6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

(NT proBNP) осуществляется, главным образом, через почки [426].

BNP и ANP относят к сердечным гормонам, регули рующими объем жидкости в организме и АД, уменьша ющими пред и постнагрузку на сердце. [38]. Их эффек ты вызывают увеличение скорости клубочковой фильт рации, натрийурез, блокаду РААС; подавляют спонтан ную и индуцированную ангиотензином ІІ жажду; блоки руют высвобождение аргинина и вазопрессина; ослаб ляют вазоконстрикторное действие эндотелина 1, а так же симпатической нервной системы на сосуды [143]. Вследствие этого достигается уменьшение давления в полостях сердца и увеличение его ударного объема, снижение тонуса сосудов, общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления [38, 306].

BNP способен регулировать экспрессию медиаторов

воспаления (лейкотриена В4, простагландина Е2) и про воспалительных цитокинов в активированных макрофа гах, а также уменьшать в них продукцию активных форм кислорода, что может играть важную роль в нормали зации функции эндотелия [181, 321]. Соответственно, помимо классических эффектов – регулирования вод ного и электролитного баланса, тонуса гладкомышеч ных клеток, ауто и паракринного действия – натрийу ретические пептиды оказывают цитопротективный ан тиишемический эффект и тормозят гипертрофию мио карда [470]. Влияние НУП на ремоделирование миокар да ЛЖ осуществляется за счет повышения экспрессии гена НУП, а также увеличения плотности рецепторов

51

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

типа А к натрийуретическим гормонам [278] и способ ности модулировать функцию сердечных фиброблас тов и уменьшения образования соединительной ткани в миокарде [449].

Кроме того, обнаружено, что BNP, активируя матрик сные металлопротеиназы, отвечающие за разрушение внеклеточного матрикса, и подавляя пролиферацию фибробластов в миокарде, оказывает, таким образом, антифибротическое действие [273]. BNP уменьшает эк спрессию генов, ответственных за процессы образова ния соединительной ткани в миокарде (коллаген 1, фиб ронектин, фактор роста соединительной ткани, ингиби тор активатора плазминогена 1, ингибитор металлопро теиназы 3), пролиферации (трансформирующий фак тор роста 18, гены регуляции ангиогенеза), воспаления (ИЛ 6, ФНО α ) и дифференцировку фибробластов в сердце [291, 321].

BNP подавляет экспрессию эндотелина 1, что также способствует развитию вазодилатации и уменьшению гипертрофии миокарда [420]. В свою очередь, выработ ка натрийуретических гормонов может активироваться эндотелином 1, ангиотензином II, оксидом азота [168, 201]. Несмотря на многочисленные эксперименты, до сих пор точно неизвестен механизм регуляции секре ции НУП.

Многочисленными исследованиями показано пре имущество определения NT proBNP (терминального участка прогормона BNP), который гораздо устойчивее мозгового натрийуретического пептида к выведению из системы кровообращения. BNP имеет период полужиз

52

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

ни в плазме крови всего около 20 мин, тогда как NT proBNP гораздо больше – 60–120 мин. Таким об разом, концентрация NT proBNP в сыворотке крови в 3–5 раз выше концентрации BNP. Кроме того, NT proBNP стабилен при комнатной температуре око ло 72 ч, тогда как BNP – около 4 ч [456, 370]. Опреде ление повышенного уровня NT proBNP и BNP в сыво ротке крови позволяет диагностировать у пациентов дисфункцию левого желудочка ЛЖ до клинико инстру ментальной манифестации заболевания (включая на чальные изменения на эхокардиограмме) [38].

Установлено, что определение уровня мозгового на трийуретического пептида и его предшественника в ди намике является более информативным методом диаг ностики, чем установка катетера Свана–Ганца для ре гистрации внутрисердечного давления или Эхо КГ для оценки сердечного выброса. Одним из важных диагно

стических признаков ХСН является повышение уровня BNP и NT proBNP в сыворотке крови, начиная со ста дии асимптоматической дисфункции левого желудочка [30, 107, 184, 335]. В настоящее время определение концентрации NT proBNP, служащего прогностическим маркером и показателем эффективности лечения, яв ляется рекомендованным методом диагностики СН [80, 147].

Вероятно, гораздо большую ценность имеет прогно стическое значение определения концентрации НУП в сыворотке крови, чем диагностическое [38, 244, 345]. Так, у людей старше 65 лет повышение NT proBNP в сыворотке крови является долгосрочным неблагопри

53

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

ятным прогностическим фактором новых случаев ХСН и смерти от сердечно сосудистых причин. Более того, концентрация NT proBNP может изменяться в течение 2–3 лет, и ее повышение в динамике является факто ром прогноза значительного увеличения сердечно со судистого риска независимо от фракции выброса ЛЖ и медикаментозной терапии [200]. Показано, что повы шение концентрации NT proBNP более 300 пг/мл в со четании с умеренной или тяжелой диастолической дис функцией ЛЖ по данным ЭхоКГ, либо изолированное повышение NT proBNP более 600 пг/мл, либо повыше ние BNP более 100 пг/мл – значительно ухудшало про гноз у данной категории больных [241]. Уровень NT proBNP в сыворотке крови является независимым прогностическим фактором прогноза сердечной недо статочности [151]. В ряде крупных исследований (FAST, GUSTO IV, TACTICS TIMI 18, FRISC II и др.) было пока

зано, что уровень NT proBNP в сыворотке крови явля ется прогностическим предиктором выживаемости больных с острым коронарным синдромом без подъе ма сегмента ST в ближайший и отдаленный периоды независимо от других факторов плохого прогноза, та ких как возраст, сахарный диабет, перенесенный ранее инфаркт миокарда, электрокардиографические изме нения, сердечная недостаточность, а также уровни тро понина Т, С реактивного белка, интерлейкина 6, клирен са креатинина [201, 281, 375]. У больных с ХСН высо кие уровни НУП в крови являются маркером повыше ния заболеваемости и смертности. В исследовании P. Bettencourt et al. (2004) было показано влияние

54

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

NT proBNP на прогноз больных ХСН: повышение его концентрации является прогностическим маркером уве личения смертности и частоты повторных госпитализа ций в связи с декомпенсацией заболевания [151].

1.4. Вклад генетических факторов в развитие ХСН

Благодаря успешному развитию методов молекуляр ной биологии, ускоривших исследования в области ге нетики, в последние годы появились работы, посвящен ные изучению роли генетических факторов в инициа ции и прогрессировании ХСН [112, 285]. Этому способ ствовало создание концепции фенотипической модуля ции, которая основывается на результатах фундамен тальных исследований в области генетики и клеточной биологии [452]. Фенотипическая модуляция означает способность клеток изменять свой фенотип и, соответ

ственно, функцию в пределах одной и той же ткани. По мнению С.Н. Терещенко и соавт. (2000), сократитель ную функцию кардиомиоцитов можно разделить на две группы: внутреннюю, которая отвечает за сокращение и расслабление миокарда и не зависит от внешних фак торов (нейромедиаторы, гормоны), и модулируемую, определяющую способность сердца изменять свою функцию под воздействием внешних стимулов (нейро

медиаторы, цитокины и др.) [100].

При ХСН имеют место изменения в экспрессии генов, модулирующих обе перечисленные функции миокарда (например, патология сократительных белков и изме нение плотности β адренергических рецепторов). При

55

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

этом развитие механизмов, ответственных за феноти пическую модуляцию миокарда, связывают с полимор физмом генов нейрогуморальных систем, мутацией гена дистрофина и патологией гена актина [100, 387]. Бла годаря возможностям генетических исследований в пределах одних и тех же нозологических групп опреде лены патологические состояния, которые не имеют больших клинических различий. Так, описаны формы гипертрофической кардиомиопатии, отличающиеся полиморфизмами в генах различных хромосом, в част ности генах β миозина, α тропомиозина, тропонина Т (особенно неблагоприятным считается влияние на про гноз больных с гипертрофической кардиомиопатией мутации гена β миозина) [51, 75]. В.С. Моисеев спра ведливо полагает, что терапия одной из форм ХСН не будет эффективна для других форм, сходных по своим клиническим фенотипическим признакам, но связанных

с различными этиологическими и патогенетическими факторами, действующими в течение различных пери одов времени и с различной интенсивностью [75].

Современная концепция патогенеза ХСН аккумули рует в себе несколько теорий на основе их взаимодо полнения, поскольку единой, даже вполне логичной концепцией патогенеза невозможно объяснить все на рушения у больного с недостаточностью кровообраще ния и, тем более, решить все проблемы терапии, оказы вая влияние на единственный механизм развития и про грессирования сердечной недостаточности [71].

В настоящее время известно значительное число ге нов апоптоза, продукты которых способны как сокра

56

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

щать продолжительность жизни кардиомиоцитов, так и оказывать защитное действие (антиапоптозные гены). Не исключено, что нарушение равновесия между ними может быть патогенетическим фактором, способству ющим развитию и прогрессированию ХСН. При иссле довании генов апоптоза у многих из них выявлен струк турный полиморфизм ДНК, что, как полагают, являет ся проявлением процесса нормальной наследственной изменчивости. В то же время изучение патогенетичес кой взаимосвязи между полиморфизмами генов апоп тоза и развитием ХСН только начинается.

Гены антиоксидантных ферментов. Антиоксидан тные ферменты являются основной защитой организ ма от окислительного стресса. В свою очередь актив ность ферментов и их количество в плазме крови могут быть генетически обусловленными.

На сегодняшний день установлены полиморфные

варианты генов SOD2 и SOD3, отвечающих за функцию Mn зависимых митохондриальной и внеклеточной форм супероксиддисмутаз соответственно, а также для гена SOD1, определяющего Cu Zn SOD полиморфизм [130, 339].

Так, в кодирующем участке гена SOD2 обнаружена однонуклеотидная замена (остатки Т или С), определя ющая полиморфизм белка (остатки аминокислот Ala или Val) [417]. Для гена SOD3 (расположен в локусе 4q21, имеет длину 5900 пар нуклеотидов, содержит 3 экзона и 2 интрона), кодирующего внеклеточную SOD, выявлено несколько полиморфизмов. Наиболее изучен полиморфизм C760G (R213G) гена SOD3. Данная заме

57

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

на приводит к структурным изменениям в гепарин свя зывающем домене внеклеточной SOD, ослаблению свя зи фермента с поверхностью эндотелиальных клеток и повышению плазменного уровня SOD до 10–30 раз у гомозигот по аллелю 760G, по сравнению с носителями генотипа 760СС [368]. Имеются сведения о том, что но сительство варианта 760G приводит к снижению внекле точной SOD на поверхности эндотелиоцитов, ослабле нию его антиоксидантной защиты и повышению риска ишемической болезни сердца [286].Также обнаружен однонуклеотидный полиморфизм гена SOD3 – C637G, которому соответствует аминокислотная последова тельность Arg213Gly. Показано, что носительство гено типа Arg/Arg ассоциировано с менее эффективной си стемой антиоксидантной защиты [406, 464].

При этом работ, направленных на поиск ассоциатив ных связей генных полиморфизмов SOD с инициацией

и прогрессированием ХСН, не проводилось. В связи с чем представляется крайне актуальным определить вли яние генных полиморфизмов SOD на индукцию и раз витие апоптоза при ХСН в условиях окислительного стресса.

Гены суперсемейства глутатион S трансфераз – GSTT1, GSTM1 и GSTP1 – характеризуются значитель ным популяционным полиморфизмом, определяя раз личную ферментативную активность соответствующих белковых продуктов. Наличие в организме человека функционально ослабленных вариантов снижает анти оксидантную защиту, повышает восприимчивость орга низма к повреждающим воздействиям и, как следствие,

58

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

к увеличению риска развития некоторых заболеваний. Так, ген GSTP1 кодирует аминокислотную последова тельность фермента глутатион S трансферазы, содер жащуюся в эритроцитах, и участвует в метаболизме ксе нобиотиков посредством присоединения глутатиона к субстратам. Полиморфизм c.313A>G гена GSTP1 свя зан с заменой нуклеотида аденина (А) на гуанин (G), что приводит к изменению аминокислотной последова тельности в пептидной цепи молекулы белка, вызывая снижение ферментативной активности и, следователь но, повышение содержания в организме токсичных ве ществ [349].

Ген, кодирующий GPX3, локализован в локусе 5q33.1 и имеет длину 678 п.н. К настоящему времени выявлено несколько полиморфных вариантов гена GPX3 (A 942C, T 927C, A 861T, T 568C, T 518C, A 302T, T 284A, T 65C), образующих гаплотипы Н1–Н8 [461]. По данным

B. Voetsch et al. (2006), наибольшее клиническое зна чение имеет гаплотип Н2, определяющий повышенный риск тромбоза вен головного мозга и ишемического инсульта у людей молодого возраста (до 45 лет) [461]. В работе Ю.А. Шуваловой и соавт. (2010) изучалась связь генотипа полиморфизма Prol98Leu гена GPX1 с активностью свободно радикальных процессов у боль ных с документированной ИБС. Оказалось, что у носи телей минорного аллеля активность эритроцитарной глутатионпероксидазы ниже на 17% по сравнению с гомозиготами по дикому аллелю, содержание липопе роксидов и МДА в ЛПНП существенно выше (на 74 и 27% соответственно). На основании этого было сдела

59

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

но заключение о том, что носительство минорного ал леля полиморфизма Prol98Leu гена GPX1 ассоцииро вано с большей выраженностью свободно радикальных процессов [115]. Также было показано, что аллель Т полиморфизма Pro198 Leu (C>T) гена GPX1, опреде ляющий наличие аминокислоты лейцина в этой позиции, повышает риск развития ишемической болезни сердца, раннего инфаркта миокарда и ранней смерти [39].

Определение патогенетической роли генных поли морфизмов ферментов глутатиона в индукции окисли тельных процессов, инициирующих развитие и прогрес сирование ХСН, является крайне важным на современ ном этапе понимания механизмов данного заболевания.

Все НАДФ(Н) оксидазы имеют сходную структуру и состоят из нескольких мембранных и цитозольных субъединиц, основной из которых является субъедини ца p22phox, определяющая ферментативную актив

ность. Ген, кодирующий эту субъединицу (CYBA), кар тирован на 16 хромосоме (16q24) и состоит из 6 экзо нов. Известно несколько полиморфных вариантов гена CYBA (С242Т, A640G, A 930G, A 675T) [274]. Значи тельный интерес представляет нуклеотидная замена С242Т (His72Tyr), которая приводит к структурным из менениям молекулы белка со сниженной ферментатив ной активностью. Данные о клинической значимости указанного аллельного варианта С242Т противоречивы [408]. В то же время одни авторы отмечают протектив ное влияние аллеля Т в отношении развития эндотели альной дисфункции и ее проявлений [274, 412]; другие, напротив, указывают на взаимосвязь этого генетичес

60