6 курс / Кардиология / Тромбоэмболия легочной артерии

висит частота возникновения ретромбоза. Сравнительные дан­ ные T A M I-5 показывают, что при использовании ТАП фибриноспецифичность составляет 14%, а урокиназы лишь — 6%. Эти данные подтверждаются многоцентровым исследованием GAUS (German Activator Urokinase Stuoly). Преимущество фиб­ риноспецифичных агентов может быть связано с вызываемы­ ми ими снижением системной гиперфибриногенемией и умень­ шением вязкости крови, а также большой продолжительнос­ тью сохранения ее литического состояния. По мнению Е. Н. Амосовой «ретромбоз» в известной мере может быть ответстве­ нен за «выравнивание» частоты восстановления проходимости сосуда у активаторов плазминогена I и II поколения, несмотря на более раннюю (к 90-й минуте) эффективность фибриноспе­ цифичных препаратов.

В основе ранней реоклюзии лежит повышение прокоагулянтной активности крови, которое отмечают во время и после применения тромболизиса, способствуя замедлению реканали­ зации и ретромбозу (Е. Н. Амосова, 1998). Гемокоагуляционные реакции под действием тромболитических препаратов при­ водят к формированию протромботического состояния: повы­ шению свертывающего потенциала плазмы вследствие актива­ ции плазминогена.

Причины повышения свертывающего потенциала тромба:

1.«Обкрадывание плазминогена». Плазминогенемия потреб­ ления в ходе фибринолиза способствующая переходу связан­ ного с тромбом плазминогена в растворимое состояние и сни­ жению эффективности фибринолиза.

2.Собственно прокоагулянтный эффект плазминемии.

3.Нарушения динамического равновесия свертывающей и фибринолитической систем плазмы (повышение прокоагулянтной активности в ответ на чрезмерную активацию фибрино­ лиза).

Кроме того, под действием тромболических препаратов из­ меняется прокоагулянтная активность повреждений сосудис­ той стенки вследствие «обнажения» ее тромбогенной поверх­ ности. Ответная реакция обусловливается экспрессией ткане­ вого фактора. Активированная форма которого (V ila) воздей­ ствует на X и IX факторы крови. В результате происходит ак­ тивация как внешней так и внутренней систем гемостаза. Об­ нажение коллагена играет важную роль в агрегации тромбо­ цитов. Прокоагулянтная активность повреждений сосудистой стенки также обуславливается нарушением синтеза ТАП и по­ врежденными клетками эндотелия и обнажением мест связы­

131

вания тромбина и фактора Ха. Скорость лизиса и возникнове­ ния ретромбоза обуславливается прокоагулянтной активностью тромба.

Факторы обуславливающие прокоагулянтную активность тромба (Е . Н . Амосова, 1998)

1. Недостаточная эффективность общепринятой вспомога­ тельной терапии гепаринами в отношении ингибирования ак­ тивности тромбина.

2.Отложение тромбина на поверхности тромба или освог вождение активного тромбина в кровь.

3.Замедление процесса растворения тромба за счет ингиби­ рования плазмина а2 — антиплазмином.

Определенную роль в патогенезе ретромбоза, принадлежит активации тромбоцитов во время и после введения тромболитйческого агента, основным инициатором которой является тромбин (Е. Н. Амосова, 1998). По-видимому, локальной адге­ зии пластинок способствует высокое родство их гликопротеиновых рецепторов Ів, Іс/ІІа и Іа/ІІа к гликопротеинам субэндотелиального слоя сосудистой стенки — коллагену I и II типов, фибронектину, витронектину и фактору Виллебранда, которые обнажаются в субэндотелии или прилипают к нему после ли­ зиса тромба (Е. Н. Амосова, 1998). Результаты лабораторных показателей при ТЭЛА представлены в I главе.

Методы характеризующие управляемую гипокоагуляцию

Все тесты по исследованию системы гемостаза имеют свои естественные ограничения, т. к. они только моделируют in vitro процесс свертывания крови, который происходит в живом орга­ низме. Моделированием in vitro внутреннего пути свертыва­ ния является тест определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В этом тесте все необхо­ димые компоненты инициациичвнутреннего пути свертывания вносятся извне. Во внешнем пути свертывания ключевое место отводится тканевому фактору-гликопротеину, связанному с мембранами и присутствующему во многих тканях. Внешний путь свертывания принято in vitro моделировать тестом протромбинового времени, когда к исследуемой цитратной плаз­ ме, бедной тромбоцитами, добавляют так называемый тромбопластин, представляющий собой солевой экстракт тканей, содержащий тканевой фактор и фосфолипиды клеточных мем­ бран.Общий путь свертывания завершает процесс коагуляции: активированный ф.Х превращает неактивный протромбин в перактивный энзим тромбин, тромбин отщепляет от молекулы

132

растворимого фибриногена 4 фибринопептида, оставшиеся мо­ номеры ассоциируют в полимер фибрин, ф.ХШ завершает про­ цесс, образуя ковалентныё связй внутри молекулы фибрина, что делает молекулу нерастворимой и резистейтной к лизису.

Продолжительность АЧТВ Зависит как от дефицита плаз­ менных ФС, так и от реагентов, употребляемых в качестве ак­ тиватора.

Удлинение А Ч Т В (норма 20-36 сек.) наблюдается при ге­ мофилиях, наследственном дефиците плазменных факторов (I, II, V, X, X II), болезни фон Виллебранда, циррозе печени, ДВСсиндроме, увеличении содержания антикоагулянтов в крови, в том числе и при лечении гепарином.

Укорочение А Ч Т В указывает на гиперкоагуляцию.

Мониторинг результатов терапии гепарином — глав­ ное преимущество fnectiia А Ч ТВ — Заключается в высокой

чувствительности к эффекту гепарина. Об эффективной дозе гепарина свдетельствуеїН удлинение а Чт в в 1,5-2,5 раза по сревнению с контролем.. «Терапевтическое окно» соответствует терапевтическЬй концентрации гепарина.

В медицинской практике широко распространено лечение расстройств, сопровождающихся тромбообразованием, с исполь­ зованием пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Дозу этих лекарственных средств нужно периодически контроли­ ровать, чтобы обеспечить адекватный, но не избыточный уро­ вень антикоагуляции. Такая коррекция проводится по тесту Квика на протромбиновое время, основным реагентом которо­ го является тромбопластин. Однако разнообразное по проис­ хождению исходное сырье для получения тромбопластина (моз­ говая, легочная ткань, плацента животных и человека), а так­ же различные методы получения тромбопластина, оказывают существенное влияние на результаты тестирования протромбинового времени.

Тромбопластины различаются по исходной активности и по чувствительности к фактору VII и к другим факторам сверты­ вания, по чувстйительности к белкам, образовавшимся в ре­ зультате блокады витамина К пероральными антикоагулянта­ ми (белки P IV K A — proteins induced by vitamin К antagonist). Возникла острая необходимость в стандартизации тромбопластинов, которая бы позволила правильно интерпретировать ре­ зультаты исследований протромбинового времени, полученных с использованием разных тромбопластинов.

За последние 20 лет было сделано несколько попыток стан­ дартизации тромбопластинов. Стандартизация подразумевала использование единой схемы тестирования и представления результатов, калибровка тромбопластинов по единому стандар­

133

ту, использование стандартной плазмы. В основе стандартиза­ ции, принятой ВОЗ в 1983 г., лежит установленное исследова­ ниями Международного Комитета по Стандартизации в Гема­ тологии и Международного Комитета по Тромбозу и Гемостазу наличие линейной зависимости между логарифмами протром­ бинового времени, определенными с использованием разных тромбопластинов.

Если по вертикальной оси отложить логарифмы величин протромбинового времени (ПВ) для плазмы донора и 6-7 плазм больных, определенные с использованием Международного стан­ дарта тромбопластина, а по горизонтальной оси — ПВ исследу­ емого тромбопластина, то по тангенсу угла наклона графика определяют Международный Индекс Чувствительности — МИЧ (ISI — английская аббревиатура от International Sensitivity Index). При возведении значения протромбинового отношения (ПО), определенного с любым тромбопластином (ПО = ПВ больного/ПВ нормы), в степень МИЧ, будет получено то значение МНО (Международного нормализованного отношения), кото­ рое было бы получено для данной плазмы с использованием Международного эталонного препарата ВОЗ: МНО = ПО в сте­ пени МИЧ.

Расчет МНО позволяет клиницисту использовать в работе таблицы соответствия МНО и необходимого и достаточного уров­ ня антикоагулянтной терапии (глава Лечение и профилактика ТЭО).

В 1976 г. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биоло­ гических препаратов учредил в качестве Международного эта­ лонного препарата тромбопластин человеческий комбинирован­ ный (кодовый номер 64/40), в 1978г. был разработан и утвер­ жден Международный эталонный препарат тромбопластина бычьего (кодовый номер 68/434) с МИЧ-1,0. В 1982 г был уч­ режден Международный эталонный препарат тромбопластина кроличьего (кодовый номер RBT/79) с МИЧ 1,4. В настоящее время в связи с распространением ВИЧ и вирусов гепатита использование тромбопластинов из кадаверного мозга запре­ щено и разработаны рекомбинантный эталон тромбопластина (rTF/95) и кроличий — RBT/90, оба реагента с МИЧ 1,0.

Обращаем внимание на недопустимость смешивания поня­ тия «активность» и «чувствительность» тромбопластинов. А к ­ тивность — это протромбиновое время (в сек.) в нормальной плазме, чем оно короче, тем тромбопластин «активнее». Одна­ ко в данном случае важнее понятие «чувствительность», кото­ рое означает, что данный реагент «чувствует» снижение уров­ ня факторов протромбинового комплекса (протромбиновое время увеличивается). Только тромбопластины с низким МИЧ в на­

134

стоящее время считаются чувствительными к снижению уров­ ня факторов протромбинового времени. «Чувствительный» тромбопластин производит менее быструю активацию фактора X комплексом Vila — ТФ, что приводит к большему удлинению протромбинового времени при инактивации факторов сверты­ вания кумариновыми антикоагулянтами. Напротив, менее «чув­ ствительный» тромбопластин активирует фактор X быстро, что приводит к меньшему удлинению протромбинового времени при снижении активности факторов свертывания под действием антикоагулянтов.

Имеется обратная зависимость между чувствительностью тромбопластина и значением МИЧ. Чем меньше МИЧ, тем выше чувствительность реагента.

Если использовать тромбопластин с МИЧ больше 2,0, то раз­ ница протромбинового времени (ПВ) только в 2-3 сек., может повлиять на результаты лечения, т. к. МНО, полученное в ре­ зультате возведения-ПО в степень МИЧ, будет в этих двух слу­ чаях значительно различаться. Например, при ПВ больного-1Осек и ПВ нормы — 20 сек; ПО = 0,5; при ПВ больного — 8 сек и ПВ нормы — 20 сек; ПО = 0,4. При наличии тромбопластина с МИЧ = 3,0 МНО в первом случае составит 0,125, а во втором — 0,064, т. е. почти в два раза ниже. Этого не случится, если будет использован тромбопластин с МИЧ около 1,0-1,5.

При лечении непрямыми антикоагулянтами чрезвычайно важно использовать для исследования реагенты, чувствитель­ ные к дефициту ф ^ ІІ, II и X. Применение нечувствительных тромбопластинов в клинике совершенно недопустимо, т. к. они не улавливают снижение активности ф ^ ІІ, который первый реагирует на введение пероральных антикоагулянтов и поэто­ му является основным маркером антикоагулянтной терапии. Если же протромбиновое время не меняется, хотя активность ф-VII снижена, клиницисты получают неправильное представ­ ление о результатах проводимой терапии, продолжают введе­ ние антикоагулянта, а это может вызвать кровотечение у па­ циентов.

Систему МНО необходимо применять при лечении пациен­ тов, получающих стабильную антикоагулянтную терапию. МНО нецелесообразно использовать для 3-х групп больных: при скрининговом исследовании свертывающей системы, у паци­ ентов с нарушением функций печени и у пациентов, только начавших курс лечения пероральными антикоагулянтами.

Британским обществом гематологов рекомендованы терапев­ тические границы МНО, которых следует придерживаться при коррекции гемостаза пероральными антикоагулянтами (Кабаева Е. В. и соавт., 2001) (таблица 3.2).

135

На начальном этапе приема АНД отмечается выраженное снижение активности белка С и совпадает с депрессией факто­ ра VII, после чего происходит стабилизация активности этого антикоагулянта без его дальнейшего снижения или даже с ча­ стичным нарастанием его уровня в крови, тогда как депрессия факторов свертывания, определяемая протромбиновым тестом продолжается. Вместе с тем, учитывая ингибирующее действие АН Д на продукцию в организме белков С и S, следует воздер­ живаться от назначения этих препаратов при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а так­ же при остром и подостром ДВС-синдроме, при котором уро­ вень белка С может снижается до очень низких цифр (3. С. Баркаган, 1992, 1997). Под влиянием АНД образуются нега­ тивные белковые молекулы факторов VII, X, IX и II, не уча­ ствующие в процессе свертывания крови. В результате этого возникает гипокоагуляция, препятствующая образованию тром­ бина, развитию и прогрессированию тромбоэмболий.

Скорость снижения активности всех четырех факторов свер­ тывания под влиянием АН Д неодинакова. Первым снижается фактор VII, полужизнь которого в плазме равна 2-4 ч, затем факторы IX и X, период полужизни которых составляет около

136

48 ч. и последним протромбин (фактор II) — примерно через 4 суток после начала приема препарата. В том же порядке про­ исходит и восстановление уровня факторов после отмены ан­ тикоагулянтов, быстро нормализуется фактор VII, позже — факторы IX и X, а затем (через несколько дней) — протром­ бин.

В исследованиях последних лет установлено, что для полу­ чения наиболее выраженного антитромботического эффекта пер­ востепенное значение имеет именно снижение содержания в плазме протромбина. Поэтому при переводе больного с введе­ ний гепарина или НМГ на поддерживающую терапию или про­ филактику варфарином последний важно назначать за 3-5 дней до отмены гепаринов. Иначе говоря, при таком переводе боль­ ного с препаратов гепариновой группы на АН Д в течение пер­ вых 4-5 дней больной должен получать их одновременно. Если же варфарин назначается вслед за отменой гепаринов, создает­ ся промежуток времени, когда больной остается вне воздей­ ствия антикоагулянтов, и в это время может происходить уси­ ление тромботического процесса. Поэтому назначение АН Д без наслоения их'приема на продолжающиеся введения гепаринов является грубой тактической ошибкой, чреватой серъезными осложнениями. В отличие от этого, при необходимости пере­ вода больного с приема варфарина на введения гепаринов, пен­ тасахаридов или других антикоагулянтов прямого действия не­ обходимо раньше отменить АНД, а затем лишь через 2-3 суток начать инъекции последних.

У онкологических больных в послеоперационном периоде и во время последующей химиотерапии вслед за начальным при­ менением в течение 5-10 дней низкомолекулярных гепаринов (фраксипарина, фрагмина и др.), либо пентасахаридов (арикстра) необходим переход на пролонгированный в течение 3-12 мес. прием варфарина, что не только предупреждает рецидивы тромбозов и тромбоэмболий, но ослабляет ангиогенез в опухо­ лях и возможное метастазирование последних, способствует уд­ линению сроков жизни больных (Bona et al., 1995, 1997; Agnes, 2001; Petemel et al., 2001 и др.).

Аналогичное пролонгированное (не менее 3 мес.) примене­ ние АН Д вслед за начальным использованием гепаринов или, что еще лучше, пентасахаридов показано у ортопедических боль­ ных после пластики суставов конечностей, при лечении пере­ ломов костей, а также у обездвиженных больйых.

Длительное применение варфарина в комплексе с селектив­ ными (3-блокаторами показано также при гипертрофической миокардиопатии, поскольку тромбоэмболии наряду с прогрес­ сирующей сердечной недостаточностью являются главным ос­

137

ложнением этого заболевания. Вместе с тем применение варфарина требует правильного систематического контроля за его дозировкой, что необходимо как для подбора и поддержания нужной дозы препарата, так и для того, чтобы не было его передозировки и развития геморрагических осложнений, либо, наоборот, получения недостаточной гипокоагуляции.

Лабораторная диагностика геморрагических осложне­ ний антикоагулянтной терапии. Все геморрагические ос­ ложнения антикоагулянтной терапии подразделяются соглас­ но 3. С. Баркаган, 1980, 1988, а также данным многоцентрово­ го исследования Fihn и соавт. (1993) и 6-го АССР американс­ кого консенсуса (2000) на следующие группы: 1) Минималь­ ные. куда включаются микрогематурия, появление петехий и синячков на травмируемых одеждой, мочалкой или манжетой для измерения АД участках кожи, положительная проба Кон- чаловского-Румпель-Леедо; 2) Малые — более выраженная синячковость, видимая на глаз гематурия (окраска мочи в розо­ вый цвет), умеренные носовые кровотечения без анемизации; 3) Большие характеризующиеся обильными геморрагиями — профузными желудочно-кишечными, почечными (нередко с коликой и отхождением сгустков крови) или носовыми крово­ течениями, ретроперитонеальными и внутричерепными кро­ воизлияниями, требующими срочной госпитализации больных и интенсивной терапии. По данным обширных рандомизиро­ ванных, многоцентровых и ретроспективных исследований, обобщенных в материалах 6-го АССР консенсуса по антитромботической терапии (2000) и в Chest (2001) при правильно на­ лаженном лабораторном контроле частота минимальной и малой кровоточивости при терапевтическом применении варфарина в прошлом составляла около 4%, а в наши дни в связи со снижением применяемых доз препарата и улучшением кон­ троля — до 1-2% , а больших геморрагий — лишь 0,1%. Час­ тота исследований ПТ у больных, принимающих варфарин за­ висит от сроков приема АНД. На раннем этапе приема этих препаратов (в течение первых 5-7 дней) следует повторять эти исследования ежедневно или через день. Если при этом выяс­ няется, что МНО чрезмерно повысилось, дозу варфарина вре­ менно снижают на 1/4 -1/2 таблетки в сутки. Если же сдвиг МНО недостаточен, то эту дозу соответственно временно повы­ шают. После стабилизации МНО на нужном уровне частоту выполнения ПТ уменьшают до 2-х раз в неделю, затем — до одного раза в неделю и реже, в последствии — до одного раза в 2-3 недели или в месяц. Рекомендации разных групп исследо­ вателей о необходимой частоте выполнения ПТ в процессе при­ менения варфарина весьма неоднородны и варьируют в очень

138

больших пределах. Вместе с тем в настоящее время эти проти­ воречия в значительной степени утратили актуальность, по­ скольку упрощение методики такого контроля в частности, переход с исследования плазмы на определения ПТ в «капил­ лярной» крови, а также внедрение в практику современных методов мониторинга показаний ПТ позволяют сделать такой контроль столь же повседневным, как и определение сахара в крови у диабетиков, а сами определения более информативны­ ми и точными. Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что ши­ рокое внедрение в практику профилактики и лечения тромбо­ эмболий варфарином невозможно без систематического конт­ роля за показаниями ПТ. Это связано с тем, что под влиянием различных условий питания, качественного состава пищи, а также вследствие одновременного приема других лекарствен­ ных средств может происходить существенное ослабление или, наоборот, усиление действия кумаринов на содержание в кро­ ви витамин К-зависимых факторов свертывания и показаний ПТ. В результате этого случаются либо снижение МНО до ве­ личин, не предотвращающих тромбообразование, либо чрез­ мерное его повышение с угрозой возникновения геморрагичес­ ких осложнений. Употребление пищевых продуктов с повы­ шенным содержанием витамина К может значительно ослаб­ лять антикоагулянтное действие кумаринов. В особенно боль­ шом количестве витамин К содержится, как известно, в расти­ тельной пище, особенно в зеленых овощах и фруктах. Поэтому преобладание в рационе растительной пищи — у вегетариан­ цев, у людей, использующих специальные диеты и пищевые добавки, в том числе и для похудания, эффект варфарина мо­ жет быть ослабленным, что должен учитывать лечащий врач, проводящий антикоагулянтную терапию. Точно, также при лечении кумаринами следует избегать приема поливитаминов, в состав которых входит витамин К. Данные о влиянии алко­ голя на эффекты кумаринов неоднозначны. При нормальной функции печени умеренное количество алкоголя существенно не влияет на антикоагулянтное действие АНД, но при разви­ тии алкогольного поражения печени или при заболеваниях этого органа гипокагуляционное действие кумаринов может потен­ цироваться. Лабораторный контроль за действием АН Д у лиц преклонного возраста должен производиться чаще, чем при ана­ логичных ситуациях у более молодых людей. Убедительных данных о том, что в старческом возрасте частота геморрагичес­ ких осложнений при приеме АНД выше, чем у людей среднего возраста, в литературе нет, но следует учитывать, что элими­ нация кумаринов из крови у стариков замедлена, поэтому у них МНО следует поддерживать на уровне 1,4-1,7.

139

Анализ ряда больших многоцентровых исследований, про­ веденных в последние годы, показал, что противотромботическая эффективность кумаринов примерно одинакова при под­ держании MHO (IN R ) в пределах 2,0-3,0 и при повышении этого индекса до 3,5-4,5, но при последних цифрах существен­ но возрастает число и тяжесть геморрагических осложнений (J.Ansell et. al. 2001; J.Hirsh et. al. 2001; и др.). Более того, у больных в 'старческом возрасте эффект варфарина бывает дос­ таточным даже при поддержании МНО на уровне 1,4-1,7. Все это привело к пересмотру прежних рекомендаций проводить более интенсивную антикоагулянтную терапию главным недо­ статком которой является риск развития геморрагий и то, что большие дозы кумаринов на начальном этапе их применения вызывают выраженное снижение уровня в крови важнейшего физиологического антикоагулянта — протеина С.

Аналогичные данные получены и при назначении разных начальных доз кумаринов. Оказалось, что начальные дозы 5 мг/сутки и 10 мг/сутки в одинаковой степени эффективны, но вторая доза чаще провоцирует геморрагические осложнения (Harrison et. al., 1997; J.Hirsh et. al. 2001). Все это привело к тому, что начальное применение варфарина в случаях, где к нему нет противопоказаний, проводится назначением больным этого препарата в дозе 5 мг/сутки. Дальнейшая корректировка дозы проводится по учету динамики МНО, которое в подавля­ ющем большинстве клинических ситуаций должно поддержи­ ваться в интервале 2,0-3,0. а в ряде случаев (см. выше) — на уровне 1,4-2,0.

140