3 курс / Патологическая физиология / Атеросклероз_сосудов_сердца_и_головного_мозга

за, и, во-вторых, она может существенно влиять на функциональное состояние всех элементов системы кровообращения.

В качестве основных причин уменьшения кровоснабжения органов при атеросклерозе выделены следующие факторы:

1)изменения кровотока на уровне крупных артерий;

2)нарушения микроциркуляции;

3)изменения физико-химических свойств крови [14].

Эти три фактора являются прямым следствием атеросклеротического процесса.

Дополнительными морфологическими и функциональными факторами, способствующими снижению кровоснабжения органов, являются спазм сосудов и развитость коллатералий, но связь этих факторов с атеросклерозом не установлена.

Изменения кровотока на уровне крупных артерий при атеросклерозе обусловлены несколькими причи- нами. В первую очередь, это истинное стенозирование, вызванное ростом атеросклеротической бляшки. Стенозирование сосудов, вплоть до полной облитерации, может развиваться в результате осложнений – тромбоза, тромбоэмболии или кровоизлияния в бляшку. Следует иметь в виду и повышение сопротивления кровотоку при атеросклерозе, а также ригидность склерозированных сосудов, что не позволяет им адекватно расширяться при необходимости увеличения кровотока. Описанные процессы, ограничивающие макрогемодинамику при атеросклерозе, хорошо изу- чены и не требуют подробных комментариев.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования убеждают в том, что атеросклероз ведет к нарушению микроциркуляции и транскапиллярного обмена, причем генерализованного характера [14, 52].

Нарушениям макро- и микрогемодинамики способствуют изменения физико-химических свойств самой крови, присущие большинству больных атеросклерозом. Речь идет о гемореологии, системе гемостаза и гиперлипидемии.

По мере развития атеросклероза повышается вязкость крови, обусловленная изменением содержания форменных элементов, белков и липидов крови. Обобщающими проявлениями реологических нарушений являются сладж-феномен и синдром высокой вязкости [53].

Изучению состояния гемостаза при различных сер- дечно-сосудистых заболеваниях посвящено огромное количество исследований, как в нашей стране, так и за рубежом. В настоящее время можно считать твердо установленным тот факт, что для больных атеросклерозом характерна наклонность крови к гиперкоагуляции (тромбофилия). При наличии дополнительных условий тромбофилия может реализоваться образованием локального тромба или же синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови [53, 54].

Суммируя изложенное, в патогенезе клинических

проявлений атеросклероза можно выделить три ведущих фактора: нарушения макрогемодинамики, микроциркуляции и физико-химических свойств крови, которые, взаимодействуя и взаимообусловливая друг друга, приводят, в конечном итоге, к недостаточности кровоснабжения различных органов и тканей (рис. 44).

Вопрос о роли ангиоспазма в развитии атеросклеротического ишемического синдрома, в частности ИБС, имеет длительную историю, и в разные периоды времени ему отводилась неоднозначная, порою противоречи- вая роль. Сейчас, благодаря широкому использованию прижизненной коронарографии, этот вопрос получил объективно однозначное решение [55]. Убедительно доказано, что спонтанный* спазм венечных артерий действительно имеет место и наиболее часто отмечается при вариантной стенокардии (Принцметала).

Определенное влияние на ограниченность кровотока может оказывать степень развития коллатеральных сосудов в органах. Хорошо известно, что развитие коллатерального кровообращения определяется не только степенью и продолжительностью атеросклеротического поражения сосудов, но и индивидуальной реактивностью больного, обусловленной его конституционно-ге- нетическими особенностями [56]. Несомненно, что лица

Атеросклероз

Изменения физико химических свойств крови:

–реология

–гемостаз

–липиды

Рис. 44. Патогенез клинических проявлений атероскле" роза

с низкой реактивностью будут иметь менее развитую коллатеральную сеть и, следовательно, более выраженные изменения в органах.

Относительно другого фактора патогенеза ишемии при атеросклерозе – повышения потребности тканей в кислороде, необходимо указать, что этот процесс, вопервых, прямо с атеросклерозом не связан и, во-вторых, для каждого органа имеет свою специфику. В целом для всех органов повышение потребности в кислороде связано с увеличением их функциональной активности, на чем, собственно, и основано применение дозированных нагрузок в диагностике нарушений регионарного кровообращения при атеросклерозе.

Атеросклеротические поражения встречаются в артериях мышечно-эластического типа крупного и среднего калибра, причем та или иная артерия поражается не тотально, а отдельными очагами. Более того, имеются сосудистые участки, которые раньше других вовлекаются в патологический процесс (рис. 45). Чаще поражения появляются в жизненно важных сосудах, таких,

как аорта, коронарные и мозговые артерии. Довольно часто атеросклеротические поражения наблюдаются и

âдругих сосудах – почечных, подвздошных, бедренных и других артериях.

Имеются определенные закономерности локализации первых проявлений атеросклероза. Раньше всего отмечаются изменения в грудном отделе аорты на ее задней стенке, в месте отхождения межреберных артерий, несколько позже – в брюшной аорте. Фиброзные бляшки раньше возникают в брюшном отделе аорты, и число их быстро возрастает. Частой локализацией фиброзных бляшек являются область бифуркации аорты, место отхождения артерий, извитые участки сосудов, например, сифон внутренней сонной артерии, участки выше места сужения сосудов, например, выше коарктации аорты. Иными словами, бляшки располагаются в тех участках сосудов, где отмечаются различные изменения гемодинамики и имеются некоторые особенности строения сосудистой стенки, а именно, усиление эластического каркаса в области развилок и отхождения боковых ветвей. Кроме этого, частым местом возникновения атеросклеротических бляшек являются также участки артериальной стенки, подвергающиеся постоянным механическим воздействиям извне, например, начальный отдел левой коронарной артерии на стороне, прилегающей к сокращающемуся миокарду, или участки венечных артерий, перекрытые миокардиальными мостиками [13].

По частоте поражения на первом месте находится атеросклероз коронарных артерий, который служит при- чиной ИБС в 95% случаев. Среди сосудов головного мозга чаще и тяжелее поражаются экстракраниальные артерии, причем частота атеросклероза сонных артерий

âнесколько раз выше, чем позвоночных. Магистральные артерии нижних конечностей, в частности – ветви брюшной аорты, по частоте атеросклеротического поражения занимают третье место.

Рис. 45. Наиболее частая локализация атеросклеротичес кого поражения артерий и возникающие при этом ослож нения

4.1. КОРОНАРНАЯ (ИШЕМИЧЕСКАЯ) БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

В научно-популярной литературе ИБС нередко образно называют «чумой ХХ века». Однако существуют неопровержимые доказательства того, что заболевания сердца, в том числе и, вероятно, венечных артерий, были известны людям еще в античном мире. Так, римский политический деятель, философ и писатель Сенека (Seneca) в философско-этическом тракте «Письма к Луцилию» (около I века н.э.) описал свои болезненные ощущения, которые напоминают стенокардию: «Приступ очень короткий и подобен грозе. Обычно завершается в течение одного часа. Я пережил все телесные страдания и муки, но ни одно из них не было таким болезненным. Почему? Потому что иметь любую болезнь – значит быть больным, иметь это заболевание – значит умирать» [57].

J. Lancisi упоминает в своих сочинениях, написан-

ных в 1707 г., внезапную смерть 70-летнего мужчины от боли в груди; и приводит также афоризм Гиппократа, что «сердечная боль, которая часто возникает у старых людей, предшествует внезапной смерти» [58].

Вызывает большой интерес еще один поразительный пример. Тело египтянки по имени Тейе, умершей в 50летнем возрасте, почти через 3 тыс. лет после мумификации оказалось в Нью-Йоркском «Metropoliten museum», откуда ее хорошо сохранившееся сердце было в 1931 г. передано в патологоанатомическое отделение Университета Buffalo в Нью-Йорке. Во время этой, наиболее отсроченной в истории медицины, аутопсии было составлено беспрецедентное заключение: «Коронарные артерии в значительной степени фиброзно утолщены, большей частью за счет интимы, со значительным нали- чием кальцификации. В сердечной мышце имеет место фиброзная ткань, похожая на рубцы. Вероятно, женщина умерла от заболевания сердца, которое мы сегодня называем «angina pectoris» (цит. по [59]).

История научного исследования этой проблемы берет начало, по-видимому, 21 июля 1768 г., когда W. Heberden сделал сообщение, представив в Королевском медицинском колледже в Лондоне полное описание клинических проявлений и симптомов стенокардии; в этом докладе впервые прозвучал термин «angina pectoris» [60].

Несмотря на то, что имелось описание кальцификации венечных артерий [61], прошло еще 40 лет, прежде чем A. Barns [62] высказал предположение о том, что ишемия миокарда обусловлена сужением просвета коронарной артерии и что именно этот механизм ответственен за симптомы стенокардии.

Вскоре после этого J. Blackall [63] и F. Kreysig [64] предположили, что такие же симптомы могут возникать при спазме коронарной артерии, открыв тем самым продолжительные дебаты, которые все еще не были завершены, когда в 1959 г., спустя полтора столетия, M. Prinzmetal с соавт. [65] описал вариант стенокардии, носящей ныне его имя.

Окончательное решение вопроса пришло лишь в середине 70-х годов, когда усовершенствование исследовательской аппаратуры позволило продемонстрировать возможность развития спонтанной стенокардии в результате спазма венечной артерии при отсутствии повышенной потребности миокарда в кислороде.

Впоследствие пришло понимание того, что спазм коронарной артерии и атеросклеротическая бляшка, которые вначале рассматривались как независимые патогенетические факторы ишемии миокарда, обладают синергическим действием, при этом немаловажная роль принадлежит повреждению эндотелия и агрегации тромбоцитов.

Появление в отечественной литературе конца 50-х – начала 60-х годов термина «ишемическая болезнь сердца» (ИБС) вызвало бурные дискуссии, так как не все клиницисты видели его преимущества перед укоренившимся в нашей стране термином «атеросклероз коро-

нарных артерий сердца». Сторонники нового термина отмечали, что он более четко отражает патогенетическую сущность заболевания, проявляющегося ишемией миокарда.

Согласно номенклатуре рабочей группы Комитета экспертов ВОЗ (1962, 1971, 1979, 1985) ИБС определяется следующим образом: «Поражение миокарда, обусловленное расстройством коронарного кровообращения, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы».

Это определение охватывает как острые преходящие, так и хронические паталогические состояния, которые обусловлены органическими поражениями коронарных артерий (стенозирующий атеросклероз, тромбоз) или нарушениями их функционального состояния (спазм, изменения регуляции тонуса).

Нарушения кровоснабжения миокарда, связанные с поражением венечных артерий иного происхождения (ревматизм, коллагенозы, амилоидоз, септический эндокардит, травмы и опухоли сердца, кардиомиопатии), а также обусловленные гемодинамическими сдвигами некоронарного генеза (тахикардия, пороки аортального клапана), к ИБС не относятся и рассматриваются в рамках соответствующих нозологических форм [66]. Надо подчеркнуть, что синонимом ИБС является распространенных в англоязычной литературе термин «коронарная болезнь сердца».

Статистический Бюллетень мирового здоровья свидетельствует, что в США коронарной болезнью страдает более 500 млн. человек. Для мужчин в возрасте до 35 лет она является главной причиной смерти, а в возрасте после 45 лет – главной причиной смерти как для муж- чин, так и для женщин (G. Birman, 1988; цит. по [67]). Примерно аналогичные данные демонстрируют Англия и Уэлс (рис. 46), где прослежен типичный характер усиления клинических проявлений стенокардии с увеличе- нием возраста [67].

В нашей стране смертность от ИБС у лиц в возрасте от 35 до 65 лет является одной из наивысших в Европе:

Рис . 46 . Распространенность стенокардии по данным British Heart Foundation [67]

% o

Вероятность развития ИБС

I

II

III

IV

V

Рис . 47 . Влияние факторов риска и их комбинации на вероятность развития коронарного атеросклероза и ише мической болезни сердца [68]. I – уровень общего холес терина плазмы крови, в мг/дл; II – нарушение толерантно сти к глюкозе; III – величина систолического АД; IV – ку рение сигарет; V – наличие электрокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка

более 350 для мужчин и почти 100 для женщин на 100000 человек населения в год. В группе лиц старше 65 лет Россия имеет наихудшие европейские показатели [68, 69].

Основываясь на данных статистики, эксперты рабо- чей группы Европейского кардиологического общества установили, что в странах Западной Европы общее количество больных стенокардией на каждый миллион населения может достигать 30–40 тыс. человек [70].

Выявление групп населения, наиболее угрожаемых в отношении ИБС, – одно из наиболее важных условий для осуществления реальных мер по борьбе с этим заболеванием. Среди многих обсуждаемых в литературе отдельных факторов риска основными и менее всего оспариеваемыми считаются: гиперхолестеринемия (дислипопротеинемия), артериальная гипертония, курение, малоподвижный образ жизни (гиподинамия), ожирение. Этот список, конечно, далеко не полон и может быть продолжен.

Положение, что частота случаев ИБС резко возрастает в условиях сочетания нескольких факторов риска (рис. 47), особенно важно с точки зрения разработки мер многофакторной профилактики этого заболевания, поскольку каждый из перечисленных факторов риска может быть эф-

фективно контролирован с помощью активных лечебных и других воздействий.

Патогенез коронарной недостаточности

Как мы уже говорили, в основе патогенеза ИБС лежит нарушение баланса между потребностью сердечной мышцы в кислороде и его доставкой с кровью, вызванное расстройством коронарного кровообращения. Потребность миокарда в кислороде зависит от гемодинамической нагрузки на сердечно-сосудистую систему, массы сердца и интенсивности метаболизма в кардиомиоцитах. Доставка кислорода с кровью к миокарду определяется состоянием коронарного кровотока, который может снижаться как при органических, так и функциональных нарушениях в коронарных артериях [71].

Главным патогенетическим фактором ишемии миокарда общепризнанно считается стенозирующее атеросклеротическое поражение коронарных артерий, которое, как мы уже указывали, наблюдается у 95% больных ИБС [13, 66, 69, 71]. Результаты сравнительных исследований показывают четкую зависимость между особенностями атеросклеротического поражения коронарного русла, характером течения и прогнозом ИБС.

Начальные стадии коронарного атеросклероза обнаруживаются почти у всех взрослых людей. Если придерживаться очень строгих критериев, то только маленькие дети совершенно свободны от каких-либо признаков этой болезни [13, 72]. С возрастом распространенность и тяжесть атеросклеротических поражений увеличивается (рис. 48). Тяжесть поражения увеличивается в промежутке от 30 до 49 лет и, по некоторым данным, около 70% людей, которым уже исполнилось 50 лет, имеют атеросклероз коронарных сосудов [72]. При этом правая коронарная артерия, передняя нисходящая и огибающая ветви левой коронарной артерии поражаются с одинаковой частотой; менее выражено поражение в мел-

ких ветвях правой коронарной артерии (задняя нисходящая и правая краевая) [73].

По другим, более поздним данным [74], атеросклерозом чаще поражается передняя межжелудочковая ветвь, обычно начальный ее отрезок, а также основной ствол левой венечной артерии, где, помимо склероза, часто наблюдается тромбоз этих сосудов.

При хронической коронарной недостаточности, обусловленной прогрессирующим коронаросклерозом, развивается сложная компенсаторная перестройка венечных анастомозов и происходит активное формирование окольных путей кровоснабжения для поддержания гемодинамического режима в системе венечных артерий сердца на достаточном уровне.

Развитие коллатеральных путей кровоснабжения сердца при коронарном атеросклерозе убедительно аргументировано многочисленными наблюдениями. Так, еще в 1883 г. S. West [75] подробно описал случай полной облитерации одной из венечных артерий в устье аорты, при котором достаточное питание сердца целиком осуществлялось за счет ветвей другой коронарной артерии.

При равномерном нерезком поражении крупных ветвей венечных артерий склеротическим процессом наблюдается усиленная извитость периферических отделов вторичных ветвей этих сосудов (рис. 49). Одновременно происходит значительное развитие анастомозов между ними, особенно в области верхушки сердца, предсердий и межжелудочковой перегородки [74].

Развивающиеся атероматозные бляшки значительно уменьшают просвет коронарных артерий. Уменьшение просвета увеличивает сопротивление кровотоку к периферии от локализации атеросклеротических бляшек.

1

2

3

Рис. 49. Развитие анастомозов и коллатералей коронар ного русла при выраженном атеросклерозе у мужчины 62 лет (сравните с рис. 3). 1– правая коронарная артерия; 2

– передняя межжелудочковая ветвь; 3 – огибающая ветвь левой коронарной артерии. Инъекция взвесью свинцово го сурика (заимствовано из [74])

Соответственно, давление вдоль сосуда падает и перфузионное давление в дистальных ветвях уменьшается [66, 71, 72].

Âсоответствии с законом Пуазейля, на объемный кровоток в коронарных артериях влияет величина просвета сосуда (r4). Это означает, что при уменьшении просвета венечной артерии в 2 раза кровоток в ней уменьшается в 16 раз [59], и чем сильнее коронарная артерия будет сужена, тем меньше будет коронарный кровоток.

Здесь надо отметить, что в состоянии покоя коронарный кровоток не снижается до тех пор, пока диаметр артерии не уменьшится на 85%, но максимальный кровоток, или коронарный резерв, начинает уменьшаться при стенозировании артерии всего на 30–40%. При стенозах, достигающих 90%, исчезает какая-либо способность к увеличению коронарного кровотока даже в ответ на сосудорасширяющие стимулы [76].

Во время физической или психоэмоциональной нагрузки потребность миокарда в кислороде и энергети- ческих субстратах повышается, что вызывает расширение коронарных артерий. У больных атеросклерозом коронарный кровоток в этих ситуациях тоже возрастает, но, соответственно, увеличивается и сопротивление стенозированного участка сосуда. Складывается патогенетическая зависимость, в которой уменьшение сопротивления резистивных сосудов вызывает повышение сопротивления стеноза. Соответственно увеличивается градиент давления в пре- и постстенотических участках артерии. Подчиняясь этим закономерностям, дистальнее стеноза падает перфузионное давление и объемная скорость кровотока, развивается ишемия миокарда, находящегося в бассейне пораженного сосуда [59, 71, 77].

Âпотенцировании развивающейся ишемии определенную роль играет феномен «межкоронарного обкрадывания», сущность которого заключается в том, что дилатация коронарных артерий, снижая сосудистое сопротивление, вызывает перераспределение кровотока в адрес непораженных артерий, вследствие чего в участках дистальнее стеноза усиливается падение перфузионного давления и объемного кровотока [78].

Вместе с тем в патогенезе нарушений коронарного кровообращения анатомический фактор атеросклероти- ческого поражения венечных артерий не является единственным. Получены многочисленные доказательства патогенетической роли спазма коронарных артерий при ИБС [55, 59, 71, 77]. Спазм венечной артерии – патологическая реакция, выражающаяся в сокращении гладких мышц сосудистой стенки, которое может полностью перекрыть просвет сосуда. Но даже неполное закрытие просвета сосуда способно нарушать баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой с кровью, что и лежит в основе коронарной недостаточности.

Всестороннее клиническое изучение спазма коронарных сосудов показало, что у большинства больных он происходит на фоне органических изменений венечных

артерий [55]. Спазм может развиваться и в крупных эпикардиальных стволах, и в мелких интрамуральных артериях. Он может быть локальным, захватывая отдельный участок одного, двух или даже трех сосудов, а также генерализиованным [79]. При этом степень сужения просвета венечной артерии зависит как от тяжести атеросклеротического поражения, так и от выраженности ангиоспазма. Иными словами, стенокардия имеет смешанный органический и функциональный характер. В наиболее общей форме эти представления изложены в концепции «динамического стеноза» [78, 79], согласно которой регуляция сосудистого тонуса в норме связана с существованием равновесия между вазоконстрикторными и дилатирующими влияниями на коронарные артерии. Сдвиг этого равновесия в виде усиления сосудосуживающих или, напротив, ослабления сосудорасширяющих воздействий приводит к увеличению тонического напряжения гладкой мускулатуры стенок артерий

èв результате – к уменьшению просвета сосуда (к стенозу). Кроме того, допускается, что атеросклеротическая бляшка, расположенная эксцентрически под интимой, может действовать в качестве «триггера*» [80], вызывая ангиоспазм вследствие извращения реактивности артериальной стенки в зоне поражения.

Âэкспериментальных исследованиях при моделировании атеросклероза, ишемии и гипоксии было обнаружено ограничение расширения коронарных артерий, обусловленное повреждением метаболических механизмов регуляции, а также снижением рецепторной чувствительности к медиаторам [78]. Видимо, следует признать, что функциональная недостаточность метаболического механизма вазодилатации также может быть причиной ограничения коронарного резерва и развития ишемии миокарда у больных атеросклерозом.

Âпоследние годы в литературе активно обсуждается роль дисфункции эндотелия как возможной причины ишемии миокарда, в частности, при интракоронарном введении ацетилхолина [81]. При использовании этой пробы было показано, что у 52% больных с факторами риска атеросклероза и/или незначительным атеросклерозом коронарных артерий наблюдается преходящая ишемия миокарда в бассейне левой коронарной артерии из-за нарушения эндотелийзависимой вазодилатации эпикардиальных сосудов [82].

Âреализации ангиоспастических реакций важное место принадлежит нарушению взаимосвязей между метаболитами арахидоновой кислоты – простациклином

èтромбоксаном.

Простациклин, вырабатываемый главным образом в интиме сосудов, обладает выраженной антиагрегационной активностью и может вызывать дилатацию коронарных артерий. Тромбоксан (его активная форма А2), в основном вырабатываемый тромбоцитами, является мощным вазоконстриктором и стимулятором агрегации тромбоцитов. Считается, что в норме между простациклином и тромбоксаном существует динамическое рав-

новесие. При нарушении этого баланса в зонах поврежденного эндотелия артерий создаются особенно благоприятные условия для образования тромбоцитарных агрегатов. Число циркулирующих в крови тромбоцитарных агрегатов возрастает у больных ИБС с низкой толерантностью к физической нагрузке, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда [71]. Образование таких микротромбов может стать дополнительным важным фактором, определяющим расстройства коронарного кровообращения, патогенетически связанным и с атеросклеротической бляшкой, и с ангиоспастическими реакциями [83].

Итак, в основе спастических реакций коронарных сосудов лежат нарушения реактивности гладких мышц и сосудорасширяющей функции эндотелия, что характерно для атеросклероза. В этих условиях нейрогуморальные воздействия могут вызывать повышенную сократимость гладких мышц артерий. Но коронарный спазм – явление многофакторное; свойство тромбоксана А2, выделяемого тромбоцитами при адгезии, и серотонина при их активации, сужать коронарные артерии, объединяет спазм и процесс тромбообразования в единую цепь событий [83]. Эту цепь можно представить в виде упрощенной схемы, образующей порочный круг: тромб – спазм – ишемия – агрегация тромбоцитов – тромб.

Âсвою очередь, ишемия является не только звеном

âэтом порочном круге (рис. 50), она вызывает нарушение сократимости миокарда, что само по себе ухудшает микроциркуляцию (напомним, что систолическое сокращение миокарда, выжимая кровь из сердечной мышцы, способствует дренажу). Кроме того, ишемия – инициатор болевого стресса, запускающего целый каскад ней-

Атеросклероз венечных артерий

Уменьшение коронарного кровотока

Стресс

Ишемия и гипоксия миокарда

Снижение сократительной активности сердца

Повышение интрамурального давления в слоях миокарда

Повышение конечного диастолического давления в желудочках сердца

Снижение сердечного выброса

Рис. 50. Порочный круг, возникающий при коронарном атеросклерозе

рогуморальных реакций, усугубляющих коронарную недостаточность.

Таким образом, основным фактором, обусловливающим и возникновение, и течение коронарной недостаточности следует признать ту или иную выраженность атеросклероза с его биохимическими, морфологическими и патофизиологическими проявлениями.

Расстройство кровоснабжения миокарда при ИБС, в первую очередь, отражается на окислительных и энергетических процессах, и лишь в последующем – на других реакциях и путях обмена, что в итоге может завершиться необратимыми метаболическими сдвигами и некрозом сердечной мышцы.

У больных ИБС структура миокарда характеризуется неоднородностью ишемического повреждения кардиомиоцитов, что соответствует неоднородности поражения коронарных артерий и выраженности гемодинами- ческих нарушений.

Невыраженная транзиторная ишемия приводит лишь к частичной и обратимой деструкции кардиомиоцитов. Недостаток кислорода вызывает неполное разъединение актомиозиновых структур саркомера, в результате чего миоцит теряет способность к релаксации и последующему сокращению. Эти контрактурные (субконтрактурные) миоциты отличаются укороченными саркомерами, и в них не находят сколько-нибудь заметных морфологических изменений, кроме умеренного набухания митохондрий и саркоплазматического ретикулума [84]. Важно то, что с прекращением ишемии контрактурные миоциты полностью восстанавливают свою структурную целостность и сократительную активность.

Для клиники большое значение имеет тот факт, что у больных ИБС в условиях покоя насосная функция левого желудочка сохраняется на достаточно высоком уровне даже при выраженном поражении сосудов за счет включения компенсаторных механизмов, одним из которых является механизм Франка-Старлинга [85].

Результаты клинических наблюдений показывают, что сердце является рефлексогенной зоной, влияния которой могут в значительной мере изменять деятельность внутренних органов. Известно, что острые нарушения коронарного кровообращения сопровождаются резкими изменениями функции многих органов и систем, полу- чившими название «вегетативной бури» [86, 87]. Счи- тается, что причинами специфических расстройств деятельности почек, желудка, печени, желчного пузыря, функции дыхания, системы крови, центральной нервной системы и других при острой коронарной недостаточ- ности являются:

1)нарушения афферентной импульсации, поступающей из сердца в высшие отделы ЦНС;

2)патологические рефлексы с сердца вследствие возбуждения хеморецепторов миокарда веществами, образующимися в результате нарушения обменных процессов;

3)нарушения сократительной, насосной функции сердца и центральной гемодинамики [87].

Последнее десятилетие ознаменовалось буквально «революционным прорывом» фундаментальных исследований в области защиты миокарда в жизненно опасных ситуациях. Поток экспериментальных исследований привел к получению новых неочевидных результатов, появлению новой терминологии.

Ставшие классическими исследования C. Murry и соавт. [88] показали, что кратковременные периоды окклюзии коронарной артерии с интервалами реперфузии существенно повышают толерантность к последующим ишемическим эпизодам и выносливость миокарда в условиях ишемии. Этот факт, подтвержденный впоследствии и другими исследователями [89–91], получил название «ischemic preconditioning», что можно расценивать как предпосылку к защите миокарда от ишемии.

Учитывая большой интерес к данной проблеме, при ее обсуждении редколлегия журнала «Кардиология» пришла к заключению, что вместо терминов «ишеми- ческое прекондиционирование», «ишемическая предпосылка», «феномен предшествующей ишемии» наиболее целесообразно использование термина «феномен адаптации к ишемии» (Кардиология, 1998, ¹3, с. 8).

Этот адаптивный феномен, возникающий после одного и нескольких коротких периодов ишемии-реперфу- зии, заключается в повышении устойчивости клеток миокарда к повреждающему действию длительной ишемии. Такая защита включает ограничение зоны инфаркта, снижение выраженности ишемических и реперфузионных нарушений и более быстрое восстановление сократительной функции сердца после восстановления коронарного кровотока [90, 92].

Экспериментальные модели, вызванные различными воздействиями (кратковременной коронарной окклюзией, эпизодами учащающей электрокардиостимуляции, гипоксии и др.) приводили к появлению феноменов двух видов (рис. 51). Первый – ранняя фаза, – быстро наступающий, но кратковременный (около 2 ч) период, был назван классической предпосылкой (classic preconditioning), второй – более длительный и запаздывающий (примерно на 24 ч) период получил название «второе окно защиты» (second window of protection) [91, 93].

По мнению J. Parratt [90], в основе феномена адаптации миокарда к ишемии могут лежать следующие механизмы:

1)энергосберегающий эффект, снижение сократимости миокарда, поддержание уровня АТФ, увеличение синтеза гликогена, снижение внутриклеточного ацидоза;

2)высвобождение эндогенных миокардиальных защитных субстанций – аденозина, оксида азота, с последующим вовлечением ферментов – фосфолипаза, протеинкиназы С и процессов фосфорилирования белков;

Рис. 51. Две фазы феномена адаптации миокарда к ише мии. Клиническая предпосылка – ранняя фаза защиты в виде 70% уменьшения величины инфаркта от значений полученных в контроле. «Второе окно защиты» – через 24 ч от момента предпосылки, уменьшение инфаркта мио карда около 45% от контрольного уровня. Через 96 ч за щита отсутствует [91]

3)снижение высвобождения потенциально повреждающих соединений, в частности – норадреналина;

4)открытие АТФ-зависимых калиевых каналов в кардиомиоцитах;

5)образование свободных радикалов кислорода;

6)стимуляция синтеза защитных стрессорных белков и/или ферментов.

При экспериментальных исследованиях эффектов преходящей ишемии разной продолжительности показано отсутствие защитного эффекта после ишемии длительностью 18–20 мин [94], т.е. до развития необратимого повреждения мембран кардиомицитов.

Âусловиях клиники механизмы адаптации миокарда к ишемии изучены недостаточно. И хотя не только ишемическая адаптация может играть роль в защите миокарда при ишемии, но и, в частности, активизация коллатерального коронарного кровообращения [95]; имеются данные о наличии у больных ИБС спонтанной адаптации к ишемии [96].

Клиническое изучение этого феномена требует дальнейшего изучения, и нам остается только согласиться с известным высказыванием M.Cohen и J.Downey [89]: «Поместить preconditioning в пузырек как лекарство остается фармакологической проблемой».

Âпродолжение темы поддержания жизнеспособности миокарда при ИБС, необходимо обратить внимание на то, что клинические наблюдения и многочисленные экспериментальные исследования показали, что дисфункция левого желудочка при коронарной недостаточности совсем не обязательно является следствием необратимых фиброзных изменений сердечной мышцы. Обнаружены два других механизма, которые могут вызывать

более или менее длительную, но потенциально обратимую дисфункцию левого желудочка у больных ИБС.

Спящий, или гибернирующий миокард, (hibernation myocardium) представляет собой состояние дисфункции миокарда, обычно левого желудочка, в условиях покоя, вызванной его длительной гипоперфузией и частично или полностью исчезающей после улучшения коронарного кровообращения и/или снижения потребности миокарда в кислороде [97, 98]. Термин «гибернирующий миокард» был впервые использован S. Rahimtoola [99] для характеристики состояния сердечной мышцы у больных ИБС с хронической дисфункцией левого желудоч- ка, которая исчезала после операции коронарного шунтирования.

«Спящий миокард» отличается от ишемизированного миокарда, хотя причиной обоих состояний является нарушение кровоснабжения сердца. В опытах на животных показано, что в первые 10 мин после возникновения умеренной ишемии в кардиомиоцитах значительно снижается содержание креатинфосфата и АТФ, клетки частично переходят на анаэробный путь энергообеспе- чения с образованием и накоплением лактата в тканях. Однако если гиперперфузия миокарда сохраняется, то к 60-й минуте анаэробный метаболизм в кардиомиоцитах постепенно прекращается, содержание креатинфосфата нормализуется, а содержание АТФ остается сниженным, но более не понижается. После 5 ч умеренной ишемии запасы АТФ не восстанавливаются, но не исключе- но, что для этого требуется больше времени [100].

Прекращение анаэробного метаболизма и восстановление запасов креатинфосфата в условиях продолжающейся гипоперфузии указывает на то, что при гибернации потребление макроэргических фосфатов несколько меньше, чем их образование [97]. В биохимическом отношении «спящий миокард» – это гипометаболическое состояние миокарда, направленное на сохранение энергии в кардиомиоцитах [101]. Таким образом, «спящий миокард» представляет собой приспособительную реакцию, сущность которой заключается в том, что функция сердечной мышцы снижается до такой степени, что достигается равновесие между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его с кровью [98].

От гибернирующего («спящего») миокарда следует отличать миокард в состоянии «оглушения».

«Оглушенный миокард» (stunned myocardium) – это состояние постишемической дисфункции левого желудочка, которое сохраняется после реперфузии, несмотря на восстановление коронарного кровотока и отсутствие необратимых изменений в миокарде [98, 100, 101]. Следовательно, важное отличие «спящего миокарда» от «оглушенного миокарда» заключается в том, что последнее состояние характеризуется нормальным или почти нормальным коронарным кровообращением в условиях покоя, а отсутствие необратимых изменений в миокарде отличает «оглушенный миокард» от инфаркта миокарда [98].

Точные механизмы, лежащие в основе «оглушенного миокарда», неизвестны. Для объяснения этиологии постишемической дисфункции миокарда предложены две основные гипотеза: образование свободных радикалов и перегрузка кардиомиоцитов кальцием.

Некоторые исследователи [102, 103] предполагают, что «оглушение» миокарда вызывают свободные радикалы, образующиеся в начале реперфузии. Образование свободных радикалов продемонстрировано в эксперименте, и в ряде исследований обнаружено уменьшение постишемической дисфункции левого желудочка при назначении антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталазы, N-ацетилцистеина). Эффект последних был наибольшим, если они вводились до возникновения ишемии или в 1-ю минуту реперфузии после 15–20-минут- ной окклюзии коронарной артерии [98].

Êнастоящему времени накоплены данные о том, что перегрузка кардиомиоцитов кальцием в начале реперфузии играет важную роль в патогенезе «оглушенного миокарда» после экспериментальной коронарной окклюзии. В ряде исследований показано, что различные антагонисты кальция эффективно предотвращают вход кальция в ишемизированные кардиомиоциты в начале реперфузии и ослабляют постишемическую дисфункцию левого желудочка [101, 102].

Êсожалению, эти профилактические эффекты антиоксидантов и антагонистов кальция не имеют существенного значения для клиники, поскольку наблюдаются только тогда, когда препараты вводятся до возникновения ишемии миокарда.

Выраженная степень частой и продолжительной ишемии миокарда вызывает необратимые процессы лизиса клеточных структур (распад миофибрилл, митохондрий и других органелл* клетки) в контрактурных миоцитах. Преобладание процессов лизиса приводит к необратимым нарушениям структурной целостности, утрате сократительной функции миоцитов и увеличению их длины вследствие перерастяжения саркомеров [104].

Лизированные кардиомиоциты в дальнейшем замещаются соединительной тканью. Образование обширных рубцовых полей в местах лизиса погибших миоцитов, а также растяжение и истончение этих участков миокарда приводят к увеличению полости левого желудочка под действием внутрижелудочкового давления [13, 71].

В зонах миокарда, находящихся в бассейне непораженной коронарной артерии, при морфологическом анализе отмечается гипертрофия сохранных миоцитов. Признаком сохранности миоцитов является резкое увеличе- ние в них количества митохондрий и миофибрилл, при- чем рост энергетического аппарата клеток преобладает над трансформацией других органелл. Проявлением гиперфункции миоцитов служит их гипертрофический рост, приводящий к увеличению массы миокарда левого желудочка [84, 104].

Значительно упрощая, последовательность морфоло-

гических изменений при ИБС представляется таковой: нарушение кровоснабжения отдельных участков сердеч- ной мышцы вначале приводит к ишемической (гипокси- ческой) субконтрактуре и контрактуре отдельных саркомеров, а в дальнейшем – к их полной деструкции и замещению соединительной тканью. Иными словами, атеросклеротическое стенозирование коронарных артерий приводит к ишемии участков миокарда, выпадению этих участков из акта сокращения, перераспределению нагрузки на интактный миокард с последующей его гипертрофией; в дальнейшем – к растяжению ишемизированных и гипертрофированных отделов миокарда, дилатации левого желудочка и снижению его насосной функции.

Описанные морфологические особенности миокарда служат основным органическим субстратом для нарушения функциональных (механических и объемных) характеристик сердца при коронарном атеросклерозе.

Инфаркт миокарда – острое заболевание, обусловленное возникновением одного или нескольких очагов ишемического некроза в сердечной мышце. Причиной развития некротических изменений при инфаркте миокарда является абсолютная или (реже) относительная недостаточность коронарного кровообращения. В подавляющем большинстве случаев основной причиной инфаркта миокарда является атеросклероз коронарных сосудов, осложняющийся либо тромбозом, либо кровоизлиянием в атеросклеротическую бляшку [105].

Ведущая роль атеросклеротических изменений коронарных артерий в развитии инфаркта миокарда обусловлена не столько самой по себе атеросклеротической бляшкой, сколько созданием условий для развития пристеночного тромбообразования, в результате чего происходит быстрая закупорка пораженного сосуда. По данным, полученным в ВКНЦ АМН СССР, практически в 100% случаев крупноочагового инфаркта наблюдалась окклюзия коронарной артерии тромбом [105].

Известно, что атеросклеротическая бляшка является фактором, благоприятствующим адгезии тромбоцитов на внутренней поверхности сосуда и быстрому росту тромба на этих участках. Установлено, что у больных инфарктом миокарда отмечается повышение функциональной активности тромбоцитов и возрастание их способности к агрегации. Эти изменения являются следствием взаимодействия тромбоцитов с измененной внутренней поверхностью сосуда в месте его атеросклеротического поражения [106].

Âэтом процессе вполне определенную роль играет деэндотелизация участка артерии изъязвленной атеросклеротической бляшкой [107]. Повреждение клеток эндотелия, в норме вырабатывающих простагландины, препятствующие адгезии и агрегации тромбоцитов, является одной из причин ускоренного тромбообразования на участке деэндотелизации.

Âпоследнее время в возникновении инфаркта миокарда обсуждается роль спазма коронарных артерий.

Однако, если способность венечных артерий к сокращению и спазму сама по себе не вызывает сомнений, в том числе в патогенезе ИБС, то участие коронарного ангиоспазма в происхождении инфаркта миокарда до сих пор остается предметом дискуссий.

Таким образом, основной причиной инфаркта миокарда в настоящее время считаются атеросклеротические изменения венечных артерий, осложнившиеся развитием пристеночного тромба.

Наблюдающееся при острой ишемии миокарда изменение характера сигналов в афферентных системах сердца приводит к тяжелым нарушениям функции не только внутренних органов, но, прежде всего, гемодинамики. Причина последних – нарушения сократительной функции миокарда и сложная цепь компенсаторных реакций организма, направленных на поддержание артериального давления и необходимого уровня кровоснабжения жизненно важных органов [87].

Âэкспериментальных исследованиях показано, что

âпервые секунды или несколько десятков секунд острой ишемии миокарда левого желудочка наступает усиление сердечных сокращений и общая прессорная реакция. Эту реакцию рассматривают как первую компенсаторную фазу, направленную на улучшение кровоснабжения ишемизированного миокарда [108].

Примерно через минуту после развития острой ишемии миокарда АД значительно снижается, возникает брадикардия и уменьшается МОК (вторая фаза реакции). Тонус сосудов брюшной полости резко падает. Кровяное давление уменьшается, несмотря на повышение тонуса сосудов конечностей. Можно думать, что эта реакция является результатом рефлекторных влияний на внутренние органы с бульбарных афферентных систем сердца, влияний, возникающих при ишемии миокарда.

Дальнейшие исследования показали, что указанный рефлекс с сердца на сосуды появляется вследствие возбуждения механорецепторов левого желудочка, наступающего из-за повышения внутрижелудочкового диастолического давления и парадоксального усиления растяжения ишемизированной зоны миокарда во время систолы.

Затем наступает третья фаза реакции – повышение сосудистого тонуса и силы сердечных сокращений вследствие рефлексов с сосудистых рефлексогенных зон, то есть компенсаторной реакции на снижение уровня системного АД.

Четвертая фаза изменений гемодинамики характеризуется глубоким падением АД и блокадой нервных механизмов, регулирующих сосудистый тонус. Именно эта фаза декомпенсации и выхода из строя нервных регуляторных механизмов ближе всего к картине развития кардиогенного шока при инфаркте миокарда [87, 108].

Считается общепризнанным, что в условиях ишемии одними из наиболее ранимых структур кардиомиоцитов являются митохондрии. Уже через 10–15 мин прекращения кровотока происходит набухание и вакуолизация

этих органелл с разрушением крист и просветлением их матрикса. Одновременно наблюдается резкое снижение уровня потребления кислорода митохондриями, падение

âних скорости окислительного фосфорилирования.

Âрезультате ишемии в сердечной мышце происходит разобщение биохимических процессов окисления и фосфорилирования, нарушается дегидрирование субстратов*, транспорт электронов, депонирование кислорода в составе миоглобина в ишемизированной ткани миокарда.

Нарушение механизмов энергообразования приводит к резкому падению концентрации макроэргических соединений в цитоплазме кардиомиоцитов. Наряду с нарушением энергопродукции, в ишемизированных кардиомиоцитах происходит и угнетение процессов транспорта и утилизации макроэнергетических соединений, что обусловлено угнетением активности креатинкиназы в зоне ишемии [105, 109].

Прекращение доставки макроэргических соединений к миофибриллам приводит к нарушению сократительной способности участков сердечной мышцы, расположенных в зоне инфаркта.

Нарушение процессов энергообеспечения является причиной нарастания дистрофических изменений в ишемизированных кардиомиоцитах и приводит к развитию их некроза. Летальные изменения сердечной мышцы на уровне ультраструктуры проявляются распадом всех клеточных органелл – митохондрий, миофибрилл, компонентов саркоплазматического ретикулума, а гистохимически и биохимически – полным исчезновением ферментной активности.

Макроскопически зона некроза у людей, умерших от инфаркта миокарда, хорошо определяется к концу первых суток от развития заболевания. Инфарцированный участок сердечной мышцы легко отличается от неповрежденного миокарда, так как приобретает глинистый или желтовато-серый цвет и изменяет свою консистенцию, становясь дряблым. В дальнейшем зона инфаркта западает, ее поверхность становится суховатой, консистенция уплотняется [13, 105].

Âклинико-анатомических исследованиях, в которых проводилось макроскопическое и гистологическое изу- чение сердец лиц, умерших в различные сроки после возникновения инфаркта, изучена динамика морфологических процессов, приводящих к резорбции некроти- ческих масс и организации зоны инфаркта.

Установлено, что в течение нескольких часов после развития инфаркта миокарда между истонченными и извитыми мышечными волокнами появляются мигрирующие в зону некроза полиморфноядерные лейкоциты. К концу 2–3-го дня болезни мышечные волокна, располагающиеся в зоне некроза, подвергаются действию гидролитических ферментов, выделяющихся в результате распада лейкоцитов и, частично, вследствие проникновения в зону некроза единичных макрофагов.

К 7–8-му дню лизис мышечных волокон становится