6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

ток, предположительно индуцируя экспрессию анти апоптозных белков Всl 2 и А1 в эндотелиоцитах [304]. Установлено, что в неизмененных клетках фактор рос та эндотелия сосудов локализуется в цитоплазме, где он находится в связанной форме, что способствует его быстрому высвобождению в случае повреждения эндо телиоцитов [267, 450].

VEGF стимулирует миграцию эндотелиальных клеток посредством усиления их подвижности и повышения выработки матричных металлопротеиназ, плазминоген ных активаторов, матричных молекул (остеопонтин) и матричных рецепторов [484].

Показано, что при постинфарктной сердечной недо статочности эритропоэтин индуцированная неоваскуля ризация в сердце опосредуется через активацию эндо телиальных клеток предшественников из костного моз га и повышенную экспрессию VEGF [468]. Имплантация

в зону постинфарктного рубца скелетных миобластов стимулирует выработку ими VEGF, что регулирует ан гиогенез и компенсирует потери в постинфарктной зоне [472]. Повышение концентрации фактора роста эндо телия сосудов может свидетельствовать о значимой роли ангиогенеза в механизмах контроля вазорегули рующей функции эндотелия при развитии и прогресси ровании ХСН [460].

Семейство PDGF. Семейства PDGF и VEGF имеют много общего в своей структуре. Анализ генов, кодиру ющих VEGF и PDGF, свидетельствует о том, что эти бел ки произошли от общего предшественника [267]. Рецеп торы PDGF (PDGFR α и PDGFR β ), так же как и рецеп

41

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

торы фактора роста эндотелия сосудов, относятся к су персемейству рецепторных тирозинкиназ, и два этих класса рецепторов также схожи по своей структуре.

В процессе ангиогенеза эндотелиоциты синтезиру ют PDGF B, при этом особенно высока экспрессия это го фактора в tip клетках. Повышенная выработка PDGF B в tip клетках способствует привлечению пери цитов, на поверхности которых экспрессирован рецеп тор PDGFR β , и формированию стенки вновь образо ванного капилляра [234]. При этом в самих эндотелио цитах экспрессия рецептора PDGFR β не обнаружена, соответственно PDGF B не оказывает на них воздей ствия [257]. Тромбоцитарный фактор роста и его рецеп торы играют значимую роль в формировании сосудис того русла [131]. PDGF AA, избирательно связываясь с рецепторами PDGFR α , оказывает мощный эффект на фибробласты предсердий, способствуя клеточной про

лиферации и образованию коллагена [159, 170].

Основной фактор роста фибробластов. Форми рование зоны постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) является сложным и многоступенчатым процес сом, в котором одно из ведущих мест занимают фиб робласты и факторы, стимулирующие их активность [160, 195, 446]. Установлено, что при развитии ишемии миокарда, помимо VEGF, в запуске процессов ремоде лирования существующих сосудов и истинного ангио генеза, а также ремоделирования миокарда принимает участие FGF [172, 182, 243, 276, 390].

FGF представляет собой многочисленное семейство пептидов, среди которых наибольшее биологическое

42

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

значение в качестве индуктора фиброгенеза играет ос новной фактор роста фибробластов (FGF basic). FGF является несекретируемым фактором роста, который высвобождается только в результате гибели или ише мического повреждения клетки. FGF проявляет себя как мощный митоген, но, в отличие от VEGF, фактор роста фибробластов способен стимулировать не только клет ки эндотелия, но и другие клетки сосудистой стенки [187, 238, 418]. Биологические эффекты представите лей семейства FGF разнообразны. Они являются мито генами для различных клеток нейроэктодермального и мезодермального происхождения, стимулируют анги огенез, способствуют дифференцировке клеток различ ных нейрональных типов in vivo и in vitro [299, 411]. Первоначально были описаны две формы FGF: кислая и основная, которые являются продуктами различных генов, но имеют до 53% гомологии. Функциональных

различий между данными вариантами FGF не найдено. Полагают, что механизм индукции ангиогенеза под дей ствием кислого и основного фактора роста фибробла стов реализуется посредством стимуляции роста эндо телиоцитов и гладкомышечных клеток [190]. Показано, что фактор роста фибробластов не влияет на проница емость сосудистой стенки [262]. По данным K. Sato et al. (2000), однократное интраперикардиальное и интра коронарное введение FGF basic приводит к улучшению перфузии и сократимости миокарда [410].

Эндотелин 1. Эндотелин 1 в некоторых случаях так же может проявлять себя как ростовой фактор при со стояниях, характеризующихся усилением вазоспасти

43

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

ческих реакций, митогенной активности клеточных по пуляций, таких как гладкомышечные клетки. Последнее имеет важное патогенетическое значение при ремоде лировании сердечно сосудистой системы у больных ХСН [256]. Считается, что наиболее мощными вазокон стрикторными эффектами обладают эндотелины [27, 33, 85].

Эндотелин 1 в большинстве случаев вырабатывает ся эндотелиоцитами, но, в отличие от других эндотели нов, может синтезироваться также в ГМК сосудов, ней ронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезанги оцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах [76].

Образование эндотелина 1 начинается с неактивно го полипептидного предшественника – препроэндоте лина, который после отщепления олигопептидных фраг ментов превращается в “большой эндотелин” (Big эн

дотелин), молекула которого состоит из 38 аминокис лотных остатков. В свою очередь, из Big эндотелина в результате ограниченного протеолиза под действием эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ) образует ся непосредственно эндотелин 1 [425]. Синтез эндоте лина 1 осуществляется в эндотелиоцитах, как на их по верхности, так и внутри клеточной мембраны, а также на поверхности ГМК сосудов. Эндотелин 1, действуя на рецепторы гладких мышц сосудов, вызывает их сокра щение и рост и, аутокринно/паракринным способом воздействуя на эндотелиальные клетки, стимулирует выработку вазодилататоров и стимулирующих факто ров роста – NO и простациклина [458].

44

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

Известно, что вазоконстрикторный и метаболические (в том числе, хроно и инотропные) эффекты эндотели на 1, а также потенцирование им роста и дифференци ровки клеток реализуются путем взаимодействия с дву мя типами рецепторов – А и В. При этом оба типа ре цепторов экспрессируются в кардиомиоцитах. Тогда как в физиологическом состоянии в артериях мелкого и среднего калибра преобладает плотность рецепторов эндотелина типа А. В сосудах легких и венечных арте риях, напротив, экспрессия рецепторов эндотелина В существенно выше [33].

Повышение концентрации эндотелина 1 в сыворот ке крови при хронической СН было обнаружено в мно гочисленных экспериментальных и клинических иссле дованиях. Так, было показано, что при СН, развившей ся вследствие кардиомиопатии или других причин, экс прессия эндотелина 1 в миокарде значительно превы

шала нормальный уровень [156, 357]. При этом уровень эндотелина 1 в сыворотке крови положительно корре лировал с функциональным классом СН. Исследования у больных ХСН показали, что экспрессия эндотелина 1 и его предшественника больше коррелирует с измене нием показателей системной и внутрисердечной гемо динамики (традиционные и эхокардиографические из мерения в покое и после физической нагрузки), чем с концентрациями тромбоксана, простагландина F, ФНО α [492]. Кроме того, установлено, что плотность рецепторов к эндотелину существенно больше у боль ных с дисфункцией ЛЖ, развившейся вследствие ост рой ишемии, чем у пациентов с дилатационной кардио

45

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

миопатией. Вместе с тем, ни аффинность, ни тип рецеп торов не отличались между собой [357]. Таким обра зом, можно говорить о целостной системе аутопарак ринной регуляции, связанной с экспрессией эндотели на 1 при острой ишемии миокарда, и последующем раз витии ХСН [27].

Установлен факт, что по мере прогрессирования ХСН экспрессия рецепторов к эндотелину 1 возрастает, а их чувствительность – снижается [331]. Предполагают, что потеря положительного инотропного эффекта у боль ных с терминальными стадиями СН может быть обус ловлена значительным снижением плотности рецепто ров эндотелина типа А на поверхности кардиомиоци тов.

С этой точки зрения изучение особенностей экспрес сии эндотелина 1 и других гуморальных факторов ре гуляции сосудистого тонуса, а также медикаментозной

коррекции выявленных нарушений представляет важ ное направление в изучении проблемы сердечной не достаточности [27].

Роль гипергомоцистеинемии в механизме про граммированной гибели клеток и дисфункции эн дотелия при ХСН. Экспериментально доказан целый ряд неблагоприятных биологических эффектов повы шенного уровня гомоцистеина, которые могут иметь значение в патогенезе как системных сосудистых, так и локальных тканевых нарушений, таких как поврежде ние эндотелия и развитие эндотелиальной дисфункции, активация пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, повреждение эндоплазматического ретикулума,

46

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

приводящее к нарушению биосинтеза холестерина и триглицеридов, усиление воспалительной реакции в ответ на повреждение эндотелия, активация апоптоза эндотелиоцитов, протромботические эффекты [36, 93]. Гомоцистеин способствует активации стрессовой реак ции эндотелиоцитов и кардиомиоцитов на повреждение с последующей активацией их апоптоза [86, 333], что, вероятно, может являться патогенетическим механиз мом инициации и прогрессирования ХСН у больных ИБС. Гипергомоцистеинемия оказывает выраженное токсическое действие, способствуя развитию эндотели альной дисфункции, развитию и прогрессированию ате росклероза, вызывая тромбофилический эффект [163, 413].

В сыворотке крови гомоцистеин является источни ком образования гомоцистина, смеси дисульфидов и тиолактона гомоцистеина, которые способствуют по

вреждению эндотелия, что приводит к обнажению су бэндотелиального матрикса и гладкомышечных клеток. Тиолактон гомоцистеина образует комплекс с липопро теидами низкой плотности, который захватывается мак рофагами и способствует их активации с дальнейшим объединением в так называемые “пенистые клетки” внутри зарождающейся атеросклеротической бляшки. Кроме того, гомоцистеин способствует усиленной про лиферации гладкомышечных клеток, являясь для них сильным митогеном и, таким образом, участвует в раз витии атеросклероза. Следовательно, гипергомоцисте инемия способствует инициации и прогрессированию атеросклероза посредством повреждения эндотелия и

47

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

усиления пролиферация гладкомышечных клеток [36, 93, 413].

Высокая концентрация гомоцистеина может привес ти к активации XII и V факторов свертывания крови, а также к экспрессии тканевого фактора; одновременно происходит нарушение высвобождения естественных ингибиторов коагуляции и антиагрегантов – протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови; подав ляется гликозаминогликан зависимая активация анти тромбина III, снижается активность тромбомодулина. Наряду с этим, наблюдается повышенная агрегация тромбоцитов вследствие снижения выработки эндоте лиоцитами релаксирующего фактора и NO, а также уси ленного высвобождения поврежденным эндотелием фактора Виллебранда. Снижение синтеза оксида азо та эндотелием обусловлено снижением экспрессии эн дотелиальной NO синтазы за счет токсического дей

ствия продуктов ПОЛ, инициируемого гомоцистеином. Таким образом, проатерогенные и тромбофилитичес кие эффекты, обусловленные гипергомоцистеинемией, в совокупности способствуют развитию дисфункции эндотелия [36, 93, 413].

Гипергомоцистеинемия представляет собой незави симый фактор риска атеросклероза, но механизмы, ведущие к клеточной дисфункции, остаются неизвест ными. В связи с вышесказанным представляется акту альным вопрос изучения гипергомоцистеинемии, как возможного фактора риска развития и прогрессирова ния ХСН.

48

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

1.3. Роль натрийуретических гормонов в патогенезе ХСН

К ингибиторам синтеза эндотелина 1 относят натрий уретические пептиды (НУП). В настоящее время важное значение отводится роли натрийуретических факторов в патогенезе ХСН, так как это основная система, проти востоящая неблагоприятным эффектам РААС, САС и вазопрессина. Экспериментально установлено, что хро ническое увеличение объема и давления в полостях сер дца приводит к повышенной секреции НУП в результа те мобилизации большинства кардиомиоцитов на эксп рессию генов этих пептидов. Классической клиничес кой моделью этого явления является сердечная недо статочность, при которой уровни НУП в сыворотке кро ви коррелируют со степенью гемодинамического напря жения [38, 168].

Кроме предсердного натрийуретического пептида (ANP), состоящего из 28 аминокислот и синтезирующе гося в предсердиях и в меньшей степени в желудочках сердца (обнаруживают его также в ЦНС, передней доле гипофиза, легких и почках), существует еще мозговой НУП (BNP), состоящий из 32 аминокислот и секретиру емый главным образом в миокарде желудочков, а так же НУП Ц (CNP), состоящий из 22 или 53 аминокислот и синтезируемый эндотелиоцитами и эпителиальными

клетками канальцев и собирательных трубок почек [38]. Натрийуретические пептиды рекомендованы для ис пользования в качестве биологических маркеров при диагностике ХСН. BNP и ANP относятся к сердечным натрийуретическим гормонам, которые синтезируются

49

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

в кардиомиоцитах, обладают во многом сходными ме ханизмами действия и функционируют как двойная сер дечная пептидная натрийуретическая система [281, 449].

Выделяют 3 типа рецепторов (трансмембранных бел ков), являющихся лигандами НУП: NPR А, NPR B и NPR C. Однако преимущественная аффинность рецеп торов не вполне совпадает с типом пептидов. Так, BNP и ANP взаимодействуют с рецепторами NPR A и снима ют блокаду внутриклеточной гуанилатциклазы, в ре зультате этого из ГТФ образуется цГМФ, действия ко торой опосредуют натрийурез, вазодилатацию, подав ление секреции ренина, антимитогенез, подавление роста мезангиальных клеток, сосудистых гладкомышеч ных клеток, сердечных фибробластов и эндотелиоци тов. CNP, связываясь с рецепторами NPR B, не вызыва ет заметного натрий и диуретического эффекта, но через действие гуанилатциклазы и цГМФ оказывает ва

зодилатирующее действие и подавляет рост ГМК сосу дов, изменяя их фенотип. Все это рассматривается как паракринная форма регуляции [38]. С рецептор прини мает участие в клиренсе всех типов НУП, который, кро ме того, осуществляется под действием нейтральных эндопептидаз, присутствующих в клетках сосудов и по чечных канальцах [315]. Низкая аффинность BNP к С рецептору обеспечивает более длительный период его полужизни в сыворотке крови по сравнению с пред сердным натрийуретическим пептидом [354]. BNP вы водится из организма с помощью С рецепторов, лока лизованных в почках, печени, легких и эндотелии сосу дов, в то время как клиренс предшественника BNP

50