151

Тяжелая анемияПовышенная кровоточивость

ОРГАНИЗАЦИЯ

Организация – это процесс замещения соединительной тканью нежизнеспособных тканей или тромбов.

Участки некроза, экссудата, тромботические массы подвергаются рассасыванию и, одновременно с этим, в них врастает молодая соединительная ткань, которая с течением времени превращается в грубоволокнистую рубцовую ткань.

Разновидностью организации является инкапсуляция – рассасывание омертвевших масс, животных паразитов или инородных тел (например, шовный материал) не происходит, а наблюдается отграничение их соединительной тканью от окружающих жизнеспособных тканей с формированием соединительно-тканной капсулы различной толщины.

Близким понятием к организации является склероз.

Склероз – это патологический процесс, связанный с уплотнением внутренних органов, сосудов, стромы органов в связи с избыточным, диффузным или очаговым, разрастанием плотной соединительной ткани.

Фиброз – умеренно выраженный склероз без выраженного уплотнения ткани, хотя четкого разграничения этих понятий не существует.

Цирроз – выраженный склероз с деформацией и перестройкой органа (цирроз печени, цирроз легкого).

Рубец – локальный очаг склероза, замещающий раневой дефект или фокус некроза.

Классификация склероза учитывает этиологию и патогенез, морфогенез и возможность обратимости склеротических изменений:

По этиопатогенетическому принципу:

склероз, как исход хронического продуктивного воспаления инфекционного, инфекционно-аллергического или иммунопатологического генеза, а также вызванного инородными телами (пневмокониозы, инкапсуляция);

склероз, как исход системной (ревматические болезни, системные врожденные дисплазии) или локальной

152

(контрактура Дюпюитрена, келоид) дезорганизации соединительной ткани;

заместительный склероз, как исход некроза и атрофии ткани в результате нарушений кровообращения и обмена, воздействия физических и химических факторов;

формирование рубцов в результате заживления раневых и язвенных дефектов;

организация тромбов, гематом, фибринозных наложений; образование спаек, облитерация серозных полостей.

По морфогенетическому принципу:

новообразование молодой соединительной ткани за счет пролиферации фибробластов, усиленный синтез ими коллагеназ и образование фиброзно-рубцовой ткани (наблюдается при заживлении ран, склерозе при продуктивном воспалении, организации некротических очагов);

усиленный синтез коллагена фибробластами без выраженной гиперплазии клеток; изменение соотношения клеток и волокнистых структур в пользу последних; превращение рыхлой соединительной ткани в фиброзную (характерен для застойного склероза органов – "мускатный" цирроз печени, "бурая индурация" легких);

склероз при коллапсе стромы в результате некроза или атрофии паренхимы внутренних органов (например, постнекротический цирроз печени).

По обратимости склеротических изменений:

лабильные изменения (обратимы после прекращения действия патогенного фактора);

стабильные изменения (частично обратимые под влиянием лечения или самостоятельно в течение длительного времени);

необратимые изменения.

МЕТАПЛАЗИЯ

Метаплазия – переход одного вида ткани в другой в пределах одного зародышевого листка.

Метаплазия наблюдается в тканях с лабильными клетками. Ей предшествует пролиферация недифференцированных клеток, которые при созревании, под воздействием ряда факторов (наличии какого-либо хронического воспаления, длительного физического или химического

153

раздражения), могут превращаться в клетки и ткани другого вида (рис.

34).

Рис. 34. Метаплазия в слизистой бронха.

Согласно классификации выделяют следующие виды метаплазии:

По патогенетическому принципу:

прямая метаплазия – замещение ткани происходит путем изменения ее структурных элементов (фиброцитов в остеоциты и т.д.);

непрямая метаплазия – формирование новой ткани осуществляется путем деления недифференцированных клеток с их последующей дифференцировкой. Непрямая метаплазия чаще наблюдается при регенеративном процессе.

По гистогенетическому принципу:

эпителиальная метаплазия:

o плоскоклеточная;

oжелезистая;

мезенхимальная метаплазия.

1.Плоскоклеточная (чешуйчатая, сквамозная) метаплазия –

однослойный кубический или призматический железистый эпителий заменяется многослойным плоским ороговевающим или неороговевающим эпителием. Наиболее часто данный процесс имеет место в шейке матки, слизистой бронхов, реже – в эндометрии и слизистой мочевого пузыря.

2.Железистая метаплазия – многослойный плоский неороговевающий эпителий заменяется железистым эпителием (желудочного или кишечного типа).

3.Мезенхимальная метаплазия – при опухолях или хроническом воспалении происходит, например, трансформация клеток волокнистой соединительной ткани в хрящевую или костную.

154

Исходы. Метаплазия, как правило, обратима – при прекращении воздействия патологических факторов, ткань возвращает свою нормальную морфологическую структуру.

Метаплазия может провоцировать развитие нарушений функций органов и тканей, это в свою очередь способствует развитию в них других патологических процессов. Так, при потере реснитчатым эпителием бронхов ресничек, происходит скопление в их просветах слизи, что в свою очередь провоцирует развитие инфекционного процесса в стенке бронха с последующим распространением воспаления на прилежащую легочную паренхиму, т.е. развивается бронхопневмония.

Метапластически измененная ткань структурно нормальна и сама метаплазия не представляет собой опасности в плане развития опухоли. Однако, на ее фоне возможно появления дисплазии различной степени, что увеличивает риск развития опухоли.

ДИСПЛАЗИЯ

Дисплазия – патологический процесс, при котором имеет место нарушение пролиферации и дифференцировки эпителия.

Дисплазия это понятие не только клеточное, но и тканевое. При дисплазии наблюдается развитие клеточной атипии, заключающейся в появлении клеток различной величины и формы, увеличение ядер в размерах, их полиморфизм и гиперхромность, огрубление и комковатость хроматина, увеличение количества и относительных размеров ядрышек, увеличении числа митозов, появление атипичных митозов. Отмечается нарушение строения ткани, гистологической и органной специфичности, как правило, на фоне хронического воспалительного процесса или дисрегенерации.

Взависимости от степени выраженности клеточной атипии выделяют 3 степени дисплазии:

легкую;

умеренную;

тяжелую.

Вкачестве примера может выступать дисплазия эпителия шейки матки (рис. 35).

Чем тяжелее дисплазия, тем меньше вероятность обратного ее развития. Тяжелая дисплазия является предраковым процессом и ее трудно отличить от карциномы in situ.

155

Рис. 35. Легкая, умеренная и тяжелая степень дисплазии эпителия шейки матки.

156

РАЗДЕЛ VI ОПУХОЛИ

Опухоль (новообразование, бластома) – патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеток с нарушением их роста и дифференцировки, которое обусловлено изменением их генетического аппарата.

ЭТИОЛОГИЯ

Возникновение опухолей может быть связано с различными эндогенными и экзогенными, физическими и химическими факторами

– канцерогенами, а также с вирусами и наследственными генетическими нарушениями.

1.Химические канцерогены. Четко установлена связь между различными химическими агентами и возникновением опухолей. Примерами могут служить:

табакокурение – рак легкого;

асбест – мезотелиома, рак легкого;

пища, богатая нитрозаминами – рак желудка;

анилиновые красители, ароматические амины – рак мочевого пузыря;

афлатоксин В (производное Aspergillus flavus) – рак печени;

бензол – острый лейкоз;

поливинилхлорид – ангиосаркома печени.

2.Физические канцерогены:

солнечная (ультрафиолетовая) радиация – рак кожи, меланома кожи;

ионизирующая радиация – рак щитовидной железы, лейкозы.

3.Вирусы. Доказана этиологическая роль следующих вирусов:

ДНК-содержащие вирусы:

HPV (вирус папилломы человека) – предрак и рак шейки матки;

EBV (вирус Эпштейна-Барра) – назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта;

HBV, НВС (вирус гепатита В, С) – гепатоцеллюлярный рак.

РНК-содержащие вирусы – ретровирусы, синтезируют в клетке хозяина ДНК-копию собственной РНК и встраивают ее в геном клетки хозяина:

HTLV-1 (лимфотропный вирус человека) – Т-клеточный лейкоз/лимфома.

4.Наследственные генетические нарушения. Роль наследственных нарушений подтверждается:

157

наличием семей с высокой частотой заболеваемости определенными злокачественными опухолями;

наличием онкогенетических синдромов (наследственные болезни, часто сопровождающиеся возникновением определенных опухолей): болезнь Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) – часто возникает острый лимфобластный лейкоз; синдром диспластичных невусов (аномалия 1-й хромосомы) – часто развивается меланома кожи.

ПАТОГЕНЕЗ

Выделяют 4 основные теории канцерогенеза:

1.Вирусно-генетическая теория – опухолевая трансформация происходит при интеграции генома вируса и клетки хозяина.

2.Физико-химическая теория – трансформация протоонкогенов в онкогены под воздействием разнообразных химических и физических факторов (канцерогенов).

Протоонкогены – нормальные гены клеток, обычно находящиеся в неактивном состоянии; активация протоонкогенов и превращение их в онкогены, кодирующие определенные онкобелки, сопровождается пролиферацией клеток. Процесс имеет место в эмбриогенезе, при возрастном росте органов и тканей, регенерации.

Антионкогены – гены, обладающие противоположным эффектом (наиболее изученным антионкогеном является Р53).

3.Дизонтогенетическая теория – опухоли формируются в результате дистопии зародышевых зачатков в процессе эмбриогенеза.

4.Полиэтиологическая теория – опухоли возникают в результате комплексного воздействия на клетку различных факторов.

Основные факторы патогенеза, демонстрирующие физикохимическую теорию канцерогенеза, представлены на рис. 36.

158

Рис. 36. Упрощенная схема патогенеза опухолей.

МОРФОГЕНЕЗ

В настоящее время допускается 2 морфогенетических варианта возникновения опухолей:

без предшествующих изменений – de novo;

развитие опухоли через качественно различимые последовательные стадии:

159

стадия предопухоли – гиперплазия и предопухолевая дисплазия;

стадия неинвазивной опухоли ("рак на месте" [carcinoma in situ]): рост опухоли в самой себе без разрушения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов; длительность течения может достигать 10 лет и более;

стадия инвазивного роста опухоли;

стадия метастазирования.

Некоторые злокачественные опухоли могут проходить также стадию доброкачественной опухоли (например, рак толстой кишки, желудка может развиваться из аденомы).

К предопухолевым процессам в настоящее время относят дисплазию, которая характеризуется развитием изменений не только паренхиматозных, но и стромальных элементов. Лучше всего изучена дисплазия эпителия. На стадии дисплазии методами иммуногистохимии и молекулярной биологии регистрируют перестройку в работе онкопротеинов, факторов роста, интегриновых рецепторов и адгезивных молекул; генетические перестройки могут значительно опережать морфологические и служить ранним методам диагностики предопухолевых состояний.

Предрак (предраковое заболевание) – состояние, которое переходит в рак с большей степенью вероятности, чем в основной популяции.

В ранней онкологической патологии можно выделить 4 последовательные фазы морфогенеза рака:

I.Предраковые состояния – факультативный предрак (хронические заболевания, сопровождающиеся дистрофическими и

атрофическими изменениями тканей);

II.Предраковые условия – облигатный предрак (дисплазия);

III. Прединвазивный рак – carcinoma in situ;

IV. Ранний инвазивный рак (микрокарцинома).

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА И ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ

1. Автономный рост

Автономный рост опухоли характеризуется отсутствием контроля над пролиферацией и дифференцировкой клеток организмом. Автономность опухоли носит относительный характер, поскольку опухолевая ткань постоянно получает от организма различные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздействия иммунной

160

системы и прилежащей окружающей неопухолевой ткани. Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуправлению.

2. Атипизм

Ниже представлена классификация атипизма:

I.Морфологический атипизм:

тканевый атипизм:

нарушение соотношения паренхимы и стромы;

изменение величины и формы тканевых структур;

клеточный атипизм:

полиморфизм (различная форма и величина) клеток и ядер;

увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения;

увеличение количества ДНК, часто анеуплоидия (нечетное количество хромосом);

гиперхромия (более интенсивное окрашивание) ядер;

появление крупных ядрышек;

увеличение количества митозов, неправильные митозы.

II.Биохимический атипизм:

изменение метаболизма;

отклонения от нормального метаболизма, выявляемые с помощью гистохимических методов (гистохимический атипизм).

III. Антигенный атипизм – в опухолевых клетках могут выявляться 5 типов антигенов:

антигены опухолей, связанных с вирусами;

антигены опухолей, связанных с канцерогенами;

изоантигены трансплантационного типа – специфические для опухоли антигены;

онкофетальные (эмбриональные) антигены: карциноэмбриональный антиген (чаще определяется в колоректальных карциномах), альфа-фетопротеин (определяется в гепатоцеллюлярной карциноме и герминогенных опухолях);

гетероорганные антигены.

Иммуногистохимическое выявление различных антигенов используется в практической деятельности для верификации опухолей. IV. Функциональный атипизм – снижение или исчезновение

функции, свойственной зрелой ткани.

161

3.Вторичные изменения в опухоли

Квторичным изменениям опухолей относятся: некрозы, кровоизлияния, изъязвление, ослизнение, петрификация и т.д. Такие изменения развиваются в опухолях в результате расстройства гемодинамики, на фоне лучевой или химиотерапии.

4.Микроскопическое строение опухоли

Все опухоли состоят из стромы и паренхимы, развитых в различной степени. Паренхима – клетки, характеризующие данный вид опухоли, то есть ее гистогенез. Строма – соединительнотканный каркас.

При преобладании в опухоли паренхиматозных элементов ее называют гистиоидной. Такие опухоли отличаются высокой пролиферативной активностью и рано подвергаются некрозу. При преобладании стромы опухоль носит название фиброзного или скиррозного рака. Процесс избыточного роста фиброзной ткани в опухоли называется десмоплазия.

5. Метастазирование

Метастазирование – процесс образования вторичных очагов опухолевого роста (метастазов) в результате распространения клеток из первичного очага в другие ткани.

В процессе метастазирования выделяют следующие стадии (см. также рис. 37):

отделение опухолевой клетки от группы клеток первичного опухолевого узла;

инвазия в стенку кровеносного или лимфатического сосуда (интравазация);

тканевая эмболия;

вторичная интравазация и экстравазация – инвазия в окружающую ткань.

162

Рис. 37. Этапы метастазирования опухоли.

Пути метастазирования:

1. Лимфогенный путь – по лимфатическим сосудам в регионарные, а затем в отдаленные лимфатические узлы (более характерен для карцином).

2. Гематогенный путь –

распространени е с током крови (более характерен для сарком).

3. Имплантацион ный путь –

через

непосредственн ый контакт с опухолевой тканью (например, распространени е опухоли по брюшине).

4. Интраканалику лярный путь –

по естественным анатомическим каналам, щелям, пространствам.

6. Типы роста опухолей

Выделяют следующие типы роста опухолей:

1. Типы роста (зависят от степени дифференцировки опухоли):

163

экспансивный рост – опухоль растет "сама из себя", отодвигая окружающие ткани. Экспансивный рост опухоли медленный, он характерен для зрелых доброкачественных опухолей. Однако некоторые злокачественные опухоли (рак почки, рак щитовидной железы, фибросаркома и др.) могут расти экспансивно;

аппозиционный рост – происходит за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле (например, десмоидные опухоли);

инфильтрирующий (инвазивный) рост – клетки опухоли врастают в окружающие ткани и разрушают их (деструирующий рост). Границы опухоли четко не определяются. Инфильтрирующий рост быстрый, характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

2.Типы роста по отношению к просвету полого органа:

эндофитный рост – инфильтрирующий рост опухоли вглубь стенки органа;

экзофитный рост – экспансивный рост опухоли в полость органа.

3.В зависимости от числа очагов возникновения опухоли:

уницентрический рост (один очаг);

мультицентрический рост (множественные очаги).

КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕЙ И ТЕРМИНОЛОГИЯ

В настоящее время имеется более 300 нозологических единиц опухолей. При классификации опухолей учитывают: особенности клинико-морфологического поведения опухоли, гистогенез (тканевое происхождение), степень злокачественности опухоли и стадию опухолевого процесса.

I) Классификация опухолей в зависимости от особенностей клинико-морфологического поведения

В соответствии с клинико-морфологическими особенностями (которые в основном определяются степенью дифференцировки) все опухоли подразделяются на:

доброкачественные (дифференцированные);

злокачественные (недифференцированные);

+группа опухолей с местно-деструирующим ростом (пограничные опухоли).

164

Названия опухолей:

название доброкачественных опухолей обычно имеет окончание "-ома" (липома, глиома, ангиома);

злокачественные мезенхимальные опухоли называются

саркомами;

злокачественные эпителиальные опухоли называются карциномами, или раком (нужно иметь в виду, что в зарубежной литературе под названием "рак – cancer" объединяются вообще все злокачественные опухоли);

опухоли, возникающие из зародышевых клеток и представленные тканевыми компонентами различных зародышевых листков, называются тератомами;

опухоли, возникающие из тканей плода или их производных,

называются бластомами.

Примечание: существуют многочисленные исключения из этих правил. Например, лимфома и семинома – злокачественные опухоли; многие опухоли названы именами авторов, их описавших: саркома Капоши (ангиосаркома), опухоль Вильмса (нефробластома), болезнь Ходжкина (одна из злокачественных лимфом) и др.

А) Доброкачественные опухоли

Растут преимущественно экспансивно в виде узла, окруженного соединительнотканной капсулой. Характеризуются медленным ростом. Обладают признаками тканевого атипизма. Клеточный атипизм, как правило, отсутствует: клетки зрелые, очень похожи на клетки нормальной ткани: Не метастазируют. Не рецидивируют.

Вторичные изменения возникают редко, обычно в больших опухолях, и чаще представлены петрификацией, ослизнением. Клинические проявления по отношению к общему числу опухолей возникают относительно редко, чаще на поздних стадиях.

1.Местные проявления доброкачественных опухолей

сдавление прилежащих тканей (например, менингиома сдавливает ткань мозга);

обструкция (например, обструкция бронха аденомой с развитием ателектаза, обструкция IV желудочка мозга эпендимомой с последующей гидроцефалией и пр.);

изъязвление и кровотечение из опухоли (например, из аденомы толстой кишки);

перекрут ножки опухоли (например, субсерозной миомы матки) с развитием некроза;

разрыв кистозных опухолей (например, цистаденомы яичника);

165

малигнизация (озлокачествление) опухоли (например, аденомы желудка или толстой кишки).

2.Общие проявления доброкачественных опухолей – связаны с продукцией гормонов опухолями эндокринных органов и APUDсистемы и развитием соответствующих эндокринных синдромов (например, акромегалия при соматотропной аденоме гипофиза).

Исход, как правило, благоприятный.

Б) Злокачественные опухоли

Обладают преимущественно инфильтрирующим ростом. Растут быстро. Имеют признаки как тканевого, так и клеточного атипизма. Степень дифференцировки клеток может быть различной (высокой, умеренной и низкой), но клетки не достигают полной зрелости. Метастазируют. Рецидивируют (появление опухоли на прежнем месте после хирургического удаления, лучевого или какого-либо другого лечения); источником опухоли являются оставшиеся опухолевые клетки либо расположенные вблизи лимфатические узлы с метастазами.

Обычно выражены вторичные опухолевые изменения: некроз,

кровоизлияния.

Клинические проявления, как правило, возникают рано и связаны:

с местным действием первичной опухоли или метастазов (сдавление, деструкция окружающих тканей и органов с развитием их недостаточности, распадом, изъязвлением, сопровождающимся кровотечением, воспалением, обструкцией и др.);

с общим действием опухоли на организм:

кахексия (см. выше);

паранеопластический синдром.

Паранеопластический синдром – клинико-лабораторное проявление злокачественной опухоли, обусловленное не ее локальным или метастатическим ростом, а неспецифическими реакциями со стороны различных органов и систем или эктопической продукцией опухолью биологически активных веществ.

Паранеопластический синдром включает в себя:

1.Эндокринопатии – связаны с продукцией опухолью того или иного гормона, часто эктопического, т.е. не свойственного данной ткани (например, развитие синдрома Иценко-Кушинга при мелкоклеточном раке легкого, продуцирующем АКТГ);

166

2.Неврологические проявления (не связанные с метастазами) –

церебральные изменения с развитием деменции, периферические невропатии и пр.;

3.Кожные проявления – acanthosis nigricans (чаще при карциномах

–гиперпигментация подмышечных впадин, шеи, анальной области, паха; дерматомиозит и др.

4.Гематологические проявления:

повышение свертываемости крови (гиперкоагуляция):

флеботромбоз (часто мигрирующий – феномен Труссо), чаще связан с карциномой поджелудочной железы;

небактериальный тромбоэндокардит;

ДВС-синдром (чаще при раке предстательной железы, легкого, желудка, поджелудочной железы); могут развиваться подострые и хронические формы;

прочие проявления:

анемия;

тромбоцитопения;

полицитемия (при почечноклеточном раке).

Исход (при отсутствии адекватной терапии) – летальный.

В) Опухоли с местно-деструирующим ростом (пограничные) –

занимают промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными опухолями: они имеют признаки инфильтрирующего роста, но не метастазируют.

Ключевые различия между доброкачественными и злокачественными опухолями представлены в таблице 12.

Таблица 12. Отличительные черты доброкачественных и злокачественных опухолей

167

II. МИКРОСКОПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ

П) Классификация опухолей по гистогенезу

Классификация ВОЗ предусматривает выделение 7 групп опухолей:

1.Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органонеспецифические).

2.Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов (органоспецифические).

3.Мезенхимальные опухоли.

4.Опухоли меланинобразующей ткани.

5.Опухоли нервной системы и оболочек мозга.

6.Опухоли системы крови.

7.Тератомы.

Прогноз опухоли

Для определения прогноза в настоящее время необходимо учитывать морфологическую степень злокачественности опухоли и стадию опухолевого процесса к моменту диагностики.

168

А) Степень злокачественности опухоли

Данный показатель, как правило, зависит от степени дифференцировки опухоли, которая определяется выраженностью признаков клеточного атипизма. Выделены три степени злокачественности (Grading): высокая (G3), умеренная (G2) и низкая

(G1):

опухоли низкой степени злокачественности – обычно высокодифференцированные опухоли с минимально выраженными признаками клеточного атипизма (G1);

опухоли умеренной степени злокачественности – умеренно дифференцированные опухоли (G2);

опухоли высокой степени злокачественности –

низкодифференцированные опухоли с резко выраженными признаками клеточного атипизма (G3).

Б) Стадия опухолевого процесса

Стадия опухолевого процесса определяется:

степенью прорастания (инвазии) первичного опухолевого узла в органе и окружающих тканях;

выраженностью метастатического процесса.

Для определения стадии большинства опухолей, как

клиницистами, так и морфологами используется классификация TNM (от латинских слов: Tumor – опухоль, Nodulus – лимфатический узел, Methastases – метастазы), которая учитывает размеры и распространение опухоли (Т), наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах (N), отдаленные метастазы (М):

Тх – первичная опухоль не может быть оценена; Т0 – нет признаков первичной опухоли; Tis – карцинома in situ; T1 – Т4 – соответственно увеличение размеров опухоли и/или местное распространение первичного узла в органе и окружающих тканях;

Nх – наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах неясно, N0 – метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют, N1 – N3 – выраженность регионарного метастазирования;

Мх – наличие отдаленных метастазов неясно; М0 – отдаленные метастазы отсутствуют, M1 – имеются отдаленные метастазы.

Вкаждом конкретном случае могут быть различные сочетания TNM. Разработана унифицированная система оценки стадии опухолевого процесса (для каждой конкретной локализации опухоли). Все карциномы in situ рассматриваются как опухоли I стадии, любая