5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхиальная_астма_В_2_томах_Том_2_Чучалин_А

Излагая ниже терапевтические подходы к лечению ночной бронхоконстрикции, авторы преследуют цель указать возможные варианты наибо­ лее эффективных и апробированных в клинических условиях научно обос­ нованных методик медикаментозного лечения, а также некоторые венти­ ляционные пособия и методы фитотерапии, простота и доступность кото­ рых сочетается с их высокой эффективностью. Думается, что современ­ ные исследования в этой области значительно расширят представления о механизмах развития НА, позволят с большей эффективностью проводить лечение и профилактику ночных приступов удушья.

Необходимо остановиться на том, что само существование у пациентов НА предполагает утрату контроля над состоянием больного, а значит тре­ бует повышения активности проводимой терапии (Reinhardt etal., 1980; Van Aalderan etal.,1988). Довольно спорным можно считать устоявшееся мнение о том, что первым шагом является назначение адекватных доз ингаляционных стероидов (Н о т 1984; Clark et al.,1984) или пероральный короткий курс таблетированных гормональных препаратов в сочетании с терапией |32-агонистами пролонгированного действия, приводящих к значительному уменьшению гиперреакгивности бронхов и снижению воспаления слизистой оболочки бронхиального дерева (Kraan etal., 1985). Считалось,что и пероральные (32-агонисты при однократном вечернем приеме будут предотвращать ночную бронхоконстрикцию прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру бронхов и непрямым воздействием на тучные клетки, являющиеся основными клетками-уча- стниками воспалительного процесса.

К сожалению, ночная астма оказалась устойчивой к обычной противоастматической терапии, а ночное ухудшение дыхания во многих случаях является ответной реакцией организма на повышение дозы (32-агонистов в проводимой терапии (Gastello et al., 1983), хотя бронхоконстрикция все­ гдабыстро купируется применением бронходилататора (Pedersen, 1985; Rhind et al., 1985). Последние работы по исследованию воздействия пролонги­ рованных форм Р2-агонистов на тучные клетки при длительном приме­ нении показали возможное снижение их эффективности, связанное с из­ менением числа рецепторов, экспонированных на внешней поверхности плазматической мембраны клеток воспаления и клеток гладкой мускула­ туры трахеобронхиального дерева (Neuenkirchen et al., 1990). Ингаляци­ онные формы этих препаратов, наиболее используемые во врачебной прак­ тике, способствуют частым пробуждениям пациентов и как результат - нарушают сон и дестабилизируют нормальные физиологические рит­ мы. Поэтому вполне обоснованным можно считать сочетание пролонги­ рованных форм р2-агонистов с мембрано-стабилизирующими лекарствен­

51

ными препаратами, интерес к которым многократно возрос, и в связи с чем они приобретают все большее значение в терапии больных БА (Stiles et al., 1990).

Останавливаясь ниже на лекарственных препаратах различных групп, хочется подчеркнуть значение пролонгированных препаратов с контро­ лируемым выходом лекарственого вещества, являющихся, пожалуй, един­ ственным вариантом медикаментозного лечения ночной астмы. Приме­ нение высоких технологий к созданию подобных препаратов, удобство применения для пациента, высокая степень очистки наполнителя и ми­ нимальный риск побочных реакций —вот те немногие неоспоримые ка­ чества, выдвигающие подобные лекарственные средства на первое место при выборе медикаментозной терапии.

Теофиллины Являются основными препаратами, применяемыми в терапии БА.

Пролонгированные (“ретард”) формы открыли новую страницу в лече­ нии и профилактике ночных приступов удушья (Martin et al.,1984).

Фармакологическое действие теофиллинов (ТФ) основано на ингиби­ ровании фосфодиэстеразы и увеличении накопления в тканях цикличес­ кого аденозинмонофосфата, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры бронхов, сосудов мозга, кожи, почек, а также угне­ тает агрегацию тромбоцитов и обладает стимулирующим действием на дыхательный центр. При приеме внутрь ТФ хорошо всасываются в желу­ дочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата дости­ гается через 0,5—2 часа. Характер пищи может влиять на биодоступность и уровень ТФ в плазме, которые, в частности, снижаются при белковой ди­ ете (Федосеев и др.,1987). При терапевтических уровнях концентраций в плазме здоровых людей ТФ на 60% находится в свободной форме. Общий клиренс ТФ при внутривенной инфузии составляет 63,4 мл/мин при пе­ риоде полувыведения 6,7 часа (Федосеев, 1987). Существенных отличий в периоде полувыведения при энтеральном и внутривенном введении ТФ не найдено (соответственно 6,6 и 6,1 часа). Индивидуальные колебания периода полувыведения имеют размах от 3 до 13 часов (Jonkman,1985). Кроме того, теофиллиновый метаболизм подвержен циркадным измене­ ниям (Busse, 1985), и назначение суточной дозы в вечернее время (Jonston et al., 1986) создавало наибольшую концентрацию в плазме в ранние ут­ ренние часы, когда риск возникновения затруднения дыхания был наи­ более высок, что благоприятно влияло на бронхиальную проходимость (Чучалин, Калманова,1992). При назначении препарата с традиционным 2-кратным приемом ( пролонгированные 12-часовые формы) пациентам

52

састмой происходит недостаточное контролирование затруднения дыха­ ния в утренние часы, так как ночью ухудшается всасывание ТФ и создает­ ся концентрация значительно более низкая, чем в дневные часы, особен­ но улиц пожилого возраста (Schlueter, 1986). В исследованиях Govard (1986) препарат назначался однократно в вечернее время в максимальной суточ­ ной дозе. Одноразовая максимальная доза не вызывала увеличения по­ бочных эффектов, и такой режим дозирования наиболее оптимален у боль­ ных НА.

Анализ влияния ТФ на характер и степень нарушения сна у пациентов

сночной астмой проводился Мадаевой с соавт. (1993). Исследования показали, что применение препарата теопэк в дозе 450 мг однократно в вечернее время (перед сном) достоверно снижало приступы удушья в ран­ ние утренние часы. Достоверно улучшалась и околоночная проходимость по бронхиальному дереву, хотя паттерн (рисунок) дыхания отличался тен­ денцией к гиповентиляции. Достоверное улучшение наблюдалось и в группе больных, сочетающих ночное апноэ и НА; количество приступов апноэ резко уменьшалось на фоне терапии теопэком. Однако, как показа­ ли проводимые исследования, ТФ не способствуют улучшению самой структуры сна, а во многих случаях ухудшают качественные и количест­ венные показатели, значительно измененные изначально, что характер­ но для течения НА.

Таким образом, обладая рядом неоспоримых преимуществ, монотера­ пия ТФ, тем не менее, имеет ряд существенных недостатков, резко огра­ ничивающих ее применение. Именно поэтому в последние годы целый ряд исследователей (Pedersen, 1985; Rhind, 1985; Vyse, 1989) предлагают ком­ бинированную терапию, сочетающую разовый прием суточной дозы ТФ с терапевтической дозой препарата циклопирролонового ряда (зопиклон). Препараты циклопирролонового ряда обладают высокой степенью связы­ вания на рецепторном комплексе ГАМК в центральной нервной системе, тем самым укорачивая период засыпания, уменьшают количество ночных пробуждений, сохраняя при этом нормальную структуру сна (не умень­ шая в ней доли быстрого сна и улучшая цикличность сна). Рекомендуе­ мая доза составляет 7,5 мг (1 таб.) для однократного приема перед сном курсом в 2-4 недели.

Различными компаниями и фармацевтическими фирмами мира выпускается огромное количество различных форм ТФ под различными коммерческими названиями. В соответствии с клиническими исследо­ ваниями Рейнберга и Похета в 1993 годудля лечения пациентов с НА можно рекомендовать следующие Тф пролонгированного действия 3-го и 4-го по­

коления:

53

1.Ретафил (Retafyl), “Orion pharma international”, Финляндия

2.Теопэк (Teopec), Мосхимфармпрепараты, Россия

3.Эуфиллин ретард Н (Euphyllin retard N),”Byk gulden”, Германия

4.Эуфилонг(ЕирЬу1о^), “Byk gulden “, Германия

Рекомендуется следующий режим дозировок:

1. Первую неделю лечение начинают с однократного приема 500 мг пе­ ред сном:

—пациенты с массой тела менее 40 кг начинают прием с однократной дозы равной 250 мг,

—для курильщиков доза препарата составляет 14 мг/кг массы тела с делением указанной дозы на 2 приема: 2/3 вечером перед сном, 1/3 утром при пробуждении,

—для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и на­ рушениями функции печени доза препарата составляет 8 мг/кг массы тела.

2.Через неделю переходят на прием постоянной однократной дозы: —при массе тела менее 70 кг—450 мг перед сном, —при массе тела более 70 кг-600 мг перед сном.

Антихолинергические препараты

Иимеют широкое применение при БА, но обладают значительными побочными эффектами. Действие препаратов этой группы основано на уменьшении холинергических влияний на бронхиальную мускулатуру (м- холиноблокирующий эффект). Эффективно устраняется спазм бронхов, связанный с влиянием блуждающих нервов. Предупреждают сужение бронхов, возникающее в результате вдыхания сигаретного дыма, холодно­ го воздуха, действия различных бронхоконстрикторных веществ. Мини­ мальный побочный и резорбтивный эффект (сухость во рту, повышение вязкости мокроты) наблюдается у препаратов ипратропиума бромида (атровент), окситропиума бромида ( Сох,1984; Сое,1986), которые при своем ингаляционном применении обладают более длительным действием, чем Р2-агонисты (Morrison, 1988). При ингаляции атровента вдозе от 1 до 4 вдо­ хов (1 доза = 0,02 мг активного вещества) наблюдался хороший эффект у больных НА при приеме его в вечерние часы (Fan Chang,Barney, 1988 ), однако эффективность действия на НА более низкая, чем у симпатомиметиков, что, по-видимому, связано с влиянием на бронхи крупного калиб­ ра (0 ’Driscoll,1988).

Современные формы ипратропиума бромида в виде специальной мел­ кодисперсной пудры, вводимой через специальные устройства —ротаха- лер, спинхалер, турбохалер, обеспечивающие вдыхание равномерной

54

смеси пудры и воздуха, оказались значительно более эффективными, эко­ логически более чистыми и обладающими минимальными побочными эффектами по сравнению с ингаляционными препаратами, что определи­ ло их место как препараты выбора при НА при непереносимости р2агонистов. Необходимо, однако, отметить что, несмотря на хорошую со­ четаемость с препаратами ксантинового ряда и стимуляторами (З-адренер- гических рецепторов, выбор данного препарата должен быть строго ин­ дивидуализирован. При выборе этой группы препаратов можно рекомен­ довать препарат Atrovent (Атровент), выпускаемый фирмой Boehringer Ingelheim (Германия) в виде капсул с порошком для ингаляций по 0,2 мг в одной капсуле, продаваемых вместе с турбохалером. Режим дозировок: 0,4 мг (2 капсулы) однократный прием в вечерние часы вместе с препаратами ксантинового ряда.

Пнококортикостероидные препараты Широко используются в виде ингаляционных форм для лечения тяже­

лых форм БА. Местно воздействуя на слизистую бронхов с противовос­ палительным, антиаллергическим и антиэкссудативным действием, вос­ станавливая реакцию больного на бронходилататоры, они, однако, не на­ шли своего широкого применения у больных с НА. Вопрос их назначения является спорным, так как при их приеме в максимальной суточной дозе в утренние часы отмечается учащение и утяжеление приступов удушья в ночное время (Givem, 1984). Применение ингаляционных форм стероид­ ных препаратов является спорным при ночных приступах удушья у паци­ ентов с легкой и среднетяжелой формой БА и показано у больных тяжелой формой БА в качестве базисной поддерживающей терапии.

Мембраностабилизирующие препараты Из этой группы препаратов наибольший интерес представляет кромог-

ликат натрия (интал), действие которого основано на ингибировании вы­ свобождения медиаторов аллергической реакции из “ситизированных кле­ ток” (в легких ингибирование медиаторного ответа предотвращает разви­ тие как ранней, так и поздней стадии астматической реакции в ответ на иммунологические и другие стимулы). Особенностью препарата является обратимая связь с белками плазмы (около 65%) и не подверженность его метаболическому распаду, в связи с чем он выводится из организма в не­ измененном виде с мочой и желчью приблизительно в равных количест­ вах. Вторым препаратом, обладающим мембраностабилизирующим дей­ ствием, является недокромил натрия (тайлед), действие которого основа­ но на препятствии высвобождения гистамина, лейкотриена С4, простаг-

55

ландина D2, и прочих биологически активных веществ из популяции туч­ ных клеток (мастоцитов) и других клеток, участвующих в воспалительной реакции бронхов. Длительное применение препарата уменьшает гипперреактивность бронхов, улучшает дыхательную функцию, уменьшает ин­ тенсивность и частоту возникновения приступов удушья и выраженность кашля (Calhoun, 1992).

Современные формы препарата в виде мелкодисперсного порошка и дозированного аэрозоля, позволяют абсорбировать из дыхательных путей в системный кровотоклишь 5% от дозы. Остальные 95% выводятся из лег­ ких с током выдыхаемого воздуха или оседают на стенках ротоглотки, за­ тем проглатываются и выводятся из организма через пищеварительный тракт. Следует подчеркнуть, несмотря на то, что интал - мелкодисперс­ ный порошок-пудра, он не эффективен при проглатывании капсулы, а дей­ ствие препарата развивается лишь при непосредственном контакте со сли­ зистой дыхательных путей. По данным работы Fisher, Julyas (1985), состо­ яние больных с НА достоверно улучшалось в 85% случаев при регулярном его применении. Видимо, кромогликат натрия является тем препаратом, который лежит в основе профилактического лечения больных с НА.

Из выпускаемых на рынке мембраностабилизирующих препаратов за­ служивает внимание продукция фирмы “FISONS”, которая выпускает сра­ зу два препарата - “Интал” (кромогликат натрия) и “Тайлед” (недокромил натрия). Препараты “FISONS” отличает высокая чистота наполните­ ля, удобность и простота использования и многообразие форм выпуска (пу­ дра, аэрозоль, раствор для ингаляций). Рекомендовать для профилакти­ ческих и лечебных целей возможно следующие дозировки (табл. 2).

56

Симпатомиметики Мощные бронходилататоры. Наибольшим эффектом обладают избира­

тельно действующие р2-адреностимуляторы. Эти препараты являются ре­ зистентными к действию катехол-О-метилтрансферазы, предотвращают выделение гистамина, медленно реагирующей субстанции из тучных кле­ ток и факторов хемотаксиса нейтрофилов (лейкотриенов и простагландина D2). Создание пролонгированных форм этих препаратов явилось новой страницей в профилактике ночных приступов удушья. Основно­ го внимания заслуживают два типа препаратов:

1. Пролонгированные 12-часовые формы на основе соли гидроксинафтойной кислоты сальметерола - препарат “Серевент” (Serevent) фирмы “GLAXO” аэрозольного применения;

2. Препараты с контролируемым выходом лекарственного вещества перорального применения на основе сальбутамола сульфата —осмогенная таблетка “Сальтос” (Россия), “Вольмакс” (Volmax) фирмы “GLAXO”.

Способность к контролируемому выходу лекарственного вещества позволяет создавать оптимальные терапевтические концентрации в ноч­ ное время, что, соответственно, ставит вопрос о режиме дозирования для получения стойкого эффекта. В работе Heins (1988) при сравнении симпатомиметиков и теофиллинов пролонгированного действия побоч­ ные эффекты (тахикардия и тремор) преобладали у |32-адреностимулято- ров. Аналогичные данные были получены и в работе Scott (1987). Amaud et al. (1991) попытались показать эффект применения пролонгированных форм симпатомиметиков у больных НА в сравнении с теофиллинами мед­ ленного высвобождения у 49 пациентов с ночными приступами удушья. В результате исследования обнаружилась большая выраженность побоч­ ных эффектов при применении теофиллинов, чем симпатомиметиков (тре­ мор, тахикардия). Количество пробуждений от астматических приступов достоверно уменьшалось при однократном приеме в вечернее время обе­ их групп препаратов, причем эффективность симпатомиметиков была значительно выше несмотря на более низкую концентрацию. Показате­ ли бронхиальной проходимости улучшались одинаково при применении как теофиллинов, так и симпатомиметиков. На основании этого был сде­ лан вывод о предпочтительном назначении симпатомиметиков у боль­ ных с НА для надежного контроля приступов ночного удушья. В работе Dahl, Harving (1988) показано, что и при назначении 12-часовых форм симпатомиметиков в аэрозоле в вечерние часы у пациентов с НА показа­ тели бронхиальной проходимости достоверно улучшались. При приме­ нении 12-часовых таблетированных форм (Koeter,Postma,1985) —2/3 су­ точной дозы вечером и 1/3 суточной дозы утром, отмечена аналогичная

57

зависимость. При сравнительном изучении симпатомиметиков и глюко­ кортикостероидов (Dahl,Pederson, 1989) предпочтение отдавалось симпатомиметикам, хотя в некоторых случаях показана эффективность лишь при их комбинированном применении. Сравнительный анализ симпато­ миметиков и антихолинергических препаратов не показал значительной разницы при измерении показателей проходимости (Wolstenholme, Shettar, 1988). Противоречивость получаемых данных в разные годы, возмож­ но объясняется как несовершенностью технологического процесса при­ готовления лекарственного препарата ( зависимость от наполнителя, раз­ меров действующих частиц и сама форма приготовления), так и отсут­ ствием анализа влияния препарата на характер, глубину, цикличность ноч­ ного сна и изменения циркадных ритмов у пациентов с НА, поскольку последние подвержены значительной вариабельности и патологической изменчивости под действием различных фармакологических веществ (Dahl, Pederson, 1990).

Оценка влияния симпатомиметиков, теофиллинов и их комбинации на показатели ночного сна и изменение биоэлектрической активности мозга проводилась Мадаевой с соавт. (1993) методом полисомнографического исследования 20 пациентов с НА, которым были назначены выше­ перечисленные препараты с приемом всей суточной дозы лекарственного вещества в вечерние часы перед сном. Данное исследование проводилось на фоне применения ингаляционных глюкокортикостероидов и, по мере необходимости, дополнительных доз симпатомиметиков (при затрудне­ нии дыхания), поскольку все больные страдали БА средней степени тяже­ сти в фазе обострения. У всех больных в течение ночи наблюдалось от 2 до 4 приступов удушья с характерной временной зависимостью: наиболее тяжелые приступы удушья совпадали с серединой ночи (02-03 часа) и пре­ дутренними часами (04-06 часов). В результате исследования получены следующие данные:

1. Симпатомиметики оказывали выраженное бронходилатирующее дей­ ствие, уменьшали степень ночной бронхообструкции. Достоверно улуч­ шались показатели спирографии, кривой поток-объем, показатели об­ щей бодиплетизмографии, уменьшалось количество ночных приступов (табл. 3). Отмечено наличие выраженного кардиотоксического действия у пациентов с уже имеющимися нарушениями ритма (наблюдался рост числа желудочковых экстрасистол со 100 до 500 в течение ночи).

58

Таблица 3

Динамика показателей ФВД у 10 больных НА за период ночного сна на фоне приема комбипека

2. Симпатомиметики достоверно ухудшали показатели сна, периоды глубокого сна (III—IV стадии) уменьшались с одновременным увеличе­ нием поверхностного сна (I—II стадии). Кроме того, отмечено учащение периодов пароксизмальной активности и нарастание патологического (alpha-deltha) сна с одновременным ростом числа транзиторных и полных пробуждений. При этом у пациентов с явлениями ночного апноэ сохра­ нялся и даже увеличивался индекс апноэ+гипопноэ —показатель, отра­ жающий количество нарушений дыхания в течение одного часа (табл. 4).

59

Таблица 4

Сравнение структуры сна у 10 больных НА до и после 7-дневного курса сальтоса

3. Комбинированные препараты теофиллин+симпатомиметик (комбипек) оказалисьменееэффективны, чем каждый из нихвотдельности (табл. 5). К тому же, обладая синергизмом воздействия на корковые и подкорковые струк­ туры головного мозга, эта комбинация вызывала активизацию патофи­ зиологической картины у пациентов во время ночного сна, ухудшала те­ чение ночных приступов удушья и даже сохраняла свое подобное влияние и в дневные часы.

Таблица 5

Сравнение структуры сна у 10 больных НА до и после 7-дневного приема комбипека

60