6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 3. Прогностическая значимость цитокинов ФНО α ...

мере повышалась выработка провоспалительных цито кинов. Уровень экспрессии ИЛ 1Ра имел противополож ную тенденцию – с возрастанием ФК ХСН отмечалось снижение концентрации ИЛ 1Ра в сыворотке крови.

Установлены важные прогностические маркеры те чения заболевания: у больных ХСН с неблагоприятным течением ХСН уровень экспрессии провоспалительно го цитокина ИЛ 1β был значительно выше по сравне нию с группой с благоприятным течением ХСН как у муж чин, так и у женщин, тогда как ФНО α и ИЛ 6 – только у мужчин. В динамике наблюдения при неблагоприятном течении заболевания выработка ФНО α и ИЛ 1β возра стала. Уровень же ИЛ 6 в динамике наблюдения фак тически соответствовал исходному. При благоприятном течении ХСН экспрессия провоспалительных цитокинов ФНО α и ИЛ 1β через 12 мес. проспективного наблю дения снижалась. У противовоспалительного цитокина

ИЛ 1Ра отмечена противоположная закономерность – исходно уровень цитокина в плазме крови у мужчин с неблагоприятным течением ХСН был ниже по сравне нию с пациентами группы А. В динамике наблюдения уровень ИЛ 1Ра во всех группах наблюдения существен но не изменялся.

Кроме того, установлена тесная корреляционная вза имосвязь повышенной экспрессии цитокинов ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра с показателями систолической и диастолической дисфункции ЛЖ на фоне ишемическо го и/или постинфарктного ремоделирования сердца.

Следовательно, повышение активности ФНО α , ИЛ 1β и ИЛ 6 отражает ведущую доминирующую пато

135

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

генетическую роль провоспалительных метаболитов в реализации системной воспалительной реакции в гене зе развития ХСН у больных ИБС.

Уровень цитокиновой агрессии не только подтверж дает воспалительный механизм развития ХСН, но и от ражает активность системной воспалительной реакции по мере прогрессирования заболевания. Полученные нами данные позволяют отнести ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра к важным биомаркерам как развития, так и про грессирования ХСН у больных ИБС. Установлено, что уровень экспрессии исследованных цитокинов может выступать в качестве оптимальных патогенетических маркеров тяжести течения ХСН ишемического генеза. Роль цитокинов ФНО α , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра в качестве ран него предиктора риска развития неблагоприятных сер дечно сосудистых событий при ХСН у женщин, на наш взгляд, окончательно не определена.

Вместе с тем, полученные результаты свидетельству ют, что уровни ФНО α , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра являются опти мальными критериями определения прогноза у больных с манифестной ХСН у мужчин, а ИЛ 1β как у мужчин, так и у женщин.

Результаты исследования позволяют говорить о це лесообразности использования ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6 и ИЛ 1Ра в качестве предикторов и маркеров степени рис ка осложнений ХСН.

136

Глава 3. Прогностическая значимость цитокинов ФНО α ...

3.3. Прогностическая значимость фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF8AB) и основного фактора роста фибробластов (FGF basic) в развитии

ХСН II–IV ФК по NYHA

Современная патогенетическая терапия ХСН, осно ванная на использовании ингибиторов АПФ и β адре ноблокаторов позволяет добиться 30–35% снижения риска смерти пациентов, что явно недостаточно для того, чтобы говорить о решении проблемы выживаемо сти. Дальнейший прогресс в этом направлении связан с разработкой новых видов медикаментозного лечения, в частности с регенеративной или клеточной терапией. Однако применение стволовых клеток (СК) требует большей исследованности данного направления в ле чении ХСН [12].

Стволовые клетки стимулируют неоангиогенез путем

увеличения уровня VEGF. Установлено, что после инт рамиокардиального введения СК в зону ИМ достовер но повышается локальная экспрессия VEGF и суммар ная площадь сосудистого русла, улучшается микроцир куляция, а соответственно, и контрактильная функция миокарда [440].

На сегодняшний день VEGF и его физиологическая активность вызывают огромный интерес и создают мно жество противоречий. VEGF является провоспалитель ным цитокином, стимулирует активность макрофагов и эндотелиальных клеток и определяет патологический ангиогенез при онкологических заболеваниях [428,

487].

137

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Концентрации VEGF возрастают во время патологи ческого ангиогенеза (ишемия миокарда, сетчатки, вос паление, прогрессирование атеросклеротической бляш ки и опухолей) [28, 229, 297]. Такие факторы, как рН, давление и концентрация кислорода оказывают регу лирующее влияние на уровень VEGF [362]. Патогенети ческое влияние данных факторов окружающей среды заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза медиаторов, включая антиапоп тотические белки, молекулы клеточной адгезии и ме таллопротеиназы [450].

Помимо этого на выработку VEGF влияет множество проангиогенных факторов, в том числе интерлейкин 1β , эпидермальный фактор роста, основной фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста [362].

Исследователями активно ведутся клинические и экс периментальные научные работы, направленные на изу

чение роли ростовых факторов в процессах ремодели рования сердца при СН с целью поиска новых терапев тических мишеней при лечении ХСН [467]. Безусловно, сама возможность использования в лечении СН непос редственно ростовых факторов, а не стволовых клеток сделает методы терапии недостаточности кровообра щения значительно проще [12].

Вто же время патогенез влияния медиаторов роста на клеточные и молекулярные механизмы ремоделиро вания миокарда до конца не ясен [87].

Всвязи с этим крайне важной задачей является изу чение роли ростовых факторов (фактора роста эндоте лия сосудов, тромбоцитарного фактора роста и основ

138

Глава 3. Прогностическая значимость цитокинов ФНО α ...

ного фактора роста фибробластов) в патогенезе раз вития и прогрессирования ХСН у больных ИБС.

Результаты исследования уровней фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарного фактора роста (PDGF AB) и основного фактора роста фиброб ластов (FGF basic) в сыворотке крови у больных ХСН и в контрольной группе представлены в таблице 3.14.

Установлено, что у мужчин с ХСН уровень VEGF в плазме крови в зависимости от ФК существенно отли чался от контрольных значений. При этом у пациентов с II ФК ХСН по сравнению со здоровыми лицами выра ботка данного фактора возрастала в 1,3 раза (р=0,0093), с III ФК – значимо не отличалась, с IV ФК – снижалась в 1,9 раза (р=0,0022). Кроме того, у тяже лых больных ХСН IV ФК отмечалась наиболее выражен ная депрессия выработки VEGF по сравнению с II и III ФК заболевания (136,2±8,5 против 331,7±10,9 и

251,3±14,2 пг/мл, р<0,0001 и р=0,0012 соответствен но). У женщин с IV ФК ХСН также выявлено снижение концентрации протеина по отношению к II ФК ХСН (172,0±21,2 и 333,8±14,4 пг/мл соответственно, р<0,0001) Однако у больных с II–IV ФК достоверных отличий в уровне экспрессии VEGF по сравнению с груп пой контроля не обнаружено.

Установлены достоверные различия в уровне эксп рессии PDGF AB у здоровых лиц и у больных ХСН, а также в зависимости от ФК заболевания.

Так, у больных ХСН II ФК (75,5±3,5 пг/мл, р<0,0001 у мужчин и 73,2±1,5 пг/мл, р=0,001 у женщин) выра ботка исследуемого фактора была значительно сниже

139

Глава 3. Прогностическая значимость цитокинов ФНО α ...

на на 35,5 и 33,6% соответственно по сравнению с кон трольной группой (117,0±3,7 и 110,2±5,5 пг/мл соот ветственно). У пациентов с IV ФК ХСН обнаружено уме ренное повышение PDGF AB по сравнению с контро лем (нд) и значимое – по сравнению с II ФК (р<0,0001) и III ФК ХСН (р<0,05) как у мужчин, так и у женщин.

Уровень другого ростового фактора – FGF basic – достоверно снижался у больных ХСН IV ФК по сравне нию с контрольной группой (в 1,3 раза у мужчин и в 1,4 раза у женщин, р=0,0499 и р=0,0004 соответственно) и по сравнению с больными III ФК (р<0,0002) и II ФК ХСН (р<0,05) независимо от пола обследованных. Значимых различий в уровне экспрессии FGF basic между здоро выми лицами и больными ХСН II–III ФК не обнаружено. Следовательно, представляется нерациональным ис пользовать данный показатель в качестве прогностичес кого маркера течения ХСН.

Результаты динамики изменений выработки факто ра роста эндотелия сосудов, тромбоцитарного факто ра роста и основного фактора роста фибробластов че рез 12 мес. проспективного наблюдения в зависимости от характера течения ХСН представлены в таблице 3.15 и на рисунке 3.8.

Оказалось, что у пациентов с неблагоприятным те чением заболевания (группа Б) в начале наблюдения уровень VEGF в сыворотке крови был достоверно сни жен по сравнению с группой А с благоприятным тече нием ХСН (212,51±17,83 против 278,73±14,82 пг/мл, р=0,0076 у мужчин и 211,88±18,05 против 283,01±26,73 пг/мл, р=0,0335 у женщин). В динамике проспектив

141

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Рис. 3.8. Изменение уровня ростовых факторов в плазме крови в динамике (через 12 мес. наблюдения) в зависимости от характера течения ХСН (М±m)

ного наблюдения через 12 мес. наблюдения у больных ХСН группы Б отмечалось достоверное снижение VEGF (в 1,2 раза у мужчин и в 1,3 раза у женщин) по отноше нию к исходному уровню (р<0,05). У пациентов группы А значимых изменений в экспрессии данного фактора роста не отмечено.

Уровни PDGF AB исходно у пациентов групп А и Б исходно достоверно отличались только у мужчин (86,65±4,33 и 105,74±7,89 пг/мл соответственно, р=0,0432). В динамике наблюдения у мужчин с небла гоприятным течением заболевания отмечено значитель

142