3 курс / Патологическая физиология / Атеросклероз_сосудов_сердца_и_головного_мозга

Более широкая диагностическая информация может быть получена при проведении эмиссионной томосцинтиграфии головного мозга с изотопом 99-м – технецием

– гексаметилпропиленаминоксимом (ГМПАО), который имеет более удобное коммерческое обозначение «Церетек». Метод позволяет количественно определять вели- чину мозгового кровотока.

Достижения «медицины высоких технологий» обусловили успехи в изучении феноменологии и возможных механизмов регуляции мозгового кровообращения.

Биофизическая структура системы внутричерепного кровообращения является той основой, на которой реализуются регуляторные процессы, обеспечивающие адекватное кровоснабжение головного мозга в разных жизненных ситуациях. Регуляторные процессы в рассматриваемой системе подразделяются на три вида феноменов, полученных в эксперименте [25].

1.Суммарный мозговой кровоток остается практически неизменным при разных условиях, вызывающих изменения притока или оттока крови из черепа. Так, неизменность кровотока через мозг в целом наблюдается в нормальных физиологических условиях при колебаниях среднего значения АД от 80 до 160 мм рт.ст.

2.Величина суммарного мозгового кровотока существенно изменяется при сдвигах содержания некоторых веществ в циркулирующей крови с целью поддержания их неизменной концентрации во внутренней среде мозга. Например, за счет сдвигов кровото-

ка неизменный уровень напряжения СО2 в ткани мозга сохраняется при колебаниях этого показателя в артериальной крови от 30 до 60 мм рт.ст.

3.Кровоснабжение головного мозга на тканевом уровне представляет собой весьма пеструю картину постоянно флуктуирующих* по величине дробных уча- стков нервной ткани с различным кровотоком; при- чем наблюдается тесная корреляция между показателями функциональной активности и кровоснабжением нервной ткани.

Наличие этих трех феноменов позволило сделать заключение о существовании по крайней мере двух видов регуляции деятельности сосудистой системы головного мозга. Первый вид регуляции состоит в обеспечении независимости доставки питательных веществ к головному мозгу при изменениях в определенных пределах физических показателей системной гемодинамики и химизма крови, второй – в обеспечении необходимого притока питательных веществ и удаления продуктов жизнедеятельности при изменении функциональной активности элементов нервной ткани. Принципиальное отличие этих двух видов регулирования кровоснабжения головного мозга заключается в том, что входным возмущением для одного из них являются сдвиги уровня системного артериального и венозного давлений, а также химизма крови, функциональной задачей – обес-

печение циркуляторно-метаболического гомеостаза мозга в целом; для другого вида регулирования входным воздействием является функциональная активность нервной ткани, а задачей – ее адекватное кровоснабжение.

Âрассматриваемых видах регулирования принципиально отличается и путь воздействия эндогенных вазоактивных соединений на мозговые сосуды. Если в регуляторных процессах на уровне целого мозга сдвиги химизма крови действуют равномерно на все сосуды с внутренней их стороны, то при изменениях активности элементов нервной ткани они воздействуют на мозговые сосуды с внешней стороны, причем строго локально.

Âреальных условиях жизнедеятельности трудно строго подразделять входные стимулы по принципу их природы, поскольку человеческий организм сталкивается, как правило, с комплексным воздействием. Поэтому трудно наблюдать самостоятельное функционирование рассмотренных выше регуляторных феноменов. Даже при сравнительно простых воздействиях – при введении в кровь вазоактивных соединений – их действие может реализоваться с помощью нескольких регуляторных механизмов [28]. Они могут, во-первых, воздействовать на специализированные рецепторные зоны внутренней поверхности сосудов. Во-вторых, они могут проникать через гематоэнцефалический барьер и воздействовать одновременно с внешней стороны сосуда на расположенные там рецепторы. В-третьих, они могут влиять

èна функциональную активность близлежащих к сосудам нервных клеток, а те в свою очередь воздействовать на сосуды либо путем выделения во внеклеточную среду вазоактивных метаболитов или нейрогенно через подходящие к сосудам отростки нервных клеток (рис. 32).

1

3

2

С

А

Р

Рис. 32. Схема возможных путей воздействия на регуля торные процессы в системе мозгового кровообращения при введении вазоактивного вещества (А) в кровь [28]. 1 – метаболический путь воздействия; 2 – гуморальный путь, через специализированные рецепторы; 3 – нейро генный путь; Р – рецепторы; С – сосудистая стенка и ге матоэнцефалический барьер

Но и в этих случаях деятельность системы регуляции мозгового кровообращения выражается в тех же трех независимых феноменах: ауторегуляции мозгового кровотока, функциональной (рабочей) гиперемии, зависимости кровотока через головной мозг в целом от содержания газов в крови. Эти виды регуляторных функций обеспечиваются четырьмя регуляторными контурами: нейрогенным, миогенным, гуморальным и метаболическим [25, 28].

Нейрогенная регуляция мозгового кровообращения

Сосуды головного мозга обильно снабжены афферентной и эфферентной иннервацией. Наиболее богатые рецепторные зоны, чувствительные к изменениям внутрисосудистого давления крови и ее химического состава, локализованы в магистральных артериях мозга, в бифуркациях мозговых сосудов и в сосудах Виллизиева круга. Подобные рецепторные зоны, чувствительные к давлению, расположены в твердой мозговой оболочке, а зоны, чувствительные к рН и напряжению СО2 в артериальной крови, локализованы на поверхности желудоч- ков мозга и в самой его ткани. Эти зоны являются на- чальным звеном афферентной иннервации [28].

Весьма богата и эфферентная иннервация церебральных сосудов. К настоящему времени идентифицированы несколько видов нервных окончаний в стенках мозговых артерий и вен: адренергические, холинергические, пуринергические, серотонинергическе, пептидоергические, гистаминергические.

Наиболее полно изучена адренергическая иннервация мозговых сосудов, которая, как оказалось, представлена от магистральных артерий до микрососудов. Хотя

симпатические констрикторные влияния на мозговые сосуды выражены почти в 2 раза слабее по сравнению с этими влияниями на сосуды других органов, показано, что функциональное назначение данного вида иннервации заключается в предохранении мозга от гемодинамических ударов.

Менее изучена холинергическая иннервация, которая представлена в крупных артериях мозга. Этот вид иннервации оказывает дилататорные влияния на мозговые сосуды. Как адренергические, так и холинерги- ческие нервные волокна весьма неравномерно распределены не только в разных отделах сосудистой системы мозга, но и по ходу крупных сосудов [25].

Примечательно, что адренергические и холинерги- ческие нервные окончания в стенках мозговых сосудов тесно переплетаются друг с другом, и холиномиметики тормозят секрецию адренергических веществ. Это означает, что активация холинергической нервной системы может влиять на мозговые сосуды не только прямым дилататорным действием, но и путем снижения симпатического тонуса [16].

Отсюда центральную внутримозговую адренергическую систему можно, в частности, рассматривать как зве-

но координации, призванной обеспечить гомеостаз мозга в отношении постоянства его объема в герметическом внутричерепном пространстве, что, в конечном сче- те, обеспечивает стабильность функции. Последовательная цепь событий может быть представлена в виде блоксхемы (рис. 33).

Таким образом, при раздражении центральных адренергических нейронов могут возникнуть как вазоконстрикция, так и вазодилатация. Вазоконстрикция имеет первоначальную α -адренергическую природу и не связана непосредственно с метаболизмом нейронов. Вазодилатация, наоборот, непосредственно связана с возбуждением нейрональной активности и, по-видимому, опосредована через нейрональные β -рецепторы [19].

В отношении других видов иннервации мозговых сосудов вопрос пока во многом не ясен, за исключением, пожалуй, констатации самого факта их наличия, который, однако, указывает на высокую пластичность и селективность нейрогенного управления функцией сосудистых механизмов головного мозга.

Рефлекторная цепь нейрогенного контура регуляции, участвующего в обеспечении функциональной устойчи- вости системы мозгового кровообращения, берет нача- ло в рецепторных образованиях, локализованных в зонах бифуркаций крупных артериальных стволов, снабжающих кровью головной мозг. Известно, что от синокаротидной зоны отходят несколько сотен мякотных и безмякотных нервных волокон, имеющих разное функ-

Выделение вазопрессина и ангиотензина II в мозг и ликвор

Повышение проницаемости эндотелия капилляров

Выход воды в ткань мозга

Констрикция сосудов и уменьшение локального кровотока

Сохранение стабильного объема мозга

Снижение проницаемости капилляров для воды

Уменьшение накопления воды в ткани мозга

Расширение сосудов и увеличение кровенаполнения мозга

Гомеостаз объема мозга

Рис. 33. Схема координирующей роли внутримозговой ад ренергической системы в обеспечении гомеостаза голов ного мозга

циональное значение, которые в составе синусного нерва направляются в стволовую область головного мозга [25].

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показывают, что сосудосуживающие и сосудорасширяющие влияния со стороны синокаротидного аппарата регулируют тонус мозговых сосудов, способствуя адекватному кровоснабжению мозга. Синокаротидный аппарат является своеобразным буфером между центральной и церебральной гемодинамикой, «аванпостом» мозговой сосудистой системы. Он обеспечивает стабильность мозгового кровообращения, его адекватность при различных экстремальных состояниях [29].

Исполнительное звено в системе регуляции мозгового кровотока локализовано в различных отделах сосудистой системы головного мозга. Сюда следует отнести хорошо иннервированные эфферентными проводниками магистральные и пиальные артерии, которые подвержены также определенному тоническому влиянию со стороны симпатической нервной системы. Определенную роль в исполнительном механизме рассматриваемого вида регулирования играют внутримозговые артерии и венозная система головного мозга.

Дискуссионным остается вопрос о вкладе различных отделов сосудистой системы головного мозга в регуляции суммарного мозгового кровотока. К наиболее изу- ченным относится лишь вопрос об иннервации мозговых сосудов, причем в целом материалы морфологического плана преобладают над физиологическими [25].

Ауторегуляция мозгового кровотока

Важнейшей особенностью мозгового кровообращения, необходимой для поддержания гомеостаза мозга и отражающей взаимосвязь функции, метаболизма и кровотока, является ауторегуляция мозгового кровотока. В широком смысле понятие ауторегуляции означает способность сосудистой системы поддерживать средний мозговой кровоток на относительно постоянном уровне при изменениях перфузионного давления, а также изменять его в соответствии с метаболическими потребностями нервной ткани при изменении химизма крови [30]. Чаще под термином «ауторегуляция мозгового кровотока» понимают стабильность общего мозгового кровообращения в широком диапазоне колебаний перфузионного давления [3, 5, 16]. Под перфузионным давлением здесь понимается разность среднего артериального давления и внутричерепного (венозного мозгового) давления.

Учение об ауторегуляции мозгового кровообращения

– механизма, способного поддерживать мозговой кровоток при сдвигах центральной гемодинамики, прошло путь от полного отрицания такой возможности, признания пассивного следования просвета сосудов мозга за изменениями системного АД и до современных представлений о способности системы внутричерепной гемоциркуляции обеспечивать относительное постоянство

кровотока, несмотря на изменения условий притока и оттока крови от черепа [28–31].

В экспериментальных исследованиях было выяснено, что мозговой кровоток практически не меняется при изменениях АД в пределах 60–200 мм рт.ст. и внутриче- репного давления в пределах 15–100 мм рт.ст., или обоих этих параметров таким образом, чтобы перфузионное давление через мозг не падало ниже 40 мм рт.ст., – в этих условиях кровоток поддерживается за счет снижения цереброваскулярного сопротивления. Однако снижение перфузионного давления ниже 20–30 мм рт.ст. быстро приводит к резкому уменьшению мозгового кровотока – до 10–20 мл/100 г/мин, падению напряжения кислорода в венах мозга ниже 20 мм рт.ст. и к смерти животного [31]. Таким образом, факт существования ауторегуляции мозгового кровотока в настоящее время вряд ли может вызывать сомнение.

У здорового человека нижний предел ауторегуляции составляет 60 мм рт.ст., а верхний – до 180 мм рт.ст. (рис. 34). Наиболее широкие пределы ауторегуляции наблюдаются в мозжечке и аденогипофизе, они уже в корковых структурах мозга, и наиболее узкие – в белом веществе. Время установления стабильного уровня давления составляет 20–30 с, причем в этом промежутке времени выделяют 3 фазы, указывающие на участие в формировании феномена ауторегуляции мозгового кровотока нескольких регуляторных контуров [28]. Ауторегуляция мозгового кровотока ухудшается при наркозе или при повреждающих воздействиях на организм [28, 31, 32].

Механизмы изменений цереброваскулярного сопротивления, лежащих в основе ауторегуляции мозгового кровообращения, до сих пор остаются неясными. Из множества существующих представлений о механизмах

Мозговой кровоток

Рис. 34. Ауторегуляция суммарного мозгового кровотока при изменениях перфузионного давления

ауторегуляции кровотока головного мозга можно выделить несколько: концепцию тканевого давления, миогенную, метаболическую и нейрогенную, роль которых в данном процессе весьма остро дискутируется в литературе.

По концепции тканевого давления процесс регуляции суммарного мозгового кровотока можно объяснить чисто механическими факторами. Согласно этому представлению, с ростом перфузионного давления нарушается процесс фильтрации жидкости вследствие изменения отношений пре- и посткапиллярного давления. Учи- тывая, что мозг заключен в ригидный контейнер, надо полагать, что этот процесс связан с повышением давления в ткани мозга. Вены, как сосуды с низким давлением и податливыми стенками, коллабируются, и посткапиллярное давление повышается; при снижении артериального (и перфузионного) давления наблюдается обратная картина.

В основе миогенной концепции лежит феномен, заключающийся в том, что мышечная оболочка артерий реагирует сокращением на повышение и расслаблением на снижение внутрисосудистого давления (феномен Остроумова-Бейлисса). Для сосудов мозга основным действующим фактором, стимулирующим ауторегуляцию при изменениях артериального давления, является измененное трансмуральное давление.

Метаболическая концепция регуляции суммарного мозгового кровотока предполагает, что первичное падение перфузионного давления ведет к снижению кровотока, которое сказывается на концентрации метаболитов, а изменение концентрации метаболитов уже вторично ведет к изменению просвета сосудов. Среди вазоактивных веществ, которые могут принимать участие в процессе ауторегуляции мозгового кровотока, особое значение придается изменениям напряжения СО2 в ткани мозга и изменениям рН межклеточной среды и ликвора.

Нейрогенная концепция ауторегуляции мозгового кровообращения основана на многочисленных данных о богатой иннервации мозговых сосудов, а также хорошо известных фактах о наличии рефлексогенных зон в полости черепа. Согласно этой концепции, рефлекторный механизм является ведущим в процессе ауторегуляции церебрального кровотока [31].

Таким образом, в настоящее время нет единой точки зрения на физиологические механизмы, обусловливающие независимость мозгового кровотока при сдвигах показателей функционирования системного кровообращения. Наибольшее число сторонников к настоящему времени завоевала миогенная концепция ауторегуляции мозгового кровообращения. Перспективным для исследования этой проблемы может быть подход с позиции методологии сложных систем, использующей приемы математического моделирования. Такой подход дает возможность учитывать как накопленные знания об общих закономерностях регуляторных процессов в сложных системах, которые применимы и к физическим объек-

там, так и комплекс биологических закономерностей, определяемых особенностями биофизической структуры системы внутричерепного кровообращения.

Химический контроль мозгового кровотока (значение СО2 и О2)

Сосудорасширяющее действие углекислого газа – конечного продукта тканевого окислительного обмена, на мозговые сосуды превосходит влияние любого известного фармакологического агента. О важной роли СО2 в регуляции церебральной гемодинамики свидетельствует наиболее высокая чувствительность сосудов мозга к изменениям напряжения СО2 в артериальной крови (РаСО2), по сравнению с другими сосудистыми областями. Углекислый газ рассматривается как один из главных факторов метаболической регуляции мозгового сосудистого сопротивления [2, 5, 16; 28–32].

Изменение мозгового кровотока при сдвигах газового состава крови представляет сосудистую реакцию, направленную на сохранение условий для массопереноса газов в пространстве от капилляра к нервной клетке (О2) и от нервной клетки к капилляру (СО2) по градиенту их концентраций. Наиболее критичным в этом плане является содержание СО2 в артериальной крови, поскольку от него зависит интенсивность вымывания углекислоты из ткани мозга.

В нормальных условиях уровень напряжения СО2 в ткани мозга поддерживается постоянным при колебаниях РаСО2 в пределах от 20 до 50 мм рт.ст. Установлено, что зависимость между уровнем кровотока через мозг при изменениях РаСО2 в указанных пределах близка к линейной, причем при изменении РаСО2 на 1 мм рт.ст. мозговой кровоток изменяется на 2 мл/100 г/мин, или на 3–4%. Эта зависимость наиболее выражена в корковых структурах мозга и в мозжечке, а наименее выражена в белом веществе мозга [28].

Суммарный мозговой кровоток практически не зависит от колебаний РаО2. Он начинает возрастать лишь при падении РаО2 ниже 30 мм рт.ст., а уменьшается при росте содержания кислорода в среде, окружающей организм, более, чем в 2–3 раза. Имеются убедительные доказательства функционирования при гипоксии метаболического механизма регуляции мозгового кровотока: кислородная недостаточность мозговой ткани вызывает усиление анаэробного гликолиза с образованием избытка лактата, который легко диффундирует во внеклеточное пространство с развитием ацидоза и сдвига рН, что приводит к расширению сосудов и увеличению мозгового кровотока [28, 30].

Метаболический контур регуляции церебральной гемодинамики основан на прямом воздействии на гладкую мускулатуру стенок мозговых сосудов не только газов, растворенных в крови (СО2 è Î2), но и других вазоактивных веществ, циркулирующих в кровяном русле или поступающих в него в процессе активации нервной ткани. Известно много веществ эндогенного происхож-

дения, которые могут принимать участие в метаболи- ческой регуляции мозгового кровотока, – гистамин, серотонин, брадикинин, адреналин, норадреналин, гаммаоксимасляная кислота, вазопрессин, ангиотензин II, простациклин, тромбоксан, а также эндотелийрелаксирующий фактор [16, 28, 33, 34]. Важно отметить выраженную гетерогенность влияния такого рода веществ на церебральные сосуды в разных отделах головного мозга.

Таким образом, в основе функциональной устойчи- вости системы внутричерепного кровообращения лежит комплексный регуляторный механизм, и каждый из контуров регуляции имеет собственные обратные связи, в синергическом взаимодействии выполняет единую функциональную задачу, но участие каждого контура в зависимости от сочетания и характеристик возмущающего воздействия и состояния организма может быть неодинаковым, также как и локализация исполнительных звеньев регуляторной цепи.

Взаимосвязь функции, метаболизма и кровоснабжения головного мозга

Тесная корреляция между функциональной активностью мозга, его метаболизмом и кровоснабжением обеспечивает ауторегуляцию мозгового кровотока в соответствии с функциональными и метаболическими потребностями. Еще в 1949 г. K. Schmidt утверждал, что:

а) потребление мозгом кислорода in vivo зависит от его функциональной активности;

б) тонус церебральных артерий непосредственно адаптируется к метаболическим потребностям и, следовательно, к функциональной активности мозга (цит. по [30]). Многочисленные последующие исследования подтвердили и развили эту гипотезу.

Сбалансированность функции, метаболизма и кровотока проявляется как во всем мозге, так и на регионарном уровне. И хотя изменения функциональной активности нейрональных ансамблей происходят на фоне стабильного общего мозгового кровотока, они, как правило, сопровождаются соответствующими изменениями регионарного кровотока, который строго адаптирован к локальным метаболическим потребностям мозговой ткани [25, 26, 30].

Другими словами, феномен функциональной гиперемии ткани головного мозга заключается в повышении уровня кровоснабжения активированных его зон и перераспределении кровотока между более и менее активными участками ткани мозга. В зависимости от уровня функциональной активности нервной ткани ее кровоснабжение может изменяться в пределах от 30 до 180 мм/100 г/мин [28].

Возрастание уровня локального мозгового кровотока при стимуляции нервной ткани всегда сопровождается ростом напряжения кислорода в межклеточной среде головного мозга. Это обеспечивает повышение его мас-

сопереноса по градиенту концентрации от капилляров к активированным нервным клеткам. При угнетении деятельности мозга мозаичность распределения кровотока по коре мозга сглаживается. Распределение кровотока по коре мозга зависит от корковых нейродинамических процессов, поскольку рост функциональной активности нервной ткани требует немедленного притока крови.

Âоснове феномена функциональной (рабочей) гиперемии мозга лежит, по-видимому, ионный механизм, поскольку активация нервной ткани сопровождается быстрым высвобождением ионов калия, содержание которого менее чем за секунду повышается во внеклеточ- ной среде мозга до 10 ммоль/л. Это вызывает возрастание локального кровотока в ткани мозга на 25–30%. Затем через несколько секунд снижается рН внеклеточной среды, что также вызывает рост кровотока до 40% [35]. Не исключено и участие в формировании феномена функциональной гиперемии ткани мозга также нейрогенного механизма [36].

На основании экспериментальных исследований следует, очевидно, считать, что местные сосудистые реакции головного мозга включают две фазы: первая – быстрая, обусловлена нейрогенным механизмом; вторая – медленная, осуществляется за счет изменения концентрации метаболитов [25, 30, 36].

Как мы уже неоднократно указывали, особенностью мозговой гемодинамики является ее относительная независимость от общей гемодинамики. Биологическая целесообразность этого феномена определяется местом головного мозга как главного регулятора всех жизненных функций организма, включая кровообращение. Наряду с этим в определенных условиях кровоснабжение самого мозга и его функционирование могут быть поставлены в зависимость от общей гемодинамики.

Другой особенностью мозговой гемодинамики является относительное постоянство церебрального кровотока; это отличает мозг от других органов, например, сердца. Стабильность, характерная для мозгового кровотока, показывает, что здесь не требуется большого диапазона энергетических затрат; увеличение кровообращения во всем мозге во время его активной деятельности является скорее исключением, чем правилом. Повышение же функциональной активности отдельных областей мозга обеспечивается перераспределением крови в пределах артериальной системы самого мозга [37].

Âклинической практике функциональное соотношение центрального и мозгового кровообращения, изученное в единичных работах с использованием реографи- ческих методов [38], свидетельствует о типологической неоднородности мозгового кровенаполнения у здоровых лиц с различными индивидуальными вариантами системной гемодинамики (приложение 8).

Так, в группе лиц с гиперкинетическим типом кровообращения величина пульсового кровенаполнения мозга оказалось наибольшей; в группе с гипокинетичес-

СТРЕСС:

Изменения системного АД

Изменение газового состава крови

Симпатическая иннервация сосудов мозга и внутримозговая адренергическая система

Устойчивость сосудов мозга к гемодинамическим нагрузкам

Устойчивость ткани мозга к гипоксии

Рис. 35. Схема нейрогормонального механизма коорди нации кровоснабжения и метаболизма головного мозга

ким типом центральной гемодинамики, наоборот, пульсовое кровенаполнение оказалось наименьшим. У лиц с

эукинетическим типом кровообращения эта величина занимала промежуточное положение.

Таким образом, по данным этого исследования, существует прямая зависимость между объемными параметрами центрального и церебрального кровообращения. Кроме того, у здоровых людей регуляция тонуса сосудов головного мозга обладает определенной автономностью по отношению к динамике общего периферического сосудистого сопротивления и ударного объема сердца, обеспечивая оптимальную устойчивость мозгового кровотока.

Приведенные материалы, показывая сложность структурно-функциональной организации системы регуляции мозгового кровообращения, дают основание заключить, что она обусловлена важностью выполняемой ею функциональной гомеостатической задачи (рис. 35). Выработанный в процессе эволюции комплексный механизм регуляции церебральной гемодинамики обеспечивает надежное выполнение своей задачи в самых разнообразных жизненных ситуациях, включая выживание организма в экстремальных условиях.

Теперь, надеемся, читатель достаточно подготовлен, чтобы мы могли торжественно ввести его в основную часть этой книги.

Атеросклероз – одно из наиболее распространенных хронических заболеваний в экономически развитых странах, которое является ведущей причиной смерти и инвалидизации населения.

По предложению Комитета экспертов Всемирной организации здравоохранения (Бюллетень ВОЗ, 1958, 1985), атеросклероз представляет собой «вариабельную комбинацию изменений интимы артерий, состоящую из очагового накопления липидов, сложных углеводов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани, кальциевых отложений, и связанную с изменениями в медии».

Это определение отражает, в основном, морфологическую сущность атеросклероза и не затрагивает патогенетических и патофизиологических аспектов заболевания, среди которых важную роль играют биохими- ческие нарушения и ухудшение кровоснабжения органов и тканей. Однако, несмотря на важность биохими- ческих и функциональных исследований, следует указать, что атеросклероз, в строгом смысле, определяется только наличием анатомических нарушений стенки сосудов.

Подчеркнем, что атеросклероз принадлежит к числу немногих заболеваний, в отношении патогенеза которых выдвинуто такое большое число теорий, гипотез и догадок, что одно их перечисление заняло бы немало места.

Теории возникновения атеросклероза

Все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух концепций. Одна из них – плазменная – исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (в современном понимании – липопротеины*) и некоторые белки, например, фибриноген плазмы крови, и что, таким образом, начало атеросклероза «вносится» в артериальную стенку из крови. Другая концепция – сосудистая – объединяет теории и гипотезы, в которых главное зна- чение, как первопричина развития атеросклеротического процесса, придается изменениям клеточных, соединительнотканных и других структур артериальной стенки, наступающим под действием различных повреждающих факторов.

В изучении атеросклероза условно можно выделить 4

этапа фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идеология лидирующей в тот период научной дисциплины [1]:

1)этап патоморфологических исследований, длившийся с конца XIX в. до 40-х годов XX в.;

2)биохимический этап, пик развития которого наблюдался в 60-х годах XX в.;

3)этап клеточной биологии, получивший развитие в 70–80-å ãîäû;

4)этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим в настоящее время.

Среди существующих теорий наибольшее признание получила инфильтрационная теория, успешно развитая

Í.Í.Аничковым [2], его учениками и последователями. Из истории проблемы следует назвать русского врача А.И. Игнатовского, который в 1908 г. наблюдал развитие атеросклероза аорты у кроликов, получавших в пищу мясо. Вслед за этим, в 1910 г. Н.В. Стуккей описал атеросклеротическое поражение аорты у кроликов, которое удалось получить путем скармливания им яичного желтка. В 1912 г. Н.Н. Аничков и С.С. Халатов предположили, что причиной развития атеросклероза у кроликов в опытах А.И. Игнатовского и Н.В. Стуккея явилось высокое содержание холестерина.

Âсвоих экспериментах, ставших классическими,

Í.Í.Аничков и С.С. Халатов установили, что кормление кроликов холестерином приводит к образованию атеросклеротических бляшек в стенке аорты. Позднее, К.Г. Волкова и Т.А. Синицина, сотрудницы Н.Н. Анич- кова, обнаружили развитие бляшек не только в аорте, но и в коронарных артериях при введении кроликам холестерина.

Холестериновая модель атеросклероза у животных служила и продолжает служить объектом многочисленных научных исследований, благодаря тому, что изменения в артериях, полученные экспериментальным путем, оказались принципиально сходными с атеросклеротическими изменениями артерий у человека. Это открыло пути для изучения патогенеза и морфогенеза этого заболевания не только у животных, но и у человека.

Несколько иную точку зрения (тромботическую гипотезу) высказал более ста лет назад К. Рокитанский (K. Rokitansky). Он полагал, что вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосуда. Эта, долгое время незамеченная гипотеза получила затем поддержку со стороны ряда ученых, отметивших важную роль повышенной свертываемости крови в развитии атеросклеротических поражений [3, 4].

Âдальнейшем возникла так называемая тромболипидная теория патогенеза атеросклероза (J. Duguid, 1946; J. Mustard, 1961), которая в первоначальном виде выглядела довольно упрощенной: липиды, накопившиеся в артериальной стенке, каким-то образом «притягивают» к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захватывать липиды. Сторонники этой теории допускали также возможность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Âпоследнее время теория повреждения эндотелия

сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза находит все больше сторонников, считающих, что эндотелий в целом играет роль защитного барьера в отношении развития атеросклероза. Эндотелиальные клетки, как утверждают сторонники этой теории, действительно с помощью рецепторобусловленного эндоцитоза* захватывают из плазмы крови липопротеиновые частицы. Эндотелий, по их мнению, не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке. Только повреждение эндотелия вследствие воздействия гемодинамических факторов, гипоксии, токсинов, образования тромбов и других причин способствует проникновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку и только в местах ее повреждения [4–6].

Частая локализация атеросклеротических поражений

âстрого определенных участках аорты и артерий допускает, что такие гемодинамические факторы, как кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боковое давление и напряжение сдвига, вызывают повреждения эндотелия и способствуют развитию атеросклероза [7].

Перекисная теория придает определенное значение перекисям липидов, образующимся в результате свободнорадикального окисления жирных ненасыщенных кислот, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение липопротеинов и гидроперекиси холестерина в стенку артерии или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса. Допускается также, что окисленные липиды и продукты окислительной деструкции липоперекисей легко вступают в реакцию с аминогруппами белков, что может способствовать накоплению липопротеинов в сосудистой стенке. Характерно, что предварительное введение животным комплекса антиоксидантов (токоферола, аскорбиновой кис-

лоты, ионола, дибунола) задерживает развитие экспериментального атеросклероза [8].

Автор моноклональной теории американский ученый E. Benditt (1974) обратил внимание на хорошо известный факт, что для атеро-склеротического поражения характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом. Он пришел к заключению, что атеросклеротическое поражение можно рассматривать как доброкаче- ственно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими веществами окружающей среды. Делается допущение, что под влиянием мутагенов (углеводородов табачного дыма, вирусов, токсинов и др.) часть гладкомышечных клеток подвергается мутационному изменению. Затем, под влиянием промоторных факторов, к которым автор относит гипертензию и гиперхолестеринемию, наиболее чувствительная клетка начинает пролиферировать с большей скоростью, чем соседние клетки, и эта пролиферация ведет к образованию атеросклеротической бляшки с моноклональным набором клеток. Вместе с тем, эта теория подтверждает только то, что пролиферации подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки, и что их пролиферация является следствием накопления холестерина в артериальной стенке, но не наоборот.

По-иному объясняют причину пролиферации гладких мышечных клеток R. Jackson иA. Gotto (1976) в своей мембранной гипотезе, в основу которой был положен тот факт, что неэстерифицированный холестерин играет важную роль в поддержании физического состояния клеточных мембран, в том числе и гладкомышечных клеток артериальной стенки. Поступление в клетку избыточного холестерина снижает жидкостность мембраны, и для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помощью которых она эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестерина, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный бислой мембраны и могут рассматриваться как защитная для клетки форма избыточного холестерина.

Если способность клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, то на- чинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь образующихся клеток. При этом увели- чивается и синтез фосфолипидов – необходимого компонента клеточных мембран.

Эта теория хорошо согласуется со многими биохимическими и морфологическими наблюдениями над процессами клеточной пролиферации и поэтому заслуживает внимания. Надо подчеркнуть, что и в этой теории фактором, инициирующим атеросклероз, является, опять же, накопление холестерина, а пролиферация клеток – следствие этого накопления.

Согласно аутоиммунной теории патогенеза атероскле-

роза, развиваемой А.Н. Климовым и сотр. (1980, 1985, 1987, 1995), возникновению атеросклероза способствуют не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена.

Аутоиммунные комплексы характеризуются следующими особенностями [3, 9]:

1)вызывают повреждение эндотелия и, тем самым, ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку;

2)продлевают циркуляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью, то есть способствуют развитию гиперлипопротеинемии;

3)откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, проявляют цитотоксическое действие.

Надо заметить, что в настоящее время роль аутоиммунных комплексов в патогенезе атеросклероза признана как в нашей стране, так и за рубежом.

Справедливости ради, нельзя не упомянуть о существовании вирусной гипотезы происхождения атеросклероза. Несмотря на некоторую экстравагантность, эта гипотеза имеет довольно убедительные аргументы. Так, установлено, что у больных атеросклерозом, в частности, при ИБС, наблюдается специфический клинико-ге- матологический синдром, характерный для инфекционного мононуклеоза у взрослых, вызываемого острой или хронической персистирующей инфекцией герпесвирусом Эпштейна-Барр [10]. Причем только этот вирус обусловливает альтерацию эндотелия сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и различные иммунопатологические сдвиги [11]. О распространенности этой инфекции у населения говорит тот факт, что антитела к антигенам вируса Эпштейна-Барр обнаруживаются у всех взрослых людей, независимо от пола, возраста, профессии и места жительства [12].

Мы рассмотрели лишь несколько из большого числа теорий и гипотез относительно развития атеросклероза, и практически все они являются патогенетическими, то есть центральное место в них занимает механизм тече- ния патологического процесса. К этиологическим теориям, имея в виду роль внешних факторов, могла бы быть отнесена холестериновая теория Н.Н. Аничкова. Но официальное обозначение автором своей теории как «ин- фильтративно-гиперпластической» или «комбинационной» с участием трех главных факторов развития атеросклероза – гиперхолестеринемии, повреждения сосудистой стенки и артериальной гипертензии, – заставляет и эту теорию отнести к патогенетическим.

Наряду с дискуссионными вопросами об этиологии атеросклероза, патогенетическое значение холестерина в атерогенезе неоспоримо и убедительно доказано тем, что холестерин обязательно принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки, в которой ча- сто можно наблюдать даже его микрокристаллы [3, 5, 13].

В изучении атеросклероза большую роль сыграли исследования Н.Н. Аничкова и его учеников (В.Д. Цинзерлинга, К.Г. Волковой, Т.А. Синициной и др.), а также целой плеяды отечественных ученых – А.Л. Мясникова, Е.И. Чазова, И.В. Давыдовского, Б.В. Ильинского, В.Х. Анестиади, Г.Г. Автандилова, А.Н. Климова, А.М. Вихерта, В.Н. Смирнова, В.В. Кухарчука, В.С. Репина, Н.В. Перовой, Ю.П. Никитина и многих других.

Èòàê, инфильтрационно-комбинационная (липидная)

теория базируется на положении, согласно которому основная часть энергетических потребностей артериальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (интимы и внутренней трети медии), восполняется за счет липидов плазмы крови. При этом делается допущение, что плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме липиды просачивающейся плазмы проходят без задержки в адвентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количе- ство липидов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза (атеросклероза). В дальнейшем нам неоднократно придется рассматривать вопросы, связанные с нарушением липидного обмена и их коррекцией, поэтому представляется целесообразным привести хотя бы общую характеристику липидов и липопротеинов плазмы крови.

Липиды и липопротеины плазмы крови

Основными липидами крови человека являются свободные жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды

èхолестерин. Практически все они синтезируются в печени и дистальной части кишечника. В плазму липиды попадают, за исключением свободных жирных кислот, в форме макромолекулярных комплексов, получивших название липопротеинов.

Свободные жирные кислоты (СЖК) депонируются, в основном в жировой ткани, где они хранятся в виде триглицеридов. Липолиз триглицеридов с выделением в плазму СЖК осуществляется гормон-чувствительной липазой* и усиливается в состоянии стресса, голодания

èнедостатка инсулина. Основными путями утилизации СЖК является их окисление, реэстерификация и превращение в другие жирные кислоты; СЖК являются одним из основных энергетических источников для организма, обеспечивая его потребности на 50–90%. Окисление СЖК происходит в состоянии покоя, в основном в пече- ни и миокарде, а при нагрузках – и в скелетных мышцах [3, 5, 14].

Триглицериды (или триацилглицериды) представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина и являются одним из основных энергетических компонентов пищи и универсальной формой накопления энергии в организме. В кишечнике большая часть триглицеридов, поступивших с пищей, расщепляется до моноглицеридов, которые вновь ресинтезируются в кишечном эпи-

телии в триглицериды, присущие данному организму. Ресинтезированные в кишечнике триглицериды транспортируются в лимфатические сосуды кишечника, а затем через лимфатический проток попадают в кровь в виде хиломикронов.

В группу фосфолипидов включены все липиды, которые в качестве составной части содержат фосфорную кислоту. Основными представителями фосфолипидов в крови человека являются лецитин и сфингомиелин. Главным источником фосфолипидов крови является печень, где они синтезируются, и частично кишечник, откуда в составе хиломикрон поступает лецитин. Функциональная значимость фосфолипидов определяется в первую очередь тем, что они являются неотъемлемым компонентом всех клеточных мембран [5].

Холестерин в организме человека представлен как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Две трети холестерина плазмы находятся в эстерифицированном виде; эти эфиры холестерина образуются, в основном, в плазме под воздействием фермента лецитин-хо- лестерол-ацилтрансферазы. Свободный холестерин плазмы (оставшаяся 1/3) легко обменивается с холестерином клеточных мембран. Плазменный холестерин находится в составе липопротеинов разных классов. Синтез холестерина осуществляется из ацетата* (ацетилКоА) под влиянием фермента β -гидрокси-β -метилглута- рилкоэнзимА-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы). Фермент катализирует превращение ГМК-КоА в мевалоновую кислоту – один из промежуточных продуктов синтеза холестерина. Активность этого фермента регулируется по принципу обратной связи с помощью конеч- ного продукта реакции, то есть самого холестерина и его метаболитов. Основными метаболитами холестерина являются желчные кислоты, которые образуются в печени.

Все вышеперечисленные основные липиды нерастворимы в воде и транспортируются в плазму в форме липопротеинов.

Липопротеины – это макромолекулярные комплексы, содержащие специфические белки (апопротеины), триглицериды, фосфолипиды и холестерин. Все липопротеины представляют собой сферические частицы различной величины, отличающиеся по составу белков и липидов. Белковая часть липопротеинов – апопротеины,

– выполняют три основные функции: участвуют в формировании липопротеинов, регулируют реакции липопротеинов с ферментами, связываются с рецепторами на поверхности клеток, обусловливая захват и скорость деградации всей макромолекулы липопротеина и ее компонентов, в частности, холестерина [5, 14, 15].

Классификация липопротеинов основана на разли- чиях в их плотности, что позволило выделить шесть основных классов липопротеинов.

Хиломикроны – это самые крупные частицы из всех липопротеинов; они содержат преимущественно триг-

лицериды, а также небольшие количества фосфолипидов, свободного холестерина, эфиров холестерина и белка. Обмен хиломикронов осуществляется довольно быстро – период их полужизни в плазме составляет около 1 часа.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП или ïðå-β -липопротеины) по структуре и составу сходны с хиломикронами, но имеют меньший диаметр, содержат меньше триглицеридов и несколько больше холестерина, фосфолипидов и белка; апопротеины представлены смесью àïî-Ñ, -Å è -Â100. В плазме крови ЛПОНП подвергаются липолизу, в результате чего образуются частицы меньшего размера, так называемые ремнанты* ЛПОНП, или липопротеины промежуточной плотности.

Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) по составу представляют нечто среднее между близлежащими липопротеинами и являются промежуточным звеном перехода ЛПОНП в липопротеины низкой плотности. В большом количестве ЛППП появляются в плазме при нарушении обмена липопротеинов [3, 5, 16].

Липопротеины низкой плотности (ËÏÍÏ, èëè β -ëè- попротеины) – это главный класс липопротеинов, переносящих холестерин. В отличие от ЛПОНП они значи- тельно меньше содержат триглицеридов и только один

белок апо-В100.

Липопротеины высокой плотности (ËÏÂÏ, èëè α - липопротеины) образуются в печени и кишечнике; их главная функциональная роль состоит в удалении тканевого холестерина, в том числе и из сосудистой стенки. Около 50% ЛПВП локализовано в кровотоке. При ультрацентрифугировании выделены два подкласса этих липопротеинов (ЛПВП2 è ËÏÂÏ3). Основным белковым компонентом ЛПВП является апопротеин А.

Липопротеины (а) крупнее, чем ЛПНП, но обладают большей плотностью и содержат больше белка, не отличаясь от ЛПНП по липидному составу. Физиологи- ческая функция липопротеина (à) остается неизвестной, однако интерес к этим липопротеинам связан с тем, что они являются довольно информативным маркером риска развития ИБС [17, 18].

Метаболизм липопротеинов в норме

Основная функция липопротеинов – транспорт липидов и доставка их в нужный момент в органы и ткани в соответствии с их энергетическими и пластическими потребностями. В этом процессе происходит целый ряд превращений липопротеинов, в которых принимают уча- стие компоненты крови и клеток, в том числе ферменты и рецепторы.

Липопротеинлипазы – группа ферментов, включающая две триглициридлипазы – внепеченочную и пече- ночную. Внепеченочная, или собственно липопротеинлипаза, содержится, главным образом, в жировой ткани и скелетных мышцах. Печеночная липаза находится на поверхности эндотелия печеночных капилляров. Основ-