6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Краткий_курс_клинической_лабораторной_цитологии_Басинский_В_А_и

первая стадия канцерогенеза.

Следующая стадия канцерогенеза – стадия промоции. Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Промоторы, или «толкачи» – это вещества, обладающие ростовыми свойствами и способствующие пролиферации инициированных клеток. Являясь сильными мутагенами, промоторы способствуют возникновению дополнительных мутаций в активно пролиферирующих клетках. По этой причине хроническое воспаление, сопровождающееся гибелью клеток и одновременным их усиленным новообразованием, является фактором риска в плане возникновения опухолевого процесса.

Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей стадии канцерогенеза —

уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки. Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение ее клеточного состава и смена стволовой линии. Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточная и тканевая атипия). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия.

~41~

Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды, опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.

Теории канцерогенеза и общие механизмы опухолевой трансформации клетки

Ежегодно в мире от рака умирает около 4 миллионов человек. По прогнозам ученых, злокачественная онкологическая заболеваемость к 2020 г. может составить 16 млн чел. против 10 млн. в 2000 г. Уровень развития современной медицины оставляет без ответа вопрос о причинах возникновения онкозаболеваний и их обусловленности состоянием окружающей среды, хотя некоторые взаимосвязи установлены достаточно твёрдо.

На сегодняшний день существует четыре теории канцерогенеза:

1)вирусная,

2)теория химического канцерогенеза,

3)теория лучевого канцерогенеза,

4)наследственная теория.

Вирусный канцерогенез

Существуют многочисленные доказательства онкогенного влияния некоторых вирусов на животных. Что касается человека, то нам известны немногие опухоли человека, вызываемые вирусами. Среди них лимфома Беркитта, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр, Т-лейкоз взрослых, вызываемый вирусом НТLV 1типа, рак шейки матки ассоциирован с заражением вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16 и 18 типов, хроническое инфицирование вирусами гепатитов В и С (особенно!) очень часто провоцирует развитие цирроза печени с исходом в рак печени.

~42~

Классификация онковирусов. Все онковирусы делятся на ДНК и РНК-содержащие вирусы. ДНК-содержащие вирусы человека, участвующие в формировании рака человека, можно расклассифицировать на 4 группы:

1)вирусы, вызывающие папилломы (папилломавирусы);

2)вирус Эпштейна-Барр (EBV);

3)вирус гепатита В (HBV);

4)вирус герпеса, вызывающий саркому Капоши (KSHV).

Вэтиологию и патогенез рака вовлечены как ДНК-, так и РНК-содержащие вирусы.

Краткая характеристика отдельных ДНК-содержащих онковирусов

Доказана роль вируса папилломы человека в формировании определенных раков у человека: плоскоклеточной карциномы шейки матки, карцином ротовой полости и гортани, которым в 85% случаев предшествует «carcinoma in situ». Существуют и доброкачественные опухоли (бородавки), вызываемые вирусами папилломы в области гениталий, которые, однако, имеют очень низкий риск малигнизации. Этот вирус внедряется в геном клетки-хозяина и трансформирует его.

Вирус Эпштейна-Барр. Этот представитель семейства вирусов герпеса участвует в опухолевой трансформации клеток при ряде новообразований: африканской форме лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфоме у ВИЧ-инфицированных лиц, а также после трансплантации органов, болезни Ходжкина, назафарингеальной карциномы. Вирус Эпштейна-Барр инфицирует эпителиальные клетки и В-лимфоциты, соединяясь с их CD21-рецепторами, тем самым как бы «вовлекая их в бессмертие». Инфекция течет медленно, без репликации самого вируса.

Вирус гепатита В. На Дальнем Востоке и в Африке обнаружена достоверная корреляция между заболеваемостью вирусным гепатитом и раком печени. Особенностью патогенеза этого типа опухоли является высокая пролиферативная активность печеночных клеток, которая позволяет реализоваться мутациям в их геноме.

Вирус герпеса, вызывающий саркому Капоши – это вирус

~43~

герпеса 8 типа (Human Herpes Virus 8 type, Вирус Герпеса Человека 8 типа). В английской литературе вирус получил второе название KSHV (Kaposhi Sarkoma Herpes Virus). Название можно перевести на русский язык, как вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши. Свое негативное действие HHV-8 может проявить только в случае стойкого снижения иммунитета (иммунодепрессии), и то лишь у пациентов со СПИДом (зараженных вирусом ВИЧ-1) или при длительном лечении, снижающем иммунитет (после пересадки органов и тканей, лучевой терапии). По данным статистики, у 45% людей, имеющих ВПЧ-8 и ВИЧ, в течение 10 лет развилась саркома Капоши. У людей с нормальным иммунитетом вирус герпеса человека 8 типа никак себя не проявляет. Он не влияет на состояние здоровья.

РНК-содержащие онкогенные вирусы (онкорнавирусы).

Известен только один РНК-содержащий вирус (ретровирус), вызывающий злокачественную опухоль у людей, а именно: острый Т-клеточный лейкоз у взрослых. В Японии и на Карибских островах заболевание носит эндемический характер, спорадические случаи этого заболевания обнаружены во всех районах мира. Данный вид лейкоза развивается приблизительно в 1% случаев у ВИЧ-инфицированных лиц после длительного латентного периода (от 20 до 30 лет), т.к. этот вирус, как и вирус иммунодефицита человека, поражает CD4 клетки.

Химический канцерогенез

Персиваль Потт в 1774 г. описал рак мошонки у трубочистов. Это первое упоминание о возможной химической природе развития опухолей. В 1915 г. японские исследователи Ямагива и Ичикава вызвали в эксперименте рак кожи у кроликов путем втирания в кожу уха подопытных животных экстракта каменноугольной смолы.

В природе существует несколько миллионов природных и синтезированных человеком химических веществ и соединений. Человек активно контактирует с десятками тысяч из них. Среди множества химических агентов, несомненно, канцерогенными признаны несколько десятков. Они присутствуют в окружающей среде, выделяются в процессе промышленного производства или

~44~

являются продуктами жизнедеятельности живых организмов. Химические канцерогены могут оказывать свое действие

сами по себе (так называемые прямые канцерогены) или нуждаются для этого в активации (это происходит в процессе обмена веществ в организме человека).

Была доказана связь некоторых форм рака (легких, мочевого пузыря) с курением и с профессиональными вредностями (рак мочевого пузыря у лиц, занятых в производстве анилиновых красителей). В настоящее время предполагают, что некоторые пищевые вещества, употребляемые в повышенных количествах (например жиры), также могут иметь отношение к возникновению раков, в первую очередь такой локализации, как толстый кишечник, молочная железа, простата и, в меньшей степени, поджелудочная железа.

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая ее структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

По своему происхождению химические вещества, вызывающие канцерогенез, могут быть природными и синтетическими, а также экзогенными и эндогенными. Последние, как правило, выполняют роль промоторов.

Лучевой канцерогенез

Любые формы лучевой энергии, такие как ультрафиолетовая часть солнечного спектра, ионизирующее излучение в форме α-, β- или γ- частиц, рентгеновское излучение, действие протонов или нейтронов обладают способностью опухолевой трансформации всех видов клеток «in vitro», а также вызывают

~45~

опухоли у человека и подопытных животных. Прослеживается связь между УФО и раком кожи, описаны профессиональные раки у врачей-рентгенологов и лиц, занятых в атомной промышленности. После атомной бомбежки в Японии отмечался резкий рост заболеваемости раком молочной железы у женщин, а еще позже – лейкозами. Все эти данные, свидетельствующие о связи различных видов излучения с опухолевым процессом, послужили стимулом для изучения этиологии и патогенеза лучевого канцерогенеза, создания соответствующей теории канцерогенеза.

Патогенное действие ультрафиолетовых лучей солнечного спектра

Ультрафиолетовые лучи обладают множеством эффектов в отношении клеток, включая торможение клеточного деления, инактивацию энзимов, вызывают хромосомные и генные мутации, а в соответствующей дозе даже убивают клетки. Они обладают выраженной канцерогенностью, что определяется их высокой мутагенностью.

Клиническим примером связи нарушения репарации ДНК с опухолевым процессом служит такое наследственное аутосомнорецессивное заболевание, как пигментная ксеродерма. В основе патогенеза этого заболевания лежит нарушение темновой репарации ДНК клеток кожи и слизистых оболочек, поврежденных воздействием ультрафиолетовых лучей солнца. Помимо кожных нарушений в виде сухости и участков пигментации, возникающих после фотоэкспозиции, отмечается 2000-кратный риск подверженности злокачественным опухолевым заболеваниям кожи.

Патогенное действие ионизирующей радиации

Канцерогенность рентгеновских лучей, а затем α-, β-, γ- лучей, протонов и нейтронов была установлена почти одновременно с их открытием, поскольку уже пионеры изучения лучей рентгена страдали раком кожи. Во всем мире горнорабочие, добывающие радиоактивную руду, страдают раком легких в 10 раз чаще, чем не занятое в этой промышленности население. Взрывы атомных бомб над

~46~

Японией, катастрофы на ядерных объектах привели к повышению заболеваемости лейкозами, преимущественно хроническим миелоцитарным лейкозом со средним латентным периодом около 7 лет, а также раками различной локализации (молочной железы, щитовидной железы, толстой кишки, лёгких). Применение облучения с терапевтической целью, например, лучевая терапия анкилозирующего спондилита, увеличивает риск развития опухолей в 10–12 раз. Как правило, это лейкозы, возникающие после достаточно продолжительного латентного периода. Молекулярные основы лучевых раков тесно связаны с различными мутагенными эффектами всех видов ионизирующей радиации. Важную роль при этом играет нарушение баланса между повреждениями ДНК и её репарацией, когда этот баланс сдвигается в сторону повреждения ДНК. Лучевое повреждение, помимо возможности малигнизации клеток, обладает такими свойствами, как сокращение продолжительности жизни облучённого организма, его раннее старение и появление различных врожденных уродств у потомства.

В последние годы интенсивно изучаются электромагнитные поля как источник канцерогенеза. С годами возрастает число рукотворных электромагнитных излучателей: бытовое электрооборудование, компьютеры, линии электропередач, радарные установки и т. д. Эпидемиологические исследования показывают, что число заболевших раком людей среди проживающих вблизи линий электропередач в 2 раза выше. В жизни часто встречается одновременное действие двух (и более) канцерогенных факторов. Их суммарное действие не всегда равно сумме отдельно действующих факторов. Иногда эти факторы усиливают действие друг друга. Такой эффект медики называют синергизмом. По синергетическому типу взаимодействуют табачный дым и ионизирующее излучение, а также химические соединения и ультрафиолетовое излучение солнца, о чём полезно вспоминать на пляже поклонницам косметики.

Наследственная теория

Большое число раков, включая наиболее распространенные формы, связано не только с патогенным влиянием среды, но также и с наследственностью. Роль наследственности не

~47~

Аутосомно-рецессивные синдромы, связанные с нарушением репарации ДНК

Опухолевые процессы выступают и в роли осложнения основной патологии. Например, множественные пороки развития тканей, в том числе и аплазия костного мозга при анемии Фанкони, являются главным звеном патогенеза этого синдрома. Однако пациенты с относительно доброкачественным течением этого синдрома чаще всего погибают от злокачественных опухолей. Опухоли, как правило, резко сокращают продолжительность жизни пациента. Примерами таких синдромов, в основе которых лежит нестабильность хромосом, помимо анемии Фанкони, служат:

•пигментная ксеродерма;

•атаксия-телеангиэктазия;

•синдром Блума.

Анаплазия

Анаплазия — переход живых клеток и тканей в недифференцированное состояние, вплоть до полной невозможности определения происхождения клетки. При этом клеточная ткань теряет способность выполнять свои характерные функции, однако приобретает способность к неограниченному росту. Анаплазия часто встречается у быстрорастущих злокачественных опухолей. Различают цитологическую анаплазию (разрушение внутриклеточной структуры) и позиционную, или организационную анаплазию (нарушение межклеточной структуры).

Признаки анаплазии:

•изменение размеров и структуры (в том числе, хромосомного набора) клеточных ядер;

•понижение дифференцировки клеток;

•нарушение физико-химических и биохимических свойств клеток;

•ослабление межклеточных связей.

Цитологический метод исследования, являясь менее достоверным, чем гистологический, за короткое время получил заслуженное признание благодаря ряду положительных качеств (простота и доступность применения, безболезненность, возможность многократного взятия материала, несложность его

~49~