6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 4. Оценка ранних маркеров сердечной недостаточности...

Sensitivity

1 Specificity

Рис. 4.13. Характерологические кривые (ROC кривые) чувствительности и специфичности значений отдельных показателей и трех полученных моделей

у мужчин с ХСН

чающая в себя эти две переменные, обладала более высокой статистической значимостью по сравнению с монопараметрической (χ 2=20,068; p=0,00006). Поиск среди остальных независимых переменных позволил включить еще ЛП (мм) (χ 2=22,272; p=0,0000575) и кре атинин. Окончательные значения статистической значи мости модели оценки вероятности наступления небла гоприятных событий в течение 12 мес. наблюдения для женщин, включающей указанные предикторы, характе ризуются χ 2=25,155; p=0,000047. Параметры модели, полученные при моделировании у женщин, приведены

в таблице 4.14.

201

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Сравнительные характеристики отдельных показате лей и трех описанных моделей у женщин, верифициро ванных методом ROC анализа, приведены в таблице 4.15 и на рисунке 4.14.

Для того чтобы получить индивидуальные значения полученного интегрального показателя вероятности неблагоприятных сердечно сосудистых событий, снача ла необходимо рассчитать значение Y по формулам:

Y(муж.) = –43,35 + 2,34 x Гомоцистеин (мкмоль/л) –

–0,06 x PDGF AB (пг/мл) + 0,15 x ЛП (мм) – 1,15 x

хТГ (ммоль/л)

Y(жен.) = –31,45 + 2,97 x Гомоцистеин (мкмоль/л) –

– 0,56 x ФНО α (пг/мл) – 0,20 x ЛП (мм) –0,11 x креатинин (ммоль/л).

Затем применяется формула:

P = eY / (1 + eY),

где P – расчетная вероятность наступления неблагопри ятного сердечно сосудистого события; e – число Эйле ра = 2,718281828459045.

Таким образом, наиболее информативной моделью прогноза вероятности развития неблагоприятных сер дечно сосудистых событий у мужчин является модель с одновременной оценкой показателей сывороточных уровней гомоцистеина, PDGF AB, триглицеридов и раз мера ЛП по данным ЭхоКГ, у женщин – сывороточных

204

Глава 4. Оценка ранних маркеров сердечной недостаточности...

Sensitivity

1 Specificity

Рис. 4.14. Характерологические кривые (ROC кривые) чувствительности и специфичности значений отдельных показателей и трех полученных моделей у женщин с ХСН

уровней гомоцистеина, ФНО α , креатинина и размера ЛП по данным ЭхоКГ.

Полученные нами результаты исследования требуют дальнейшего изучения маркеров апоптоза при ХСН в сочетании с другими показателями дисфункции миокар да (натрийуретические пептиды, гомоцистеин, провос палительные цитокины, ростовые факторы, данные ЭхоКГ и т.д.), в том числе с учетом динамики показате лей и с оценкой эффективности проводимой профилак тической терапии при длительном проспективном на

блюдении пациентов.

205

Глава 5

МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ BNP, ФНО8α , ИЛ81β , ИЛ86, MTHFR, ЭНДОТЕЛИНА81

ИVEGF НА ИНИЦИАЦИЮ И ТЕЧЕНИЕ ХСН

УБОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ ИЛИ ПОСТИНФАРКТНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ МИОКАРДА

Впроцессе расшифровки генома человека исследо

вателями обнаружены многочисленные полиморфные варианты ДНК. В отличие от мутаций, приводящих к изменению генотипа и часто к патологическим измене ниям, снижающих жизнеспособность, генетические по лиморфизмы в фенотипе проявляются менее выраже но. Вместе с тем генетические полиморфизмы могут не влиять на фенотипические проявления, проявляясь эк спрессией белковых продуктов с модифицированными физико химическими характеристиками и, соответ

ственно, с определенными параметрами функциональ ной активности.

По данным многочисленных исследований, однонук леотидные замены (SNP) в смысловых участках гена в

206

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

значительном числе случаев влияют на экспрессию, из меняют такие характеристики белка, как третичная структура, термостабильность, прочность связывания с субстратом. При этом функциональный спектр активно сти таких протеинов может варьировать от практически нейтрального эффекта генетического полиморфизма до частичного изменения или полного нарушения фун кциональных характеристик соответствующего кодиру емого белка, что может приводить к развитию патоло гических изменений [5, 32].

Перечень потенциальных SNP маркеров, подтверж денных популяционными исследованиями и влияющих на уровень экспрессии и функциональную активность белков, может быть использован для клинических и фундаментальных исследований, направленных на вы явление роли тех или иных генетических полиморфиз мов в инициации и прогрессировании патологических

процессов.

Значение ремоделирования сердца, представляющее собой нарушение структуры и функции сердца в ответ на повреждающую перегрузку или утрату части жизне способного миокарда, привлекает пристальное внима ние ученых и клиницистов, поскольку именно с ним во многом связывается прогрессирование дисфункции миокарда и хронической сердечной недостаточности. Запуск процесса ремоделирования сердечной мышцы как механизма адаптации происходит задолго до появ ления клинических симптомов ХСН. Сопровождая и отя гощая систолическую дисфункцию на этапе манифес

207

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

тации заболевания, ремоделирование ухудшает прогноз пациентов [10, 17, 231].

Показано, что смертность от сердечно сосудистых заболеваний у больных артериальной гипертензией воз растает в 2,5 раза на фоне гипертрофии миокарда ле вого желудочка, а повышение индекса массы миокар да левого желудочка (иММЛЖ) на 50 г/м2 увеличивает риск смерти на 50%. Относительный риск смерти при увеличении массы миокарда левого желудочка на 100 г возрастает в 2,1 раза, а при увеличении толщины зад ней стенки левого желудочка на 1 мм – почти в 7 раз [10, 110, 290].

В настоящее время такой показатель, как фракция выброса, характеризующийся высокой точностью и вос производимостью при сопоставлении с данными инва зивных методов, является одним из самых значимых параметров при оценке тяжести течения, декомпенса

ции ХСН [81]. ФВ ЛЖ также имеет прогностическую значимость у пациентов с ХСН, определяя выживае мость больных, которая находится в обратной зависи мости от ее значения. В большинстве исследований ве личина фракции выброса и другие индексы сократи мости зарекомендовали себя как независимые предик торы смертности и выживаемости больных ХСН, что оп ределяет показатель систолической функции как при оритетный маркер заболевания и выживаемости боль ных с данной патологией [10, 65, 85].

Наряду со сниженной фракцией выброса, повыше ние риска развития ХСН определяет увеличение разме ров полости левого желудочка, что подтверждает факт

208

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

троекратного увеличения смертности при увеличении сердца по результатам рентгенологических исследова ний среди больных, перенесших инфаркт миокарда [18, 240]. Таким образом, размеры левого желудочка мож но рассматривать в качестве независимого прогности ческого предиктора ХСН, как фактор, определяющий развитие патологии и выживаемость больных.

Исследовательский интерес к генетическим детерми нантам развития ремоделирования миокарда объясня ется тем фактом, что как выраженность, так и скорость развития структурных изменений сердечной мышцы при ХСН лишь частично можно объяснить механизмом ге модинамической нагрузки. В свете этого исследования, направленные на изучение полиморфизма генов, отве чающих за инициацию и прогрессирование ремодели рования миокарда при ХСН, являются крайне актуаль ными. По мнению Е.В. Шляхто и соавт. (2002), разра

ботка “молекулярного профиля” патологии позволит персонализировать терапию с позиции высокой эффек тивности при отсутствии выраженных побочных или ток сических эффектов на другие органы и системы [113].

На сегодняшний день проведен целый ряд исследо ваний, направленных на изучение генетической пред расположенности к ремоделированию сердца у боль ных с артериальной гипертонией. Среди генетических полиморфизмов, ассоциированных с развитием и про грессированием гипертрофии ЛЖ, лидирующие пози ции занимают полиморфные варианты генов ренин ан гиотензин альдостероновой системы, ростовых факто ров, ответственных за передачу гипертрофических сти

209

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

мулов [113, 114, 167, 383]. В то же время накопленные результаты данных исследований по изучению ассоци ации генетических полиморфизмов с ремоделировани ем миокарда ЛЖ достаточно противоречивы, на сегод няшний день четкие генетические предикторы развития ремоделирования не определены.

Всвязи с этим задачей данного раздела являлось выявление ассоциации генетических факторов (генов BNP, цитокинов, фактора роста эндотелия сосудов, MTHFR и эндотелина 1) с инициацией, развитием и тя жестью ХСН на фоне ишемического и/или постинфар ктного ремоделирования ЛЖ.

5.1.Клинико8демографическая характеристика больных ХСН

Висследование оценки влияния полиморфизмов ге нов на риск развития и тяжесть течения ХСН включены

пациенты с ИБС, осложненной ХСН II–IV ФК по NYHA. Группу больных составили 277 чел. (182 мужчины и 95 женщин) в возрасте от 42 до 69 лет (средний возраст 59,2±7,7 лет).

Определение тяжести ХСН проводилось с вычисле нием баллов по шкале оценки клинического состояния (ШОКС в модификации В.Ю. Мареева, 2001 г.).

Все пациенты, включенные в исследование, по функ

циональному классу ХСН были разделены на 3 группы. Разделение пациентов на ФК проводилось по класси фикации Нью Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) с использованием теста с 6 минутной ходьбой. Таким образом, в 1 ю группу вошли 112 пациентов с ФК

210