6 курс / Кардиология / Тромбоэмболия легочной артерии

Рис 3.5. Показатели гемокоагуляции в зависимости от активности тромботического процесса

Рис 3.6 Динамика риска развития ТГВ (Саенко В. Ф., Коетылев М. В., Сморжевский В. Я., Поляченко Ю. В., 2003)

121

Суммация факторов риска указывает на возрастание вероятности развития ТЭЛА (Department of. Health, Welsch Office, London: TSO., 1999).

Скрининговый метод для выявления гематологических ано­ малий включает: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов. Врожденная тромбофилия может быть ус­ тановлена с помощью определения антитромбина III, протеина С, протеина S, резистентности к активированному протеину С, фибриноген — тромбинового времени свертывания; приобре­ тенная — активированного частичного тромбопластинового вре­ мени, антикардиоминовыми антителами. Если результаты этих тестов выявились нормальными, тогда для исключения пато­ логии фибринолитической системы можно определять плазми­ ноген, активность тканевого активатора плазминогена (ТАП ), до — и после стрессовый тест фибринолиза.

Дефицит A T III обусловливает недостаточность ингибиро­ вания тромбина и ФС X, IX , X II, что обеспечивает ограниче­ ния реакции свертывания свертывания местом повреждения сосудистой стенки. По данным ряда авторов (Bertina R.M ., et al., 1987) дефицит A T III среди больных с ТГВ и ТЭЛА встреча­ ется в 1-5% . При этом абсолютное большинство составляют гетерозиготы, уровень A T III плазмы в них составляет 40-70% от нормы. Гомозиготные лица встречаются крайне редко.

Целесообразным (по данному фактору) считается проведе­ ние лабораторных исследований больных с ТГВ и ТЭЛА в возра­

122

сте до 40 лет с позитивным семейным анамнезом или в случаях тромбоза невыясненной этиологии. В острой фазе, в особеннос­ ти при лечении гепарином, снижение А ТШ вследствие его ин­ тенсивного потребления может наблюдаться и при отсутствии его наследственного дефицита. Применение непрямых антикоа­ гулянтов стимулирует синтез АТП І и поэтому исследование пос­ леднего рекомендуется проводить через 2 недели после отмены препарата. Для исключения ложноположительных результатов за 2 недели до исследования необходимо прекратить лечение аспарагиназой и прием оральных контрацептивов.

Определить дефицит A T III позволяет — гепарин-кофактор- ная активность A T III. Иммуноэлектрофоретический и иммунорадиологический методы определения активности A T III по­ зволяют идентифицировать лишь дефицит типа П, поэтому выполняется во вторую очередь (3. С. Баркаган, 2000).

Исследование активности протеина С показано больным с венозными тромбозами неясной этиологии и/или ТЭЛА в возрас­ те до 40 лет, особенно при положительном семейном анализе. Исследование проводится не ранее чем через 2 недели после за­ вершения лечения венозного тромбоза или ТЭЛА непрямыми коагулянтами, поскольку последние, как известно, угнетают синтез протеина С. Кроме того исследование проводится вне при­ ема контрацептивных препаратов. Иммунологические методы (иммуноферментный, иммуноэлектрофоретический) позволяют обнаружить лишь дефицит протеина С I типа. Определение ак­ тивности протеина С с использованием хроматогенного субстрата также не позволяет диагностировать тип 1ГЬ. Оптимальным мето­ дом определения дефицита протеина С считается коагулометрический способ, поскольку он чувствительный к снижению актив­ ности протеина С любого типа. При его использовании нормаль­ ные показатели активности протеина С составляют 75-120%.

Исследование активности протеина S. Особенностью клинической картины дефицита протеина S является большая частота артериальных тромбозов (около 25%), прежде врего тромбозов мозговых артерий. Для диагностики дефицита ин­ формативными считаются как функциональные (коагулометрия), так и иммунологичские тесты (иммуноэлектрофорез, иммуферментный анализ).

Для исключения тромбоза, который начался, можно исполь­ зовать тест определения уровня D -авенъев фибриногена. Ис­ пользование последнего обосновывается тем, что одновремен­ но с венозным тромбозом начинается и фибринолиз, интенсив­ ность которого не достаточна, чтобы предотвратить образова­ ние сгустка (нарастание), но достаточно для расщепления не­ которого количества фибрина на D-димеры (Shorr A.F., Thomas

123

S.J., Alkins S.A., Fitzpatrick T.M ., Ling G.S., 2002). Если кон­ центрация последних превышает 500 нг/мл, это свидетельствует о наличии ТГВ или ТЭЛА с чувствительностью > 90%. Тест

не является специфичным, так как повышение концент­ рации D-димеров происходит во время первой декады пос­ ле острого инфаркта миокарда, оперативного вмешатель­ ства, оно присуще сепсису, облитерирующему атероскле­ розу артерий нижних конечностей и почти всем систем­ ным заболеваниям, однако его негативное прогностичес­ кое значение приближается к 100%. Кроме того, данные ли ­ тературы свидетельствуют, что для исключения или верифи­ кации ТГВ имеет значение только уровень D-димеров (Shorr A.F., Thomas S.J., Alkins S.A., Fitzpatrick T.M., Ling G.S., 2002). Так как методика латексной агглютинации способствует выяв­ лению диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови и нормальный уровень D-димеров, определяемый с её помощью, не является свидетельством отсутствия ТГВ.

Как известно, D-димер является конечным продуктом

расщепления перекрестнопрошитого фибрина, который об­ разуется только при активации фибринолиза. В свою оче­ редь фибринолиз возможен лишь при наличии тромба, что обус­ ловливает возможность использования D-димеров в качестве маркеров тромбоза. Определение D-димеров имеет клинико-ди­ агностическое значение при ТЭЛА, артериальной тромбоэмбо­ лии, ДВС-синдроме, мониторинге тромболитической терапии.

Отличить первичный фибринолиз от диссеминированного внутрисосудистого свертывания помогает определение уровня 0-фрагментов фибрина (01-42), образование которых харак­ терно лишь для фибринолиза, а также отсутствие потребления тромбоцитов.

Для выявления продолжающегося тромбоза, используется радионуклидный тест с фибриногеном, меченным J125. После предварительной блокады щитовидной железы неорганическим йодом (100-150 мг в сутки), в вену вводится 3-3,7 МБк препа­ рата. Как и эндогенный фибриноген, препарат после введения берет участие в свертывании крови, аккумулируясь в тромбе, который формируется, и образуется зона повышенного радиа­ ционного облучения, которое фиксируется специальным обо­ рудованием. Именно этот тест использовался в большинстве проспективных исследований с выявлением частоты ТГВ сре­ ди хирургических больных.

Гипергомоцистеинемия как причина рецидивирующего тромбоза глубоких вен нижних конечностей. Гипергомоци­ стеинемия (ГГЦ ) развивается в результате нарушенного мета­ болизма гомоцистеина (ГЦ ) и является фактором риска разви­

124

тия тромбозов (Gaustadnes М., Rudiger N ., Rusmussen К. et al., 2000; Fodinger М ., Horl W ., Sunder-Plassmann G., 1998; D’Angelo A ., Coppola A ., Modonna P., et al., 2001). ГЦ являет­ ся промежуточным продуктом обмена метионина в организме и в нормальных условиях метаболизируется в ходе двух основ­ ных реакций: реметилирования с участием ферментов метилентетрагидрофолатредуктазы (М ТГФ Р) и метионин-синтета- зы, витамина В12 как кофактора и 5-метилтетра-гидрофолата как донора метильной группы; и сульфурирования при учас­ тии фермента цистатионин-синтетазы в присутствии витамина Be (Upchurch G.H., Welch G.J., Fabian A .J., Freedman J.E., Johnson J.L., Keaney J.F., Loscalzo J., 1999; Makris М., 2000). Основными причинами развития ГГЦ являются генетические дефекты, приводящие к неполноценности вышеуказанных фер­ ментов, а также снижение уровня витаминов-кофакторов, не­ обходимых для метаболизма гомоцистеина, что в свою очередь может быть следствием пищевого дефицита, использования некоторых лекарственных препаратов или результатом ряда заболеваний (de Bree A ., Verschuren W ., Blom Н. Kromboot D., 2001). Наиболее часто встречающейся в популяции мутацией, ведущей к развитию ГГЦ, является замена С677Т в гене МТГФР. Эта мутация ведет к появлению термолабильного фермента со значительно сниженной функциональной активностью (до 30% от нормального уровня при гомозиготном и до 65% при гетеро­ зиготном носительстве) (Medina М., Urdiales J., Amores-Sanchez М., 2001). На основе большого числа экспериментальных ра­ бот сформировалось представление о повреждающем действии избытка ГЦ на эндотелий сосудов, выражающемся в угнете­ нии его антикоагулянтных и стимуляции прокоагулянтных свойств. Однако механизмы тромбогенного действия ГГЦ окон­ чательно не ясны (D’Angelo A ., Coppola A ., Modonna P., et al., 2001). Также при несомненно доказанном влиянии уровня витаминов и фолата в организме на развитие ГГЦ остается открытым вопрос о роли терапии фолиевой кислотой и вита­ минами Вв и В12 в профилактике тромбообразования (Epstein F.H., 1998; Carmel R., Jacobsen D .W ., 2001). Повышение уров­ ня ГЦ плазмы существенно увеличивает вероятность развития тромбозов, а также способствует атеросклеротической транс­ формации сосудистой стенки. При этом риск повторного тром­ бообразования увеличивается в 4,7 раза. ТТ генотип гена МТГФР является важной детерминантой повышения уровня ГЦ плаз­ мы, особенно в сочетании с низким содержанием в рационе фо­ лата и некоторыми особенностями образа жизни, а именно — привычно высокое потребление кофе и курение. Носительство Т аллеля гена М ТГФР является существенным наследствен­

125

ным фактором риска развития тромбозов и скрининговые ис­ следования по выявлению этого достаточно распространенного

внашей популяции полиморфизма могут играть значимую роль

впрофилактике тромботических осложнений, особенно в груп­ пах высокого риска. Поскольку по результатам исследований высокая распространенность тромбофилии на фоне ГГЦ среди больных с тромботическими осложнениями, возникает необхо­ димость определения уровня ГЦ у больного с тромбозом и/или рецедивирующей ТЭЛА (ТЭО) в комплексном гемостазиологическом обследовании. Своевременная диагностика этой формы тромбофилии позволяет проводить ее адекватную терапию и профилактику с обязательным назначением фолиевой кисло­ ты. Фолиевая кислота при назначении в дозах 1-2 мг/день курсом не менее 2-х недель эффективно снижает исходный уро­

вень ГЦ. Данные В. М. Шмелевой (2002) подтверждают, что тромбогенный потенциал ГЦ связан с повреждением эндоте­ лия и угнетением системы естественных антикоагулянтов, в частности A T III. У больных с ГГЦ существенно выше уровень такого признанного маркера альтерации эндотелия как фак­ тор Виллебранда, и не наблюдается (в отличие от больных без ГГЦ ) активации A T III в ответ на выраженную гиперкоагуля­ цию. Данные В. М. Шмелевой (2002) подтверждают, что тром­ богенный потенциал ГЦ связан с повреждением эндотелия и угнетением системы естественных антикоагулянтов, в частно­ сти A T III. У больных с ГГЦ существенно выше уровень такого признанного маркера альтерации эндотелия как фактор Вил­ лебранда, и не наблюдается (в отличие от больных без ГГЦ ) активации A T III в ответ на выраженную гиперкоагуляцию.

Оценивая динамику показателей гемостаза у больных с по­ вышенным уровнем ГЦ, предпологается, что им показаны про­ лонгированные курсы лечения низкомолекулярными гепари­ нами в сочетании с длительной витаминотерапией под квали­ фицированным клиническим и лабораторным контролем (Бар­ каган 3. С., Момот А . П., 2001).

Антифосфолипидный синдром (синдром H u gh es).

Изучение антифосфолипидных антител (аФ Л) фактически на­ чалось еще в начале века с разработки Вассерманом серологи­ ческого метода диагностики сифилиса (реакция Вассермана). Однако лишь в середине 80-х годов было установлено, что син­ тез аФЛ во многих случаях связан не с инфекцией, а с аутоим­ мунными нарушениями, ведущими к развитию своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериаль­ ные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также другие разнообразные, неврологи­

126

ческие, кожные, сердечно-сосудистые, гематологические нару­ шения. Основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромботическим окклюзионным поражением сосу­ дов в отсутствие воспалительных или дегенеративных измене­ ний сосудистой стенки. Интерес к АФС особенно возрос в пос­ ледние годы, когда наметилась четкая тенденция к расшире­ нию спектра клинических проявлений синдрома, в первую очередь в рамках первичного АФС. Речь идет о патологии кла­ панного аппарата сердца, почек, печени, надпочечников, свое­ образных формах поражения кожи и, наконец, о так называе­ мом катастрофическом АФС, характеризующемся мультиорганным быстропрогрессирующим тромбозом, напоминающем синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Быстрый прогресс в изучении АФС во многом был связан с раз­ работкой стандартизованных чувствительных и специфических методов определения аФЛ, выявляемых с помощью иммуноферментного метода (ИФМ ) с использованием иммобилизованного на твердой базе кардиолипина (аКЛ), реже — других фосфоли­ пидов и антител, выявляемых с помощью функциональных те­ стов (т. н. волчаночный антикоагулянт — ВА). Особенно боль­ шие успехи достигнуты в изучение патогенетического значения аФЛ. Получена более полная информация о структуре антиген­ ных детерминант (эпитопы), с которыми реагируют аФЛ. Стало очевидным, что популяции аФЛ, обладающие наиболее суще­ ственной патогенной активностью, фактически распознают не сами фосфолипидные детерминанты, а сложные эпитопы, обра­ зующиеся в результате взаимодействия фосфолипидов и широ­ кого спектра белков плазмы (так называемы кофакторы), при­ нимающие участие в регуляции свертывания крови ((2-гликоп- ротеин I, протромбин, белок С, белок S и др.).

В 1994 г. на VI Международном симпозиуме по антифосфолипидным антителам было предложено называть АФС синдро­ мом Hughes по имени английского ревматолога, впервые опи­ савшего этот синдром и внесшего наибольший вклад в разра­ ботку этой проблемы. Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор неизвестна. Частота обнаружения IgG аКЛ в сыворотках здоровых людей варьирует от 0 до 14%, в среднем — 2 -4% , в высоком титре — менее 0,2% ) и возраста­ ет у больных некоторыми воспалительными, аутоиммунными и инфекционными заболеваниями, злокачественными новооб­ разованиями, на фоне приема широко распространенных ле­ карственных препаратов (оральные контрацептивы, психотроп­ ные средства и др.). В общей популяции АФС чаще выявляет­ ся у женщин, однако при первичном АФС половые различия нивелируются. У женщин моложе 50 лет частота инсультов,

!27

ассоциирующихся с АФС, достигает 40%. У мужчин увеличе­ ние титров aKJI ассоциируется с риском развития венозных тромбозов (ОР = 5,3) и инфаркта миокарда (ОР = 2,0). аФЛ обнаруживаются у 5-15% женщин с рецидивирующими спон­ танными абортами.

Поскольку при АФС потенциально могут поражаться сосу­ ды любого калибра и локализации, от капилляров до круп­ ных, включая аорту, спектр клинических проявлений чрезвы­ чайно разнообразен. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушение функции почек, пе­ чени, эндокринных желез, Ж КТ. С тромбозом сосудов плацен­ ты склонны связывать развитие привычного невынашивания беременности. Характерной особенностью АФС является час­ тота рецидивирования тромбозов. Примечательно, что если пёрвым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем у 100% больных наблюдались артериальные тром­ бозы, а если вначале у больных имел место венозный тромбоз, то в 94% случаев также развивались венозные тромбозы.

Венозный тромбоз является самым частым проявлением АФС. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но нередко — в печеночных, портальных венах, поверхностных и других. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда приводя­ щие к легочной гипертензии. Полагают, что АФС (чаще пер­ вичный, чем вторичный) — вторая по частоте причина синдро­ ма Бадда-Киари. Тромбоз центральной вены надпочечников мо­ жет приводить к надпочечниковой недостаточности.

К осложнениям АФС относится тромботическая легочная гипертензия, связанная как с рецидивирующими венозными эмболиями, так и местным (in situ) тромбозом легочных сосу­ дов. Описано несколько больных с первичным АФС, у которых поражение легких характеризовалось альвеолярными гемор­ рагиями, легочным капилляритом и микрососудистым тром­ бозом вплоть до развития «шокового» легкого.

Лабораторная диагностика АФС основана на определении ВА с помощью функциональных тестов и аКЛ с использовани­ ем ИФМ иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина. аКЛ могут относится к различным изотипам иммуноглобулинов (IgG, IgM и IgA). В целом ВА обладает более высокой специфичнос­ тью, а аКЛ — большей чувствительностью для диагностики АФС. С развитием клинических проявлений АФС лучше всего корре­ лирует IgG аКЛ, особенно если они выявляются в высоких тит­ рах, но иногда в сыворотках больных АФС обнаруживаются толь­ ко IgM или IgA аКЛ. В настоящее время интенсивно изучается клиническое значение антител к фосфолипидсвязываютцим бел­

128

кам, в первую очередь антител к — 2-гликопротеину І ((2-ГПІ). Установлено, что синтез именно (2-ГШ-зависимых аФЛ ассо­ циируется с развитием тромботических нарушений в рамках АФС, в то время как стандартный метод определения аКЛ с иммобилизованным на твердой фазе кардиолипином выявляет как (2-ГП1-зависимые, так и (2-ГШ-независимые антитела, что снижает специфичность результатов. Получены данные о том, что обнаружение антител к (2-ГПІ лучше коррелирует с разви­ тием тромбозов, чем обнаружение аКЛ. Клиническое значение антител к другим фосфолипидсвязывающим белкам (в первую очередь антител к протромбину) требует дальнейшего изуче­ ния. Полагают, что риск рецидивировання тромбозов особенно высок у лиц молодого возраста, с устойчиво высоким уровнем аКЛ ((2-ГП1-зависимая популяция антител), ВА или антител к (2-ГПІ, наличием рецидивирующих тромбозов и/или акушерс­ кой патологии в анамнезе, при наличии других факторов риска тромбозов (АГ, гиперлипидемия, курение, нарушение толерант­ ности к глюкозе, избыточный вес, интеркурентная инфекция), прием оральных контрацептивов и/или высокой активности ос­ новного заболевания (при СКВ) и особенно других дефектов свер­ тывания крови (мутация фактора V, дефицит антитромбина III, белка С, белка S), а также гомоцистинемии (Е. Л. Насонов, 2001).

Особенности формирования и течения тромбозов раз­ личной локализации. Артериальные тромбы, формирующиеся при значительной скорости кровотока, состоят преимущественно из тромбоцитов и фибрина. Тогда как, венозные тромбы, воз­ никающие в местах замедления кровотока или стаза представ­ лены эритроцитами и нитями фибрина. Смешанные тромбы формируются в условиях умеренной скорости кровотока.

Структура сформировавшегося тромба постоянно изменяет­ ся. На протяжении первых минутвокруг тромбоцитарных аг­ регатов накапливаются лейкоциты подвергшиеся хемотаксису за счет активации каллекриин-кининовой системы. Тромбоцитарные агрегаты постепенно разбухают, разрушаются и на про­ тяжении суток заменяются фибрином.

Варианты формирования и разрушения тромбоцитарных агрегатов

(Саенко В.Ф., Костылев М.В., Поляченко Ю Л ., 2003)

• Если тромбогенные факторы димируют над процессами раство­ рения, тромбоз распространяется в направлении, зависящем от ско­ рости потока крови. При значительной скорости кровотока тромбы распространяются вдоль сосудистой стенки по току крови. В случа­ ях замедления ее движения увеличивается толщина тромба с раз­ витием окклюзии просвета сосуда

129

•При наличии кратковременной и/или не очень мощной тром­ богенной стимуляции начинают преобладать процессы растворе­ ния тромба за счет воздействия плазмина, лейкоцитарной эластазы и фагоцитоза (однако полный лизис тромба — исключение)

•Отрыв части тромба с ее последующей миграцией по току крови может стать причиной эмболии — закупорки дистального сосуда меньшего калибра при артериальных и внутрисердечных тромбозах или ветвей легочной артерии — при венозных. Отрыв может провоцироваться действием плазминогена и эластазы, так и возрастанием внутрисосудистого градиента давления при физичес­ ком усилии

•Тромбы, не поддающиеся растворению, постепенно организу­ ются и реканализируют, образуя аномальную поверхность внутри сосуда, которая становится источником формирования новых тром­

ботических наслоений в дальнейшем

Тромбоцитарные тромбы очень часто инкорпорируются в сосудистую стенку. Выделение тромбоцитарного фактора рос­ та способствует росту фибробластов. Для артериальных тром­ бозов более характерными являются мелкие эмболы, представ­ ляющие собой тромбоцитарные агрегаты. Они формируются в местах постстенотического турбулентного кровотока и очень легко фрагментируются под вличнием гемодинамических фак­ торов.

В отдельных случаях источником артериальной эмболии могут быть тромбоэмболы возникшие в венозной системе (пародоксальная эмболия при открытом овальном окне и высокой легочной гипертензии).

Патогенетические механизмы венозного тромбообразования. Для венозных тромбозов характерно «проксимальное подрастание» (явление распространения на фоне нарушений свертывания, венозного стазирования или повреждения сосуди­ стой стенки). Тромбоэмболия является довольно частым ослож­ нением венозного тромбоза. Направлением миграции венозных тромбоэмболов являются правые отделы сердца и ветви легоч­ ной артерии. Парадоксальная эмболия в артерии головного моз­ га, ветви брюшного отдела аорты и магистральные артерии ниж­ них конечностей развивается при условии открытого овального окна и высокой легочной гипертензии. Развитие посттромбофлебитического синдрома обусловлено восйалительной деструк­ цией венозных клапанов и венозной гипертензией.

Гемокоагуляционные нарушения при развитиии ретром­ боза. От фибриноспецифичности тромболитического агента за­

130