3 курс / Патологическая физиология / Костная_патология_взрослых,_Зацепин_С_Т_

Педжета может быть у молодых людей, но чаще наблюдается у людей старше 40—50 лет. Клинические проявления у молодых и пожилых больных различны. У людей 25—35 лет чаще обнаруживается поражение целой длинной трубчатой кости или двух симметричных костей, у пожилых людей часто бывают поражены часть бедренной кости или кости таза, и очень медленно, по данным различных авторов, болезнь прогрессирует, захватывает новые участки со скоростью от 1 до 16 мм в месяц. Существует юношеская форма (juvenilis Paget), которую другие отрицают, считая, что это проявление заболевания сопровождается гиперфосфатазией.

Постепенно болезнь прогрессирует, особенно быстро у молодых людей: кости утолщаются, резко дугообразно или в нескольких плоскостях дефор-

мируются, нарушается конгруэнтность в суставах, резко изменяется биомеханика, при поражении костей нижних конечностей нарушается ходьба,

которая сопровождается болями различной выраженности. Нагрузка ведет к появлению перестроечных зон с патологическими переломами, которые быстро срастаются.

М.К. Климова (1970) подчеркивает, что у больных с полиоссальной формой болезни Педжета частота поражения костей конечностей уменьшается по направлению сверху вниз, при этом поражение проксимальных отделов костей превалирует над дистальными. Характерно также двустороннее поражение костей; так, из 168 больных с поражением костей таза у 88 процесс был двусторонним. Из этого следует, что заболевание как-то связано с нейрососудистыми изменениями.

М.К. Климова указывает также, что у 222 больных клинические симп-

томы выявлялись в 429 костях, тогда как рентгенологически изменения были обнаружены в 1025 костях. Нужно помнить, что одновременно могут

поражаться 3—5 позвонков и даже смежные кости. При полиоссальной форме частота поражения костей следующая: кости таза, бедренная, мозговой череп, большеберцовая кость, поясничные позвонки, крестец, плечевая кость, ребра, грудные позвонки, лопатка, лучевая кость, ключица, локтевая кость, кости стопы, кисти, малоберцовая кость, шейные позвонки. Необходимо помнить, что при поражении некоторых костей (позвонков, ребер,

малоберцовой кости, лопатки, грудины, крестца, костей кисти, стопы) клинические проявления очень бурны, а больные о них и не подозревают.

Боли наиболее часто возникают при поражении позвоночника, костей таза и нижних конечностей.

Рентгенологические изменения, по данным С.А. Рейнберга, И.Б. Логуновой (1951), М.К. Климовой (1966), Braisford (1954) и др., слагаются из трех основных типов перестройки ремоделяции костной ткани, будь это кортикальный слой диафиза или метафиза: 1) грубое трабекулярное строение со склерозированием структур, исчезновение рисунка анатомических деталей; 2) образование различных размеров остеолитических, кистообраз-

ных участков, структур просветления; 3) хлопьевидный, пятнисто-мрамор- ный рисунок пораженных отделов костей.

Типичная деформация для большеберцовой кости — ее дугообразное искривление с выпуклостью вперед. При этом происходит значительное удлинение передней кортикальной пластинки — гребня большеберцовой кости, имеющего наибольшую толщину и прочность. По нашему мнению, это свидетельствует о наиболее активных патологических процессах ремоделяции, происходящих в кортикальном слое кости, где находится относительно большое количество костных активных единиц, процессы ремоделяции в которых и обусловливают перестройку и удлинение передней поверхности большеберцовой кости. Наиболее часто процесс возникает в метафи-

121

зарном или метадиафизарном отделах кости. Высказываются предположения, что он начинается в эпифизарных отделах, но у некоторых больных берет начало в средних отделах диафиза. Кровообращение в измененных перестроенных, деформированных костях, особенно у молодых людей, резко усилено, что сопровождается местной гипертермией. У пожилых больных такого значительного увеличения кровообращения не наблюдается и процессы перестройки протекают спокойнее, медленнее. При поражении костей таза, чаще одной половины, болезнь редко переходит через крестцово-подвздошный сустав.

Существует особый вид болезни Педжета, когда пораженная кость быстро увеличивается в объеме и резко деформируется, т.е. перестроечный процесс протекает необычно активно и безостановочно. Это не только мешает больному пользоваться ногой и менять положение в кровати, но не дает покоя ни днем, ни ночью. На основании быстрого роста и болей можно предположить злокачественное перерождение. Это сопровождается более значительным повышением щелочной фосфатазы, особенно костной фракции. Показатели щелочной фосфатазы как общей, так и костной фракции повышаются, например: общая — 45,2 (норма 5—18), печеночная фракция — 11,5 (норма 4—9), костная — 31,9 (норма 4—9), кишечная — 1,8 (норма 0—2). По степени повышения щелочной фосфатазы можно судить об активности процесса и эффекте лечебных мероприятий.

Рентгенологическая картина хорошо демонстрирует те патоморфологические, патофизиологические процессы, которые происходят в кости. Как считают многие авторы [Климова М.К., 1970; Maldague В., Malghem J., 1987], процесс начинается с остеокластического разрушения кости или со стороны эндоста, или в прилежащих к нему глубоких отделах кортикального слоя и ограничивается вначале несколькими гаверсовыми каналами, что рентгенологически проявляется маленьким очагом просветления в кортикальном слое или расширением костномозговой полости на ограниченном участке. Вслед за процессами рассасывания начинаются процессы костеобразования: строение кости меняется, делается груботрабекулярным, а когда процесс доходит до периоста, т.е. поражает всю толщину кортикального слоя, появляется реакция со стороны надкостницы, кость утолщается, деформируется, одновременно процесс распространяется и вдоль кости. Свидетельством тому, что процесс начинается со стороны эндоста в толще кортикального слоя, является известный симптом «V», описанный J.C. Brailsford, заключающийся в том, что зона перестройки V-образно направляется в еще здоровый отдел кортикального слоя, при этом вершина клина располагается в среднем слое кортикального слоя.

Процессы остеокластического разрушения и новообразования кости протекают у разных больных по-разному, поэтому у одних преобладает остеосклероз, у других — остеопороз. Считают, что активно протекающий процесс сопровождается остеопорозом, процесс протекает то активно, то становится неактивным, и тогда нарастают явления склероза. P.J. Meunier и др. (1987) указывают, что с помощью сцинтиграфии у 175 больных удалось обнаружить 863 очага, тогда как рентгенографически — только 727.

Радионуклидный метод дает возможность у больных с болезнью Педжета обследовать весь скелет и обнаружить все имеющиеся очаги, клинически себя еще не проявившие. Особенно ценные сведения этот метод дает об интенсивности минерального обмена: его стабильности, повышении или понижении, т.е. позволяет судить об эффективности консервативной терапии, а также об изменении кровообращения в зоне или зонах поражения костей. Мы не нашли в литературе данных о том, что радионуклидный

122

метод позволяет установить процесс озлокачествления очага болезни Педжета.

Считаем целесообразным предложить рабочую классификацию, которая, как мы надеемся, вызовет критические замечания и дискуссию, что необходимо, потому что в ней еще не все ясно. В литературе также встречаются мнения, предположения и наблюдаемые в жизни еще не объяснимые различия.

Рабочая классификация болезни Педжета (по С.Т. Зацепину)

I. Болезнь Педжета у детей.

II. Активно протекающие формы болезни Педжета у молодых людей.

Поражение всей длинной трубчатой кости с ее укорочением и деформацией. Симметричное поражение двух длинных костей. Это чаще остеопоротичные формы или формы с преобладанием остеопороза.

III. Типичная форма болезни Педжета.

А.Монооссальная

Б. Полиоссальная.

1.Медленно протекающие формы.

2.Активно протекающие формы, когда боль возникает в результате активности перестроечного процесса.

IV. Озлокачествление очага болезни Педжета (остеогенная саркома, фибросаркома, гигантоклеточная опухоль). Озлокачествление одного очага с метастазированием в другие кости и очаги болезни. Одновременное Озлокачествление нескольких очагов.

Симптомы, которые наблюдаются при озлокачествлении процесса, — это постоянные и постепенно усиливающиеся боли, которые не уменьшаются при лечении дифосфонатами; возможны также увеличение деформации — активной перестройки очага или всей кости, появление мягкоткан-

ного компонента — очагового исчезновения кости или мягкотканного параоссального образования; спикулообразные разрастания с одновремен-

ной потерей четкости нарушенной части кортикального слоя. Нужно помнить, что развиваются как остеокластические, так и остеобластические

саркомы; повышается уровень щелочной фосфатазы, который резко снижается после ампутации.

H.G. Greditzer, R.A. McLeod, K.K. Unni, J.W. Beabout (1983) из клиники

братьев Мейо описали 41 больного с озлокачествлением болезни Педжета, которое было выявлено из общего числа 4415 больных с этой болезнью, что составило 0,9 %; у 35 пациентов была остеогенная саркома, у 6 — фибросаркома. Авторы отметили, что в отличие от первичной остеогенной саркомы остеогенная саркома при болезни Педжета развивается чаще в возрасте после 50 лет. Самому молодому было 32 года, а старшему — 86 лет, средний возраст равнялся 64 годам. Женщин было 16, мужчин — 25. В порядке убывающей частоты саркоматозное перерождение наблюдалось: в костях

таза — у 15 больных, в бедренной кости — у 8, плечевой — у 7, болынеберцовой — у 3, костей свода черепа — у 2, челюсти — у 2, лопатки — у 2, таранной кости — у 1 больного, III грудного позвонка — у одного. Несмотря

на хирургическое лечение и последующую химиотерапию, больные умерли: 36 человек (88 %) — в течение первых 3 лет, 2 пациента прожили 5 лет и 3 — более 10 лет.

123

A.G. Huvos, A. Butler, S.S. Bretsky (1983) Из Мемориальной больницы Нью-Йорка среди 1177 пациентов с остеогенной саркомой (наблюдавшихся с 1921 по 1981 г.) выделили 65 (5,5 %) больных, у которых саркома развилась на костях с монооссальной или полиоссальной болезнью Педжета. В 55 % случаев это были мужчины. Кости таза были поражены у 34 % больных, плечевая кость — у 22 %, бедренная — у 19 %, кости черепа и лица —

у14 %; патологические переломы наблюдались у 14 (22 %) больных.

Влитературе описаны только отдельные редкие наблюдения озлокачествления позвонков, пораженных болезнью Педжета. Основные симпто-

мы заболевания:

•усиление болей — у 55 (85 %) человек;

•перелом пораженного участка кости — у 14 (22 %);

• повышение уровня сывороточной щелочной фосфатазы — у 55 (85 %);

•нормальное содержание сывороточного Са — у 42 больных, повышенное — у 8 и пониженное — у 6 больных;

•множественные поражения болезнью Педжета — у 45 (79 %), единичные — у 12 (21 %) больных.

Гистологические варианты саркомы, развившейся на почве болезни Педжета костей, по данным указанных авторов, составили:

Отмечено долговременное выживание 3 пациентов с остеогенной саркомой, связанной с болезнью Педжета костей; одна больная была жива

27лет.

Внастоящее время в связи с улучшением диагностики болезни Педжета

уменьшается процент больных с озлокачествлением с 14 до 3—4 % и даже до 0,9 %, хотя, очевидно, эти данные, как и частота болезни Педжета среди

населения той или другой страны, нуждаются в уточнении.

Интенсивная перестройка костной ткани, наблюдаемая в местах развития болезни Педжета, является благоприятным моментом для возникновения злокачественных опухолей обычно у больных старше 50 лет.

По данным М.К. Климовой (1964), из 417 больных деформирующей остеодистрофией у 14 наблюдалось озлокачествление, что составило 3,3 %, все они были старше 50 лет, у 3 пациентов установлена монооссальная и у 11 — полиоссальная форма. Мужчин было 9, женщин — 5, хотя женщины составляли 56,2 % к общему числу больных. Озлокачест-

влению иногда предшествовали травма, интенсивная физиотерапия, рентгенотерапия.

Подчеркивается, что при поражении костей черепа саркоматозное пере-

рождение наступает не в фазе osteoporosis circumscripta cranii, а в фазе выраженного утолщения и перестройки кости.

Наиболее часто наблюдается озлокачествление бедренной, большеберцовой кости, а в 25 % случаев — это кости черепа, таза, позвонков.

Озлокачествление характеризуется усилением боли, увеличением объема измененной кости, появлением венозной сети, изменениями кожи, резким повышением уровня щелочной фосфатазы в крови, рентгенографи-

124

чески — появлением или увеличением остеолитических очагов, выходом в мягкие ткани.

D. Choquette и др. (1983) наблюдали 18 больных, у которых произошло озлокачествление очагов болезни Педжета. У 3 из них были множественные очаги и отмечена меньшая продолжительность жизни. По данным большинства авторов, продолжительность жизни больных не превышает 5 лет; нам встречались упоминания в литературе о 3 больных, которые жили 6 лет и более. Считается, что саркомы, развивающиеся в очаге болезни Педжета, являются самыми злокачественными из сарком, поражающих кости. F. Schajowicz (1981), А.И. Крюков, А.В. Русаков, В.В. Хворов (1937) считали, что поскольку озлокачествленное превращение наблюдается только в костях, пораженных болезнью Педжета, то и множественное возникновение сарком связано с автономно происходящими местными процессами озлокачествления, а не является результатом метастатического поражения. Поэтому ссылки в англоязычной литературе на J. Syme (1969) как первого, кто поднял этот вопрос, ошибочны. О возможной вероятности метастазирования саркомы, возникшей в одном очаге, в другие говорит, по нашему мнению, факт, что в очагах поражения костей наблюдаются резкое повышение и нарушение кровообращения.

Семейные формы болезни не так уж редки; реже встречаются случаи, когда у представителей одной семьи в месте поражения болезнью Педжета развивается саркома. V.H. Nassar и М.В. Gravanis (1981) описали собственное наблюдение, когда у отца и сына возникла остеогенная саркома большеберцовой кости, пораженной болезнью Педжета, в возрасте 78 и 65 лет. В литературе авторы нашли описание озлокачествления у 35 больных родственников из 14 семей. Считается, что болезнь Педжета — наследственное

страдание, переносимое неполным доминантным геном, находящимся в X- хромосоме. О передаче болезни Педжета от мужчины к мужчине, как пишут эти авторы, ранее не сообщалось без сопутствующих других генетических или семейных факторов, как, например, пигментный ринит.

Полиоссальная форма болезни наблюдалась у 79 % больных.

M.V. Merrick, J.M. Merrick (1985) провели оценку сцинтиграфии скелета 4700 взрослых больных, проживающих на юго-западе Шотландии; у 3831 пациента были обнаружены или заподозрены злокачественные опухоли. Osteitis deformas — болезнь Педжета — чаще отмечена у мужчин: 0,006 % — в возрастной группе 15—54 года; 0,26 % — в группе 55—84 года и 0,24 % — старше 84 лет; у женщин в соответствующих группах показатели составили: 0,002; 0,021 и 0,15 %. Приведенные цифры должны быть увеличены на 25 %, если учесть, что периферические, однокостные формы встречаются значительно чаще, чем они диагностируются в настоящее время. Возможно, увеличение частоты болезни Педжета связано, по мнению авторов, с сочетанным воздействием окружающей среды и генетическими факторами.

R. Ziegler (1985), детально обследовав 103 больных с болезнью Педжета, поражение 1 кости нашел у 37 человек, 2—3 костей — у 14; 4 костей — у 8; 5 — у 6 и т.д. Поражение от 12 до 56 костей встречается редко, лишь у отдельных больных; автор наблюдал 10 таких пациентов.

Лечение. М е д и к а м е н т о з н о е л е ч е н и е . Нами лечение больных с болезнью Педжета препаратами тиреокальцитонина начато в 1971 г., поскольку еще не была разработана общепринятая методика лечения. У некоторых больных мы получали улучшение, но длительного систематического лечения в большинстве случаев мы провести не смогли. Постепенно в литературе появились статьи, где описывался опыт авторов по применению

125

как синтетического, так и лососевого тиреокальцитонина. Более широкое применение получили синтетический тиреокалыдитонин — калъцитрш, миокальцин, цибакальцин.

Обычно рекомендуемые дозировки тиреокальцитонина 50 ед., чаще 100 ед. ежедневно подкожно, при выраженных формах болезни дозу нужно увеличить до 150—200 ед. с обязательным контролем. Имеются также ректальные свечи с дозами 200—400 ед.

У некоторых больных развиваются побочные реакции: головная боль, повышение АД, чувство жара в лице.

Курс лечения — 28—30 дней 2—3 раза в год. Отмечаются уменьшение болей, увеличение объема движений в суставах, снижение щелочной фосфатазы — костной фракции, гидроксипролина мочи, однако, как отметили Л.Н. Фурцева и А.Ф. Колондаев, нормализации этих показателей не наблюдается. По данным А.Ф. Колондаева, проведение 28-дневного курса миокальцина по 100 ед. в день давало более выраженный терапевтический эффект, который выражался и в заметном уплотнении костной ткани в остеолитических очагах. Обязательно нужно следить за уровнем щелочной фосфатазы, кальция, фосфора в крови и выделением их с мочой; возможна гипокальциемия.

Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении больных с сопутствующим остеопорозом: несколько более высокие дозы препарата ингибируют ремоделяцию — вернее, патологическую ремоделяцию костной ткани.

Л е ч е н и е б и о ф о с ф о н а т а м и (отечественной препарат ксидифон — NaK-соль гидроксиэтилиден-1,1-бифосфорной кислоты). Лечение биофосфонатами противопоказано у больных с остеомаляцией — ингибирование ремоделяции костной ткани. Дозировка — от 10 до 25 мг/кг, т.е. для больного массой тела 50 кг доза колеблется от 500 до 1250 мг; 60 кг — от 600 до 1500 мг; 70 кг — от 700 до 6650 мг и т.д. Препарат принимают в виде 2 % раствора за 60—40 мин до еды, чтобы он всосался, а не соединился с пищей. Побочные явления чрезвычайно редки.

Поскольку ксидифон оказывает гипокальциемическое действие, мы всегда назначаем его одновременно с оксидевитом или aD3 ТЭВА — активным метаболитом витамина D3 по 0,75 мг или в зависимости от биохимических и клинических показаний. Одна капля масляного раствора оксидевита равна 25 мг. Большую часть дозы назначают на ночь. Ксидифон обычно назначают на 6—8 мес, затем делают 2-месячный перерыв и после этого проводят 3—4-месячные курсы с 1-месячным перерывом. Клиническое улучшение — уменьшение болей, увеличение объема движений, отказ при ходьбе от палочки — наступает у некоторых больных через 2—4 мес. Необходимо динамическое наблюдение — в случае положительного результата возможно увеличение дозы. Стабилизация процесса или даже небольшое клиническое улучшение несомненно следует оценивать как положительный результат. Больные бывают довольны, когда уменьшаются боли. Трудно поддаются лечению торпидно протекающие формы, которые у больных 60—70 лет поражают элементы крестцово-подвздошного сустава, образующие тазобедренный сустав (верхний конец бедренной кости, тело подвздошной кости). Необходимо динамическое наблюдение за больными, получающими консервативное лечение.

В 1987 г. H.IJ. Harinek и др. сообщили об эффективном лечении болезни Педжета аминодифосфонатом.

Для лечения болезни Педжета все чаще применяют три дифосфоната: 1 -гидроксиэтилиден-1,1 -дифосфоновую кислоту, дихлорметилиден-дифос-

126

фоновую кислоту и 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-Дифосфонатную

кислоту. Последнее вещество является исходным для серии аминодифосфонатов (АФ). На протяжении 7 лет изучали эффективность лечения этим препаратом перорально в ежедневной дозе 600 мг или вначале внутривенно 2—30 мг в день в течение 1 — 10 дней, а позднее перорально. Лечение продолжали до наступления биохимической ремиссии: устойчивой нормализации уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), сыворотки и экскреции оксипролина (ОП). У больных с высоким исходным уровнем ОП нормализация наступала медленнее, причем в первые дни уменьшение экскреции проходило более выраженно. Эффективность АФ примерно в 20 раз выше, чем других дифосфонатов. Скорость снижения уровня ЩФ значительно меньше, чем нормализация экскреции ОП, по крайней мере в первые 4 мес лечения и исчезновения гиперферментемии она иногда запаздывает на 30—100 дней.

Длительность лечения до нормализации ОП колебалась от 1 до 360 дней. Спустя год ОП и ЩФ нормализовались у 90 % из 170 больных. Если лечение прекращено до нормализации уровня ОП, то после отмены препарата снижение экскреции ОП продолжается. Например, если ОП нормализован, но ЩФ еще повышена и даже не начала снижаться, то после отмены препарата скорость снижения ее уровня будет такой же, как в случае продолжения приема АФ. Такая динамика соответствует представлению, что АФ действует на формирование костей не столько через остеобласты, сколько опосредованно, нормализуя остеокластическую резорбцию. Продолжительной ремиссии не всегда удается достичь длительным приемом малых доз перорально, внутривенные инъекции могут быть более эффективны.

В последние годы появилась целая серия бифосфонатов, многие из которых с успехом применяются для лечения больных, страдающих болезнью Педжета.

При остеопоротической форме болезни Педжета, как, впрочем, и при других формах, может с успехом применяться аредия — мощный ингибитор костной резорбции (антиостеолитический агент). Под нашим наблюдением находятся 5 больных, у всех отмечен прекрасный лечебный эффект. Показанием к его применению считается опухолеиндуцированный остеолизис с сопутствующей гиперкальциемией или без нее. Как нам удалось убедиться, имеется остеопоротическая группа больных с болезнью Педжета молодого возраста с поражением целиком всей длинной кости или нескольких костей. Например, мы наблюдали больную с поражением двух бедренных костей, больного с поражением бедренной кости и больного с поражением 2/3 бедренной кости, у которого на первый план выступали остеопороз, умеренная деформация, укорочение и невозможность выносить продольную нагрузку. Согласно нашим наблюдениям, применение самых разнообразных лекарственных веществ оказывается неэффективным. Применение аредии дало довольно быстрый положительный эффект.

Аредия — двунатриевый 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфо- нат пентагидрат (динатрий паммидронат). Ингибирование остеобластной костной резорбции in vivo может быть, по крайней мере частично, обусловлено связыванием лекарства с минералом кости. Динатрий памидронат подавляет доступ к остеокластным предобразованиям на кости и их последующую трансформацию в сформировавшиеся, резорбирующие остеокласты. Биохимические изменения, отражающие ингибирующее влияние пре-

парата аредия на опухолеиндуцированную гиперкальциемию, характеризуются, во-первых, уменьшением содержания кальция в сыворотке, а во-вто- рых, уменьшением содержания в моче кальция, фосфатов и гидроксипро-

127

линов. У пациентов с костными метастазами после курса лечения препаратом аредия уменьшаются боли в костях, могут наблюдаться признаки репарации в очагах остеолитических костных метастазов. 30 мг аредии разводят

в250 мл изотонического раствора натрия хлорида, 60 мг — соответственно

в500 мл и вводят медленно капельно внутривенно в течение 2—4 ч. Влива-

ние выполняют соответственно 1 или 2 раза в неделю. Лучше вводить мелкими порциями 1 раз в неделю по 90—105 мг на курс в течение полугода, обычно 180—210 мг при постоянном введении Са, Р, Mg. Необходим постоянный биохимический контроль.

L. Alvares и др. (1995) считают, что интенсивность костного метаболизма является основным показателем активности патологического процесса.

Играют роль уровень щелочной фосфатазы, ее костная фракция, гидрооксипролин мочи, кожная температура над очагом поражения. В настоящее время рекомендуются:

• выведение с мочой тотального пиридинолина — чувствительность 73 %;

тотальный deoxypyridinoline (чувствительность 60 %); hydroxyproline (чувствительность 64 %);

костно-специфическая щелочная фосфатаза (чувствительность 84 %); ТАР (чувствительность 78 %); остеокальцин (чувствительность 35 % — недостаточно качественный и непостоянный маркер).

Попытки некоторых исследователей оценить эффект лечения через 3 дня после его начала не всегда давали четкие и ясные ответы.

Г л а в а 7

Прогрессирующий оссифицирующий миозит и прогрессирующая оссифи пирующая фибродисплазия

Прогрессирующий оссифицирующий миозит (ПОМ) и прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ) представляют собой редкие генетические нарушения остеогенеза. При обоих заболеваниях происходит окостенение мышечной ткани, поэтому четкое разделение данных заболеваний в литературе затруднительно. Зачастую это связано с тем, что авторы используют для этого разные критерии.

Корректное разделение прогрессирующего оссифицирущего миозита и прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии может быть сделано

на основании генетических исследований, поэтому в данной работе обзор будет проведен для обоих заболеваний совместно.

Впервые в литературе описание данного заболевания представил Juy Pa-

tin в 1692 г., который наблюдал женщину «твердую, как дерево» («dure comme du bois») — вернее было бы сказать, как кость. В XVIII в. еще о 3 боль-

ных было доложено в Королевском обществе в Лондоне. К настоящему времени описано около 1000 больных с ПОФ, хотя таких пациентов значительно больше. Каждый ортопед за свою жизнь наблюдает от 2 до 5 больных. Заболевание это настолько редкое, что W.F. Mair (1932), обследовав 130 000 школьников, не обнаружил ни одного, страдающего ПОФ. В 1918 г.

128

это заболевание выявил J. Rosenstirn у лошади и собаки, a H.R. Sciboltal и C.L. Davis (1967) — у свиньи. Скелеты больных ПОМ хранятся в некоторых музеях Великобритании. Название этой болезни дал Von Dusch в 1868 г., а в следующем 1869 г. Miinchmeyer представил описание этого заболевания, основываясь на 12 случаях, и присвоил ему свое имя, что нельзя считать оправданным. J. Rosenstirn в 1918 г. назвал это заболевание «fibrocellulitis ossificans progressiva Fairbank H.»; H. Fairbank в 1950 г. — «fibrosifis ossificans progressiva», К. Banev и W. Bodie в 1940 г., a McKusick в 1960 г. — «fibrodysplasia ossificans progressiva».

L. Lutwak в 1964 г. привел статистические данные, касающиеся 264 случаев.

I.Пол: мужчины — 138; женщины — 117, неизвестен — 9.

II. Локализация первичного процесса: шея — 82, околопозвоночная

зона — 46, плечи и руки — 39, голова, лицо, челюсти, таз и ноги — 11, другие — 3, неизвестно — 56.

III. Зона поражения: околопозвоночная зона — 220, плечи и руки — 87, таз и ноги — 103, нижняя челюсть и голова — 72, неизвестно — 20.

ПОФ, как правило, сопровождается другой врожденной патологией: укорочением I пальца стопы и I пальца кисти — 87, анкилозом между фалангами пальцев — 149, других пальцев стопы — 17, пальцев кисти — 30, без изменений — 12, неизвестно — 90.

Изменения половых желез и урологические — 11, сердечные — 5, неврологические (синдром Клиппельфейля) — 10.

Возраст, когда обнаружено заболевание: от рождения до 1 года — 57, от 1 года до 2 лет — 22, от 3 до 4 лет — 22, 4—5 лет — 18, 5—6 лет — 14, 6—10 лет — 30, 10—15 лет — 11, 15—20 лет — 8, старше 20 лет — 4, возраст неизвестен — 36. ПОФ наблюдался в 11 семьях, изменения со стороны пальцев были отмечены в 9 из них.

Заболевание ПОМ может начаться еще у плода, но чаще оно начинается в первые годы жизни с окостенения превертебральных мышц, а также мышц, прикрепляющихся к лопатке в области плечевого сустава, трапециевидной мышцы, мышц области тазобедренного сустава, бедра. Обызвествление распространяется вдоль какой-либо мышцы в виде извитой виноградной лозы, которая ветвится, захватывая новые участки. Бывают периоды ремиссии, но потом заболевание опять прогрессирует. Интересно отметить, что не наблюдается обызвествления мышцы сердца, диафрагмы, гортани, языка, сфинктеров и глазных мышц.

Поражаемая мышца сначала отекает, припухает, локально появляется боль, что служит проявлением местных биохимических процессов, затем начинается процесс оссификации и мышцы, апоневрозы, сухожилия окостеневают, а отечность распространяется далее. Скорость, интенсивность процесса различны: у некоторых больных ремиссии длятся годами. Из-за окостенения мышц ограничиваются движения головы, позвоночника, лопаток, крупных суставов, постепенно нарастает инвалидность — к 20—40 и даже к 70 годам. Однако значительная часть больных умирает до 10—20 лет. Смерть наступает обычно из-за окостенения межреберных мышц, мышц брюшной стенки и нарушения дыхания или височной мышцы, мышц нижней челюсти и нарушения жевания, а затем и глотания. Описаны случаи превращения в остеогенную саркому.

В настоящее время исследование ПОФ ведется методами молекулярной биологии, иммунохимии и гистологии. На сегодняшний день известно, что при ПОФ происходит экспрессия генов костных морфогенных белков (BMP) протоонкогенов семейства C-fos/C-jun. Сейчас все большее распро-

129

странение получает подход, при котором разделяют прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию и прогрессирующий оссифицирующий миозит. Согласно последним исследованиям, необходимо рассматривать остеосаркому как чрезвычайно близкое заболевание.

Как показали работы R.M. Harland (1994), при ПОФ наблюдается гиперэкспрессия мРНК белка BMP 4. Т. Katagivi (1994) установил, что белок BMP 2 вызывает превращение миобластов в остеобласты и что белки BMP являются единственными, которые могут изменять остеогенез при данном заболевании. Они способны превращать in vitro миобласты в минерализованные остеобластоподобные клетки. Проведенные иммунохимические исследования при помощи моноклональных антител не смогли показать различий между белками BMP 2 и BMP 4. Белок BMP 4 включен в разнообразные морфогенные процессы: формирование конечностей, нейрогенез, формирование зубов и другие процессы в раннем эмбриогенезе.

По данным, полученным A. Shafvitz (1998), при ПОФ происходит гиперэкспрессия мРНК BMP 4 и самого белка, при травматическом оссифицирующем миозите — экспрессия белков BMP 1, 4, 6 и c-fos мРНК, а при остеосаркоме — BMP 1—7, c-fos и c-jun мРНК. Таким образом, эти заболевания биохимически очень близки.

В работе Е. Olmsted (1998) было обращено внимание на изучение c-fos семейства протоонкогенов; белок c-fos присутствует в большом количестве в случае остеосаркомы, и его содержание увеличено при ПОФ. Этот белок является компонентом фактора транскрипции АР 1, который регулирует транскрипцию генов и оказывает влияние на развитие конечностей. Сделано также предположение, что ген c-fos служит мишенью для белка BMP 4, но факт регуляции экспрессии не был установлен. При ранней ПОФ нет гиперэкспрессии c-fos; это позволяет предположить, что увеличение уровня c-fos не является причиной возникновения ПОФ. Однако, как уже сказано выше, экспрессия белков BMP 2 и BMP 4 оказывает значительное влияние на процесс развития ПОФ. Интересно также отметить, что экспрессия c-fos и c-jun мРНК происходит скоординированно in vivo и in vitro и что белок BMP 4 ответствен за регуляцию своей экспрессии.

При изучении лимфобластных клеток людей из семей, в которых встречается ПОФ, было установлено, что у них увеличено содержание не только мРНК BMP 4, но и рецепторов сериновых/треониновых киназ, с которыми белок BMP 4 образует гетеромерный комплекс. При этом такое увеличение наблюдалось как у больных ПОФ, так и у здоровых, причем повышение уровня мРНК BMP 4 и самого белка наблюдалось во всех тканях организма, хотя повышение было неодинаковым.

Таким образом, можно сделать вывод, что ген BMP 4 является наиболее вероятной причиной, вызывающей данное заболевание. Тем не менее до сих пор остаются открытыми следующие вопросы: при каких условиях происходит гиперэкспрессия BMP 4, какова молекулярная регуляция гена BMP 4, каким образом клетка воспринимает сигнал белка BMP 4, каков механизм защиты фибробластов кожного покрова и др.

Л е ч е н и е . Чисто хирургические попытки иссечения части очага у больного с прогрессирующим оссифицирующим миозитом не приводят к успеху. В области оперативного вмешательства нередко очень быстро развивается оссификат еще большего размера.

R. Smith и др. (1976) описали свой опыт лечения 8 больных с прогрессирующим оссифицирующим миозитом. Всем больным они назначали дифосфонат дисодиум этидронат (ЕНДР), пытаясь подавить обызвествление во вновь появляющихся очагах поражения; у 5 из них эктопическая кость

130