадии в возникновении астматических приступов. Представляет интерес парадоксальная стадия сна, получившая подобное название изза несоответствия полной мышечной релаксации и активной ЭЭГ-кар- тины, иначе REM-сон (“rapid eays movement”). При исследовании во вре­ мя REM-стадии у собак трахеального мышечного тонуса выявлена выра­ женная вариабельность тонуса от бронхоконстрикции до бронходилатации (Soutar et al.,1975). При внутригрудном пищеводном мониторировании с целью измерения сопротивления дыхательных путей выявлено его увеличение во время NREMсна у здоровых лиц, а при переходе в REMсон его значения достигали уровня при бодрствовании (Lopes et al.,1983). Однако в последующих подобных исследованиях эта закономерность у здо­ ровых лиц не была выявлена (Brown, 1977; Ingram et al., 1977). Таким обра­ зом, определение сопротивления дыхательных путей и уровня бронхиаль­ ной проходимости в различные стадии сна является на сегодня техничес­ ки неразрешимым. Имеющиеся работы, затрагивающие аспекты сна в воз­ никновении НА, в целом недостаточны и требуют более пристального вни­ мания, а решение подобных вопросов сталкивается с рядом объективных

исубъективных проблем.

ВНИИ пульмонологии М3 РФ были проведены полисомнографические исследования сна у больных НА и у здоровых лиц ( Мадаева с соавт., 1992; Белов с соавт., 1993). Было показано, что сон больных НА характе­ ризуется выраженными нарушениями структурности, консолидации с на­ личием патофизиологических изменений на ЭЭГ в виде пароксизмальных

ритмов, кратковременных и полных пробуждений, alpha-delta-CHa. Так­ же показано, что у больных НА наблюдаются периоды чередования гипо- и гипервентиляции, сопровождаемые изменениями нейрофизиологичес­ кой картины, но не всегда сопровождающиеся появлением ночных при­ ступов удушья.

Ночное апноэ Неясна роль синдрома апноэ во время сна у больных НА. Так, в работе

Shu Chan (1987) показано, что апноэ входит в “триггерный” механизм воз­ никновения ночных приступов удушья при БА вследствие развивающей­ ся окклюзии верхних дыхательных путей.

46

Переохлаждение дыхательных путей

Развитие бронхообструкции при вдыхании сухого и холодного воздуха хорошо известно и доказано в эксперименте (Deal et al.,1979). При под­ держивании постоянной температуры и влажности вдыхаемого воздуха в течение 24 часов в сутки уровень околоночной бронхоконстрикции при измерении его у здоровых лиц не снижался и держался в пределах допус­ тимого (Kerr, 1973). При помещении астматиков в комнату, где они нахо­ дились в течение ночи при температуре 36-37°С со 100% насыщением кис­ лорода во вдыхаемом воздухе, падения околоночной проходимости устра­ нялись у 6 из 7 астматиков(СЬеп et al.,1982).

Воспаление дыхательных путей

Воспаление дыхательных путей рядом авторов считается основопола­ гающим фактором возникновения ночных приступов БА. Исследование бронхоальвеолярного лаважа, проведенного у 7 пациентов с НА и у 7 —без ночных приступов, показало статистически достоверный рост численно­ сти лейкоцитов, нейтрофилов и эозинофилов в ночное время, в частности в 04.00 часа утра, у больного с НА. Наблюдалась корреляция между повы­ шением клеток воспаления и падением в эти часы PEF. В дневные часы данная закономерность не имела тенденции к росту. Все это позволило Martin et al. (1991) предположить, что воспалительный механизм в сочета­ нии с повреждением эпителия является основополагающим фактором воз­ никновения ночного ухудшения дыхания. Данное мнение не противо­ речит результатам Szefler et al.(1991).

Изменение физиологических циркадных ритмов

Известно, что при БА имеется внутренний десинхроноз - дезоорганизация циркадных ритмов многих функций организма человека (Амофф,Винер, 1984). Indet.al. (1989) выделяют среди эндогенных циркад­ ных ритмов следующие, возможно,оказывающие влияние на НА, физио­ логические, биохимические, воспалительные. Большой интерес вызыва­ ет связь ночного ухудшения дыхания с циркадными изменениями гормо­ нов. Reinberg et al.( 1963) высказали предположение о связи ночного брон­ хоспазма с низким уровнем экскреции с мочой 17-гидроксикортикосте- роидов. В 1969г. Reinberg et al. подтвердили мнение, что уровень циркули­ рующих катехоламинов снижается в ночные часы. Connoly (1979), Soutar (1977) выявили связь ночного ухудшения PEFR с уровнем циркулирую­ щих стероидов. В других исследованиях показана не только синхронность падения PERF и циркулирующих катехоламинов, но и связь со снижени­ ем уровня гистамина и циклических нуклеотидов (Barnes et al.,1980;

47

Reinhardt et al., 1980). Являются интересными результаты, полученные Reinberg в 1972 году, когда при введении АКТГ здоровым лицам были оп­ ределены следующие закономерности: максимальное увеличение корти­ зола и МОС отмечалось при введении АКТГ в 7.00, минимальное - в 21.00. Однако ранее Hetsel (1980),Clark (1980) показали,что колебания МОС со­ хранялись и на фоне постоянного введения глюкокортикоидов, что впол­ не согласуется с высказанным ранее Reinberg (1972) предположением о существовании у некоторых больных кортизолрезистентных эффекторных клеток бронхов. Вероятнее всего, у больных БА могут сочетаться разные циркадные ритмы проходимости бронхов и экскреции катехоламинов с мочой.

На основании этих работ, достаточно интересных и противоречивых, можно предполагать,что глюкокортикоидная недостаточность надпочеч­ ников у больных БА может способствовать появлению ночных присту­ пов, не являясь единственным патогенетическим механизмом.

Закономерности изменения циркадной ритмики медиаторов и рецеп­ торного аппарата клетки в сочетании исследования уровня гормонов у больных НА прослеживаются в работе Szefler (1991), Ando et al.(1991). Со­ держание гистамина в плазме, адреналина, кортизола, цАМФ и Р-адре- норецепторов на лимфоцитах периферической крови исследовались у 7 больных НА, 10 здоровых лиц и у 10 астматиков без ночных приступов в 04.00 утра и в 16.00. Отмечалось повышение в 2 раза концентрации гиста­ мина в крови в 16.00 у всех исследуемых лиц, а также содержание адрена­ лина, кортизола в лимфоцитах периферической крови. Уровень сниже­ ния их в ночные часы был неодинаков в исследуемых группах и преобла­ дал у больных НА. Наиболее изучена связь изменения проходимости брон­ хов с содержанием адреналина: Можно считать твердо установленным, что снижение уровня циркулирующего адреналина, происходящее в 3-4 часа ночи, коррелирует с ухудшением проходимости бронхов, которое приво­ дит к приступам удушья (Hetsel, 1981).

Ночное ухудшение проходимости бронхов, совпадающее со снижени­ ем уровня адреналина в крови, позволило высказать предположение о том, что ослабление эндогенной P-стимуляции в ночное время может вызвать ухудшение проходимости бронхов как за счет спазма гладких мышц, так и за счет дегрануляции тучных клеток, вызывающих повышение уровня ги­ стамина. У здоровых же, несмотря на схожие циркадные изменения со­ держания адреналина, повышения уровня гистамина не наблюдается. Это объясняется скорее всего тем, что несенсибилизированные тучные клет­ ки более стойки, и для их нормального функционирования достаточен менее высокий уровень адреностимуляции (Ryan et al., 1982). Нош (1984),

48

Clark et al.(1984) при введении адреналина в ночное время получили поло­ жительный результат снижения уровня гистамина в крови. Прием р-сти- муляторов уменьшал степень ночного падения бронхиальной проходимо­ сти бронхов у больных БА, то есть циркадный ритм проходимости брон­ хов зависит не только от функционирования симпатико-адреналовой си­ стемы, но и от других регулирующих систем.

Заслуживают внимания исследования активности тромбоцитов, игра­ ющих определенную роль в гиперреактивности бронхов у больных БА. (Morrison et al., 1991). Так как гиперреактивность бронхов повышается в ночные часы, интерес представляют полученные данные в ходе исследо­ вания активности тромбоцитов и измерение PEF с одновременным опре­ делением концентрации катехоламинов в плазме. Также оценивался эф­ фект блокады мускариновых рецепторов при внутривенном введении ат­ ропина в 04.00. Данное комплексное исследование проводилось у 5 боль­ ных НА и у 5 здоровых лиц. Активность тромбоцитов, оцениваемая как отношение p-тромбоглобулина к активности фактора IV, в ночные часы была чрезмерно высокой, тогда как измерение PEF показало незначитель­ ное его падение в эти же часы у больных НА. Также не была выведена кор­ реляция между активностью тромбоцитов и концентрацией в плазме ка­ техоламинов. Внутривенное введение атропина не изменяло активности тромбоцитов у больных НА.

Таким образом, на основании этого исследования можно предполагать, что парасимпатическая активность не вызывает снижения активности тромбоцитов.

Известно, что в ночное время суток повышается бронхоконстрикторный тонус блуждающего нерва (Baustw, Bohnert, 1969). Это положение под­ тверждено в эксперименте при ваготомии и вызванного вследствие этого значительного снижения тонуса бронхиальных путей во время REM-сна у собак (Sullivan et al.,1979). В клинических исследованиях на больных с НА (слепые плацебо контролируемые исследования) было показано, что атропин, вводимый внутривенно в дозе 30 мг, и ипратропиум бромид, вво­ димый при помощи небулайзера в дозе 1 мг, вызывают повышение брон­ хиальной проходимости. В то же время отмечается, что механизмы и интерпретация полученныхданных затруднены. Так, было установлено,что уровень цГМФ снижается в ночное время, когда повышается тонус n.vagus, однако механизм связи между ними не ясен и требуетуточнения (Reinchardt et al., 1980). Было также указано, что вагусные блокады не влияют на кон­ центрацию адреналина в плазме крови. Указывается также ингибиция чув­ ствительности бронхов на гистамин.

49

Неадренергическая—нехолинергическая иннервация (НАНХИ)

Неадренергическая-нехолинергическая иннервация (НАНХ) занима­ ет немаловажное место в регуляции околоночной проходимости. Актив­ ность НАНХ-системы, включающая тормозящие и возбуждающие ком­ поненты, в настоящее время интенсивно изучается в клинике внутрен­ них болезней. НАНХ-волокна, возможно, единственные, обладающие ин­ гибирующим воздействием на гладкую мускулатуру бронхов человека. Нарушение бронходилататорной вазоинтестинальной неадренергической иннервации при БА может объяснить полную бронхоконстрикцию (Ollerenshaw et al.,1989). Чувствительные нейропептиды, включающие суб­ станцию Р, нейрокинины и кальцитонин-генвызывающий пептид, могут высвобождаться из С-волоконных окончаний с возможным вовлечением в действие механизма аксон-рефлекса (Barnes, 1986).

Бронхиальная гиперреактивность также подвержена циркадным коле­ баниям. О том, что бронхиальный ответ при ингалировании в течение ночи гистамина и аллергенов повышается, показано в ряде работ (De Vries, 1962; Gervais,1972). В гиперреактивности бронхов в ночное время играют роль повышение бронхомоторного тонуса и проницаемость слизистой, а также состояние рецепторов. Таким образом, несмотря на достаточно обширные изыскания, механизмы возникновения ночных приступов на сегодня яв­ ляются не достаточно ясными. Крайне трудно выявить отдельный патоге­ нетический фактор.

Ночная астма может быть определена как довольно частое, сложное клинико-морфологическое и патофизиологическое состояние, в основе которого лежит гиперчувствительность бронхов.

Это обусловлено различными механизмами, включающими как повы­ шение активности различных физиологических циркадных ритмов (рит­ мические изменения просвета дыхательных путей, изменение симпати­ ческой, парасимпатической, неадренергической, нехолинергической ин­ нервации), так и снижение уровня циркуляции кортизола, адреналина, обладающих противовоспалительным действием. Вся эта сложная гамма явлений ведет к развитию спазма гладкой мускулатуры бронхов, повыше­ нию проницаемости капилляров, развитию отека слизистой оболочки ды­ хательных путей и, как следствие - к обструкции бронхов в ночное время.

Лечение ночной астмы

Современные исследования природы НА, выявившие неоднородность и разнообразие причин ночной бронхоконстрикции, побудили пересмо­ треть существующие до начала 90-х годов подходы к терапии данной пато­ логии.

50