6 курс / Кардиология / Тромбоэмболия легочной артерии

рует фактор X и запускает процесс свертывания крови по об­ щему пути: Ха (в присутствии Va) превращает протромбин в тромбин, тромбин превращает растворимый фибриноген плаз­ мы крови в фибрин. Под действием ф .ХІІІ происходит полиме­ ризация фибрина. На рис. 2 представлена схема взаимодей­ ствия факторов при активации внутреннего пути свертывания крови.

Фактор ХП-сериновая протеиназа, гликопротеин (Mw80.000 дальтон), участвующий не только в инициации свер­ тывания крови, но и в фибринолизе и в процессе образования брадикинина и ангиотензина. Факторы X I (M w-160.ООО) и IX (Mw-56.000) и прекалликреин (Mw-86.000) — сериновые протеийазы. Высокомолекулярный кининоген (Mw-200.000) не является ферментом и выполняет функции кофактора. Фак­ тор V III (Mw-100.000-300.000) выполняет функцию кофакто­ ра при активации фактора IX , не является сериновой протеиназой и не зависит от витамина К, входит в комплекс с высо­ комолекулярным структурным белком Виллебранда, состоящим из мультимеров, который помимо собственной функции (агг­ лютинации тромбоцитов), стабилизирует фактор VIII. Отсут­ ствие или дефицит фактора V III приводит к развитию тяже­ лейшего наследственного заболевания — гемофилии А , что указывает на существенную роль этого фактора в процессе свер­ тывания крови.

Вплазме крови имеются все вещества, которые необходи­ мы для осуществления внутреннего пути свертывания: отри­ цательно заряженная поверхность (коллаген поврежденной сосудистой стенки), фосфолипиды (тромбоциты), циркулирую­ щие неактивные факторы и кофакторы.

Вклинике, часто встречаются патологические состояния, которые сопровождаются тромбозом и тромбоэмболией крове­ носных сосудов, что часто определяет тяжесть течения болез­ ни. Возникновение тромбоза сосудов может быть вызвано на­ рушениями как локального так и общего гемостаза. Способ­ ствующими факторами выступают, как отдельно, так и в ком­ плексе: замедление тока крови (застой); структурные или фун­ кциональные нарушения сосудистой стенки вследствие воспа­ лительных, дистрофических, склеротических и других процес­ сов; изменение реологических способностей крови с наруше­ нием гемостатического баланса.

Важным является выяснение места образования первично­ го тромба при закупорке просвета сосудов, то есть, это тром­

боз или тромбоэмболия.

Среди тромбозов вен чаще встречаются и безопасными яв­ ляются, тромбозы глубоких вен нижних конечностей и таза.

111

Флеботромбоз и тромбофлебит глубоких вен могут прояв­ ляться: болью, отеком, наличием инфильтрации и изменением цвета кожи (покраснение), атрофией кожи, образованием язв, экземой, наличием коллатералей, тромбоэмболией легочной артерии.

Однако тромбофлебит и флеботромбоз может иметь и бес­ симптомное течение и лишь показатели гемокоагуляции по­ зволят заподозрить нарушение. В случаях подозрения на воз­ можный тромбоз глубоких вен М. В. Панчишин и В. Е. Логонский рекомендуют алгоритм обследования этих больных (схе­ ма 3.5).

Локальные тромбозы мелких сосудов (капилляров и венул) встречаются при очень многих патологических процессах (вос­ палительных, иммунных, неопластических) и являются одним из важнейших компонентов патогенеза их развития (напри­ мер, гломерулонефриты, пневмонии, миокардиты и множество других болезней). Очень опасными являются генерализован­ ные расстройства микроциркуляции с развитием дисеменированного внутрисосудистого свертывания (синдром ДВС), что очень часто встречается при массивных травмах, злокачествен­ ных опухолях, септикопиемии.

На первый план при этом выступают расстройства общей гемодинамики (шок, коллапс), кровотечения и нарушения фун­ кций органов (легких, почек), с развитием их недостаточности.

У 2/3 больных причиной развития тромбоза глубоких вен является тромбофилия (предтромбическое состояние с высо­ ким риском тромбообразования). Своевременная диагностика тромбофилического состояния имеет важное значение для адек­ ватного ее лечения, оптимальной коррекции нарушений гемо­ стаза и профилактики осложнений.

Тромбофилия может встречаться при многих болезнях и состояниях, сопровождаться общим или локальным дисбалан­ сом одного или нескольких факторов свертывания и фибрино­ лиза, а также их активаторов или ингибиторов..

Тромбогенные ситуации чаще всего развиваются:

♦У лиц старше 40 лет развитие тромбоэмболических ос­ ложнений ассоциируется с повышением количества и возрас­ танием активности плазменных факторов свертывания, сни­ жением флексибильности эритроцитов, увеличением способно­ сти эритроцитов и тромбоцитов к адгезии и агрегации, гиперфибриногенемией, ослаблением фибринолитической функции

ит. п.

♦При болезнях, которые сопровождаются повышенной вьязкостью крови, полицитемией, аутоиммунных и инфекционных болезнях, нефротическом синдроме, болезнях печени и обмена

112

(ожирении, сахарном диабете, гомоцистеинемии), сердечно-со­ судистой недостаточности, ойкологической патологии, гиперурекемии течение которых ассоциирцется с нарушением мик­ роциркуляции за счет снижения суспензионной стабильности эритроцитов, повышения вязкости крови.

♦ При массивных травмах, оперативных вмешательствах, катетеризации сосудов, протезировании сосудов и клапанов сердца, трансплантации органов и тканей, ортопедических опе­ рациях за счет нарушения вязкостных свойств крови с разви­ тием внутрисосудистой коагуляции.

♦ Во время лечения антикоагулянтами, фибринолитическими препаратами, концентратами факторов свертывания, аль- фа-аспарагиназой, использовании оральных противозачаточных средств. При этих состояниях и заболеваниях тромбофилия фактически является осложнением, тесно связанным с основ­ ным заболеванием по отношению к ней. Нередко встречаются и врожденные тромбофилии, вызванные недостатком антико­

агностики врожденных тромбофилий важное значение отводится таким:

♦флеботромбозы или тромбофлебиты в возрасте до 40 лет;

♦тромбозы артерий до 35 лет, при отсутствии первичной патологии артерий;

♦рецедивирующие тромбозы сосудов или их нетипичная ло­ кализация

♦отсутствие первичного нарушения кровообращения, пато­ логии печени, злочественных опухолях

♦отягощенный семейный анамнез с склонностью к разви­ тию тромбозов.

Перечисленные критерии лишь свидетельствуют о склон­ ности к развитию тромбозов и являются основой для проведе­

ния углубленного' специализированного коагулологического обследования.

На основе скрининговых коагулологических исследований установить диагноз первичной тромбофилии практически не­ возможно.

Развитие тромбозов может провоцироваться и клиничес­ кими факторами, в том числе оперативными вмешательства­ ми.

Поэтому в предоперационном периоде для каждого больно­ го необходимо определять степень риска возникновения тром­ ботических осложнений с проведением соответствующих дооб­ следований и методов профилактики.

113

Риск возникновения тромботических осложнений у больных при проведении хирургических вмешательств

Схема 3.5 АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ТРОМБОЗОМ ГЛУБОКИХ ВЕН С УЧЕТОМ СОСТОЯНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

114

Наблюдается стойкая тенденция к возрастанию частоты ТЭЛА на протяжении беременности и после родов, которую отмечено в середине 80 годов. Состояние системы свертывания крови, противосвертывания и фибринолиза стали объектом большого количества исследований. У беременных доказана связь генетической вариабельности гена протромбина с тром­ бозом глубоких вен, установлено, что частота тромботических осложнений среди женщин с недостаточностью антитромбина при отсутствии фармакологической профилактики составляет 32-44% , риск тромбоза глубоких вен у беременных с аномали­ ями протеинов С и S составляет соответственно 3-10% и 0-6% и заметно возрастает после родов — до 7-19% при недостаточ­ ности протеина С и 7-22% при дефиците протеина S.

Резистентность к активированному протеину С выявлено у 78% женщин з тромбоэмболическими осложнениями на про­ тяжении беременности, тогда как мутация фактора V. Leiden подтверждается лишь у 46% (H ough1R.E et al., 1996).

По данным Саенко В. Ф. и соавт. (2001), существует связь врожденной тромбоэмболии беременных и спонтанным преры­ ванием беременности. Вероятность такой связи (особенно во втором триместре) обьясняется прерыванием за счет тромбо­ тических явлений. Установлено, что врожденная тромбофилия может быть одной из причин еклампсии. По данным G.A. Dekker и соавт. (1996), у 15% женщин с преэклампсией наблюдается резистентность к активированному протеину С, у 25%' — не­ достаточность протеина S; у 30% были обнаружены антитела к кардиолипину. Вероятность возможной гипергомоцистеинемии (положительные результаты с метионином) как причина тром­ богенной ситуации отмечена у 18% больных. Среди женщин с отслоением плаценты, внутреннеутробной гибелью или гипот­ рофией плода у 26% выявлена недостаточность протеина S, у 24% — гипергомоцистеинемия, у 6% — недостаточность про­ теина С. Среди женщин с преэклампсией гетерозиготность с мутацией фактора V наблюдается в 8,9-10,5%, тогда как в контрольной группе — у 2,3-4,2% случаев. Наиболее вероят­ ным является то, что при эклампсии сосудистое повреждение возникает в результате объединения изначально возникшего тромбофилического состояния и физиологических изменений резистентности к активированному протеину С на протяже­ нии беременности вследствие воздействия высоких концентра­ ций V и V II плазменных факторов.

Венозный стаз возникает в конце гїервого триместра бере­ менности и достигает максимума на ее 35-36 неделях. Наибо­ лее типичным местом возникновения ТГВ у беременных явля­ ется левая общая повздовшная вена (90% случаев), что обус-

115

ловлено ее компрессией правыми общей повздовшной и яич­ никовыми артериями (Macklon N.S., et al., 1997).

Дополнительными факторами провоцирующими гиперкоагуляционный синдром у беременных считаются кесарево сече­ ние, избыточная масса тела, поздние гестозы, тромбофилические состояния, сердечно-сосудистая патология, почечная недо­ статочность, гнойно-септические процессы, дегидратация вслед­ ствие неадекватной терапии.

Риск возникновения тромбофлебита глубоких вен у боль­ ных с онкопатологией нарастает пропорционально увеличению стадии заболевания. В процессе метастазирования циркулиру­ ющие раковые клетки адгезируют и агрегируют на своей по­ верхности тромбоциты и покрываются фибрином, благодаря выраженной собственной прокоагулянтной и адгезивной актив­ ности.

Тромбоциты повышают выживаемость опухолевых клеток вследствие освобождения факторов роста, физически защища­ ют клетки, расположенные в центре тромбоонкогенного эмбола, от разрушения и гибели.

В экспериментальных работах с меченными тромбоцитами показано, что осаждение циркулирующих опухолевых клеток в легких опережает накопление в них тромбоцитов. Процесс диссеминации экспериментальной карциномы сопровождает­ ся нарастанием адгезии тромбоцитов и повышением их агре­ гации (индуцированной ристомицином), которая корелирует с возрастанием объема метастазирования.

Экспериментально доказано, что антикоагулянты и агенты, которые тормозят тромбоцитарную агрегацию и уменьшают тромбогенные способности эндотелия сосудов (дипиридамол, трентал, транидил, дилтиазем), могут иметь антиметастатическое и антиангиогенное влияние. В исследованиях последних лет показано влияние низкомолекулярных гепаринов на мета­ статический процесс. Вероятно, воздействуя на процессы адге­ зии и аггрегации тромбоцитов, можно ослабить процесс мета­ стазирования.

Гиперкоагуляционный эффект опухолей обусловлен повы­ шенным содержанием тромбопластинов и ингибиторов протеолиза (схема 3.6). Выделение клетками опухолей ингибиторов антитромбина, кофактора гепарйна, фибринолиза и фибриназы, а так же продуцирование антиплазмина стимулирует ак­ тивность свертывающей системы и не предотвращает повы­ шенное тромбопластино — и фибринообразование.

Некоторые продукты опухолевых клеток и ассоциирован­ ных с ними моноцитов, в том числе IL-1 и TNF-б, способны одновременно с активизацией коагуляционного каскада угне-

116

Стимуляция агрег&іщи

Тромбоцит

М еж клеточное

М еж клеточное взаимодействие

взаимодействие

Угнетение

синтеза t-P A и

тромбомодулинов

тать синтез тромбомодулинов клетками эндотелия.

Как известно, операции по поводу злокачественных новооб­ разований сопровождаются высоким риском ТГВ.

• К механизмам, способствующим активации свертывания крови у онкологических больных, относятся общие факторы, связанные с реакцией организма на опухолевый процесс (ост­ рофазовые реакции, нарушение метаболизма белков, некроз, перестройка гемодинамики), а также более специфические факторы, среди которых — взаимодействие опухолевых кле­ ток с системой гемостаза (взаимодействие с сосудистой стен­ кой, тромбоцитами, прокоагулянтными соединениями и т. д.).

Рак вызывает протромботическое состояние благодаря ряду механизмов. Опухолевые клетки нерегулируемо вырабатыва­ ют прокоагулянтные соединения и взаимодействуют с компо­ нентами системы гемостаза.

• Тромбоз является наиболее частым осложнением и второй по значимости причиной смерти у больных с диагностирован­

117

ными злокачественными опухолями (М.М. Donati; Vessel, vol. 2, no 4, 1996).

•Shen и Pollack показали, что внутрибольничная смерт­ ность у ослабленных онкобольных, прикованных к постели, связана с фатальными ТЭЛА и практически вдвое превышает таковую у лиц, не страдающих опухолевыми заболеваниями (South ME J 1980; 73:841-843).

•В серии из 4258 вскрытий у 20% онкобольных выявлены признаки тромбоэмболической патологии, в то время как у пациентов без рака — только 7-8% случаев (C.Sauve et al Rev Med. Interne 2000; 21: 266-77).

•В популяции онкобольных чаще, чем у других проопери­ рованных пациентов, наблюдаются геморрагические осложне­

ния (J. Godwin, Clin Appl Thrombosis / Hemost 2(suppll): S 25-

S34)

•В исследованиях больных онкологическими заболевания­ ми, подвергшихся операциям на органах брюшной Полости, частота развитии ТГВ без проведения профилактических ме­ роприятий составляла 12-45% (J. Godwin). В других работах сообщается о развитии ТГВ в 30-35% случаев крупных опера­ ций на органах брюшной полости при злокачественных ново­ образованиях (W . Ageno Blood Coagul and Fibrinol 1999, 10 (Suppl 2): S71-78).

Однако, у онкологических больных очень трудно провес­ ти границу между гиперкоагуляцией и геморрагией, по­ скольку возникновение множественных микротромбов с по­ треблением коагуляционных факторов и тромбоцитов и вто­ ричный фибринолиз могут способствовать кровоточивости.

Внастоящее время доказано, что при злокачественных опу­ холях возникает гиперкоагуляция с активацией свертывания, угнетением противосвертывающей и фибринолитической сис­

тем, степень которых пропорциональна стадии заболевания. Гиперкоагуляционный эффект опухолей обусловлен повышен­ ным содержанием тромбопластинов и ингибиторов протеолиза. Выделение клетками опухолей ингибиторов антитромбина III, кофактора гепарина, фибринолизина и фибриназы, а так­ же продуцирование антиплазмина стимулируют активность свертывающей системы и не дают возможности предотвратить чрезмерное тромбопластино- и фибринообразование.

Некоторые продукты опухолевых клеток и ассоциирован­ ны с ними моноцитов, прежде всего, цитокины IL -Ів и TNF-6. ?пособный одновременно с активацией коагуляционного кас­ када угнетать синтез тромбомодулинов клетками эндотелия. Однако у онкологических больых очень трудно провести гра­ ницу между гиперкоагуляцией и геморрагическим синдромом,

118

так как возникновение множественных микратромбов з потреб­ лением коагуляционных факторов и тромбоцитов и вторич­ ный фибринолиз могут спровоцировать кровотечение.

Согласно данных В. В. Бойко и соавт. (2002) у больных с окклюзирующими формами венозного тромбоза изменения в гемостазе характеризуются выраженной гиперкоагуляцией. Больные у которых при ультразвуковой визуализации опреде­ лялись гипоэхогенные тромбы в просвете с резкодилатированной веной, не поддающиеся компрессии датчиком, и с отсут­ ствием доплеровского сигнала, время свертывания крови было укорочено на 46,3%. Толерантность крови к гепарину повы­ шена на 23,4%, концентрация фибриногена на 56,8%, уро­ вень свободного гепарина снижен на 26,5%. В тех случаях, когда при ультразвуковом методе исследования тромботичес­ кие массы в глубоких венах имели неоднородную структуру высокой эхоплотности с просветом вены, приближенным к нор­ ме, наблюдалась тенденция как к гиперкоагуляции, так и к гипокоагуляции (время тромбообразования укорочено на 18%, увеличена концентрация фибриногена на 20,5%, снижение то­ лерантности крови к гепарину — на 27,3% от нормы). Автора­ ми доказано, что венозный тромбоз, сопровождающийся тром­ бами низкой эхогенности, — острое вне зависимости от анам­ неза заболевание, находится в активной стадии, и изменения в гемостазе характеризуются выраженной гиперкоагуляцией тре­ бующей своевременной коррекции.

Исследованиями последних лет установлено, что существу­ ет врожденная склонность к венозным тромбозам (тромбофилия). Последняя является состоянием, наличие которого подо­ зревается у пациентов в возрасте до 40 лет с документально подтвержденными эпизодами тромбоэмболии, рецидивами ТГВ и позитивным семейным анамнезом. Приблизительно у 20% пациентов с ПГВ тромбофилия обусловлена с резистентностью к активированному протеину С, у других — с дефицитом А Т III, кофактора гепарина II, протеина С и S, мутациями про­ тромбина. Частота некоторых типов тромбофилии и связанное с ними возрастание риска возникновения тромбозов и эмболий представлены в таблице 3.1.

Снижение чувствительности к активированному протейну С в большинстве объясняется мутацией в молекуле аргинина фактора V свертывания крови — R 506 Q.

Интересным становится тот факт, что резистентность к ак­ тивированному протеину С значительно увеличивает риск раз­ вития ТГВ или его рецидивов, не увеличивая вероятность ин­ фаркта миокарда или инсульта. Кроме того, склонность к ве­ нозным тромбозам возникает при таких гематологических ано-

119

Таблица 3.1

Частота тромбогенных ситуаций, связанных

с гематологическими аномалиями (F .R . Rosendaal, 1999)

малиях как: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, миелонролиферативная болезнь. Однако, в боль­ шинстве случаев асимптоматический тромбоз у генетически предрасположенных к этому пациентов не возникает до тех пор, пока его не спровоцирует действие других факторов рис­ ка, например, травма или оперативное вмешательство влияю­ щих на реологию крови (рис. 3.5).

Безусловно, потенциальная угроза указанных факторов рис­ ка неодинаковая, а их суммация приводит к значительному возрастанию вероятности возникновения ТЭЛА.

Наиболее часто ТЭЛА возникает при сочетании нескольких факторов риска (рис. 3.6). В последнее время все большее при­ знание получает точка зрения, согласно которой практически все случаи венознозного тромбообразования возникают на фоне тромбофилических состояний (Rosendaal F.R., 1999).

Для уточнения факторов риска ТЭЛА необходимо не толь­ ко выяснение у больного анамнестических данных, но и уста­ новление результатов скрининга.

120