6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

встречаемости генотипов гена MTHFR (С677Т) у боль ных ХСН установлены различия по сравнению с группой здоровых. Действительно, аллель Т (43,3 против 28,7%) и генотип Т/Т (20,2 против 8,1%) у пациентов с ХСН пре обладали над частотой их встречаемости в контроле.

Таким образом, вариабельность аллеля Т (ОШ=1,9, 95%ДИ=1,392–2,597, p=0,00005) и генотипа Т/Т (ОШ=3,78, 95%ДИ=1,843–7,740, p=0,0002) ассоции ровалась с повышенным риском развития ХСН.

Анализ частот встречаемости аллелей и генотипов изучаемого полиморфного локуса С677Т гена MTHFR в зависимости от функционального класса ХСН обнару жил прямую взаимосвязь увеличения тяжести ФК с ча стотой встречаемости аллеля Т (II ФК – 33,0%, III ФК – 44,6% и IV ФК – 59,4 соответственно, II ФК/III ФК – р=0,019 и III ФК/IV ФК – р=0,012) и генотипа Т/Т (II ФК – 8,9%, III ФК – 21,8% и IV ФК – 37,5% соответ

ственно, II ФК/III ФК – р=0,015 и III ФК/IV ФК – р=0,044) (табл. 5.8). Аллель С (42,9, 32,7 и 18,8% соот ветственно, II ФК/III ФК – р=0,019 и III ФК/IV ФК – р=0,012) и генотип С/С (67,0, 55,4 и 40,6% соответ ственно, II ФК/IV ФК – р=0,002) гена MTHFR, напро тив, чаще регистрировались у пациентов с I ФК ХСН, по сравнению с пациентами с тяжелым течением ХСН – с III ФК и IV ФК ХСН.

Следовательно, носительство аллеля Т и генотипа Т/Т полиморфного локуса С677Т гена MTHFR ассоци ировалось с более тяжелыми клиническими проявлени ями ХСН. Тогда как аллель С в гомозиготном состоя нии проявил себя как протективный фактор.

233

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

5.5. Полиморфизм гена VEGF как фактор риска развития и тяжести течения ХСН

В настоящее время наиболее изучены 4 полиморф ных варианта гена VEGF: 2578 C/A, 1154 G/A, 634 G/C, 936 C/T. Функциональные полиморфные сайты, определяющие уровень продукции VEGF, выявлены как в области промотора 5‘ нетранслируемого региона, так и в 3‘ нетранслируемом регионе гена. Среди изученных вариаций гена VEGF человека нами исследовано влия ние G 634C полиморфизма на уровень экспрессии про теина у здоровых доноров (рис. 5.7).

У носителей генотипа С/С полиморфного локуса G 634C гена VEGF выявлен повышенный уровень эксп рессии цитокина по сравнению с носителями генотипов

Рис. 5.7. Уровень VEGF в сыворотке крови в группе контро ля в зависимости от генотипа полиморфного локуса G 634C гена VEGF. * – достоверность по сравнению с генотипом G/G, р<0,05; # – достоверность по сравнению с генотипом G/С, р<0,05

234

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

G/G и G/C (295,3±15,1 против 224,4±9,2 и 251,2±13,3 пг/мл соответственно, р<0,05). У носителей генотипа G/С уровень пептида в плазме был значимо (р<0,05) выше по сравнению с генотипом G/G. Таким образом, С аллель полиморфного локуса G 634C гена VEGF ас социируется с повышенной экспрессией VEGF.

Распределение частот встречаемости генотипов по лиморфного локуса G 634C гена VEGF в группе боль ных и в контрольной группе соответствовало ожидае мому при равновесии Харди–Вайнберга (табл. 5.9).

На основании анализа по распределению частот встречаемости генотипов гена VEGF (G 634C) у больных ХСН установлены различия по сравнению с группой здо ровых. Действительно, аллель G (74,9 против 66,2%) и генотип G/G (55,6 против 43,4%) у пациентов с ХСН преобладали над частотой встречаемости в контроле.

Таким образом, вариабельность аллеля G (ОШ=1,53,

95%ДИ=1,112–2,094, p=0,009) и генотипа G/G (ОШ=2,45, 95%ДИ=1,138–5,262, p=0,019) ассоцииро валась с повышенным риском развития ХСН.

Результаты исследования взаимосвязи полиморфно го локуса G 634C гена VEGF со степенью тяжести фун кционального класса ХСН (по NYHA) представлены в таблице 5.10.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости генетических маркеров гена фактора роста эндотелия сосудов в зависимости от тяжести ФК ХСН. Так, частота генотипа G/G в 3 й группе больных ХСН (65,6%) была выше по сравнению с 1 й группой (46,4%, p=0,021) и со 2 й группой (59,4%, нд). Частота

235

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

же генотипа G/С существенно преобладала в 1 й груп пе (48,2%) по сравнению со 2 й (33,7%, р=0,044) и 3 й группами (29,7%, р=0,025). Таким образом, генотип G/G полиморфного локуса G 634C гена VEGF ассоци ирован с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН. Тогда как генотип G/С проявил себя как протек тивный фактор.

5.6. Влияние полиморфизма гена эндотелина81 на уровень экспрессии белка

Ген, кодирующий эндотелин 1, находится на хромо соме 6p24 23. Предполагают, что однонуклеотидный полиморфизм этого гена, приводящий к замене в 5 м экзоне гена нуклеотида гуанин на тимин в положении 90 и приводящий к замене аминокислоты лизина (Lys) на аспарагин (Asn) в 198 кодоне полипептида, кодируе мого данным геном (Lys198Asn), обуславливает белко

вую структуру и активность фермента.

Результаты исследования уровня эндотелина 1 в сы воротке крови в группе контроля в зависимости от ге нотипа полиморфного локуса Lys198Asn гена эндоте лина 1 представлены на рисунке 5.8.

У носителей генотипа Asn/Asn полиморфного локу са Lys198Asn гена эндотелина 1 выявлен повышенный уровень экспрессии белка по сравнению с носителями

генотипа Lys/Lys (0,33±0,2 и 0,23±0,2 фмоль/мл со ответственно, р<0,05). У носителей генотипа Lys/Asn уровень экспрессии пептида носил промежуточный ха рактер, однако достоверных отличий от носителей ге нотипов Asn/Asn и Lys/Lys не обнаружено. Следова

238

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

Рис. 5.8. Уровень эндотелина 1 в сыворотке крови в группе контроля в зависимости от генотипа полиморфного локуса Lys198Asn гена эндотелина 1. * – достоверность по сравне нию с генотипом Lys/Lys, р<0,05

тельно, для носителей аллеля Asn характерен более высокий уровень эндотелина 1 в плазме, в то время как генотип Lys/Lys ассоциирован с наименьшим уровнем пептида.

5.7. Результаты исследования взаимосвязи полиморфизмов генов BNP, VEGF, ИЛ86 и MTHFR с показателями структурно8функционального состояния ЛЖ

Оценка влияния генотипов полиморфного локуса

T 381C гена мозгового натрийуретического пептида на структурно функциональное состояние ЛЖ по данным Эхо КГ у больных ХСН обнаружила достоверные раз личия по следующим показателям: у пациентов с гено типом Т/Т ФВ ЛЖ, отражающая инотропную функцию

239