6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
.pdf
Глава 4. Оценка ранних маркеров сердечной недостаточности...
фмоль/мл у мужчин значимо (р=0,0013) выше, чем при уровне протеина ≤ 389,0 фмоль/мл (рис. 4.12).
У женщин в группе с уровнем NT proBNP ≤ 413,0 фмоль/мл неблагоприятные сердечно сосудистые со бытия развились у 47% (у 8 и 17) больных ХСН, тогда как при концентрации NT proBNP >413,0 фмоль/мл – у 82% (у 14 из 17) пациентов с ХСН. Следовательно, вероятность развития неблагоприятных сердечно сосу дистых событий у женщин при уровне NT proBNP >413,0 фмоль/мл существенно выше (р=0,0413), чем при концентрации ≤ 413,0 фмоль/мл.
Анализ взаимосвязи уровня NT proBNP с систоличес кой дисфункцией ЛЖ показал достаточно высокую сте пень тесноты корреляции: с ФВ ЛЖ у мужчин (r=–0,35, р=0,085) и женщин (r=–0,35, р=0,0412), умеренную степень тесноты корреляции с КДР (r=0,27, р=0,0397) и с КСР (r=0,31, р=0,0151) у мужчин. Оценка прогнос
тической значимости уровня NT proBNP в отношении диастолической дисфункции ЛЖ показала умеренную корреляционную взаимосвязь как у мужчин, так и у женщин (табл. 4.9).
Анализ данных, касающихся оценки взаимосвязи уровня экспрессии мозгового натрийуретического пеп тида с развитием ишемической дисфункции ЛЖ, выя вил интересный факт, важный в практическом отноше нии, согласно которому у больных ХСН выработка NT proBNP существенно преобладала над таковой в контрольной группе. При этом уровень NT proBNP в сы воротке крови у пациентов с ишемической дисфункци
191
Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность
Таблица 4.9
Корреляционная взаимосвязь экспрессии NT proBNP с показателями структурно функционального состояния ЛЖ
Показа |
|
|
|
NТ proBNP |
|
|
|
|||
тели |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мужчины |
|
Женщины |
||||||
|
|
|
|
|||||||
|
|
|
(n=60) |
|
(n=34) |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Spearman R |
p |
Spearman R |
|
p |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
КДР, мм |
0,27 |
0,0397 |
0,15 |
0,3990 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
КСР, мм |
0,31 |
0,0151 |
0,30 |
0,0884 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФВЛЖ, % |
|
–0,35 |
0,0085 |
|
–0,35 |
0,0412 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛП, мм |
0,37 |
0,0033 |
0,25 |
0,1618 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
МЖП, мм |
0,36 |
0,0044 |
0,50 |
0,0029 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЗСЛЖ, мм |
0,23 |
0,0710 |
0,34 |
0,0488 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ей ЛЖ, отягощенной ХСН, умеренно возрастал пропор ционально тяжести ФК и прогрессированию заболева ния.
Установлены важные прогностические маркеры те чения заболевания: у больных ХСН с неблагоприятным течением заболевания экспрессия мозгового натрий
уретического пептида была значительно выше по срав нению с пациентами, у которых отмечался благоприят ный характер течения ХСН.
Определение натрийуретических пептидов облегча ет диагностику СН на ранних стадиях, что особенно ак
192
Глава 4. Оценка ранних маркеров сердечной недостаточности...
туально, поскольку одышка, отеки, утомляемость час то являются неспецифическими симптомами, сопутству ющими другим заболеваниям. В ходе исследования уда лось установить важную роль NТ proBNP в качестве независимого прогностического маркера развития сер дечной недостаточности у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией ЛЖ на фоне про водимой профилактической терапии в соответствии с Рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лече нию ХСН (третий пересмотр, 2010 г.).
Установлено, что повышенная экспрессия NТ proBNP у больных с ишемической дисфункцией ЛЖ и ХСН яв ляется независимым предиктором неблагоприятного течения ХСН. Так, повышение в динамике концентра ции NТ proBNP в плазме крови даже на фоне клиничес ких признаков улучшения при патогенетической тера пии хронической сердечной недостаточности является
неблагоприятным прогностическим признаком в отно шении развития декомпенсации сердечной недостаточ ности. В такой ситуации повторное динамическое оп ределение уровня NТ proBNP в плазме крови позволя ет выделить пациентов повышенного риска для более интенсивного наблюдения и оптимизации патогенети ческой терапии.
Определены важные патофизиологические паралле ли между уровнями новых независимых неконвенцион ных модифицируемых факторов риска – цитокинов, ростовых факторов sFas L, гомоцистеина, эндотелина 1 и NT proBNP, играющих важную роль в
193
194
Таблица 4.10
Результаты корреляционного анализа значений sFasL с другими биохимическими маркерами у обследованных больных ХСН и в контрольной группе
Показатели |
|
|
|
Здоровые |
|
|
|
|
|
|
Больные |
|
|
|
|||||
|
|
|
Мужчины |
|
Женщины |
|
|
|
|
Мужчины |
Женщины |
|
|
||||||
|
|
|
(n=17) |
|
(n=15) |
|
|
(n=60) |
(n=34) |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
Spearman R |
p |
Spearman R |
p |
Spearman R |
p |
Spearman R |
p |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гомоцистеин, |
0,27 |
0,2964 |
|
–0,08 |
0,7700 |
0,75 |
<0,0001 |
0,65 |
<0,0001 |
||||||||||
мкмоль/л |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1,Эндотелин |
0,40 |
0,1162 |
|
–0,49 |
0,0665 |
0,71 |
<0,0001 |
0,69 |
<0,0001 |
||||||||||
фмоль/мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
proBNP,NТ |
0,19 |
0,4533 |
|
–0,36 |
0,1884 |
0,71 |
<0,0001 |
0,71 |
<0,0001 |
||||||||||
фмоль/мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФНОα , пг/мл |
0,30 |
0,2414 |
|
–0,31 |
0,2664 |
0,82 |
<0,0001 |
0,89 |
<0,0001 |
||||||||||
1,ИЛ пг/мл |
|
–0,04 |
0,8772 |
|
–0,18 |
0,5168 |
0,73 |
<0,0001 |
0,80 |
<0,0001 |
|||||||||
6,ИЛ пг/мл |
0,17 |
0,5084 |
|
–0,44 |
0,1011 |
0,84 |
<0,0001 |
0,79 |
<0,0001 |
||||||||||
1Ра,ИЛ пг/мл |
0,06 |
0,8223 |
|
–0,08 |
0,7656 |
|
–0,74 |
<0,0001 |
–0,73 |
<0,0001 |
|||||||||
VEGF, пг/мл |
0,10 |
0,7078 |
|
–0,22 |
0,4406 |
|
–0,83 |
<0,0001 |
–0,87 |
<0,0001 |
|||||||||
AB,PDGF пг/мл |
|
–0,19 |
0,4676 |
0,45 |
0,0950 |
0,76 |
<0,0001 |
0,68 |
<0,0001 |
||||||||||
FGF basic, пг/мл |
0,03 |
0,9162 |
–0,38 |
0,1614 |
|
–0,72 |
<0,0001 |
–0,70 |
<0,0001 |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
недостаточность Сердечная .Н.С Шилов ,.Н.Е Березикова ,.Т.А Тепляков
195
Таблица 4.11
Результаты корреляционного анализа уровней NTproBNP с другими биохимическими маркерами у обследованных больных ХСН и в контрольной группе
Показатели |
|
|
|
Здоровые |
|
|
|
|
|
Больные |
|
|
|
|||||
|
|
|
Мужчины |
|
Женщины |
|
|
|
Мужчины |
|
Женщины |
|
|
|||||
|
|
|
(n=17) |
|
(n=15) |
|
|
(n=60) |
|
(n=34) |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Spearman R |
p |
Spearman R |
p |
Spearman R |
p |
Spearman R |
p |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Гомоцистеин, |
0,08 |
|
0,7465 |
0,33 |
0,2256 |
0,68 |
|
<0,0001 |
0,51 |
0,0019 |
|
|||||||
мкмоль/л |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
L,sFas пг/мл |
0,19 |
|
0,4533 |
–0,36 |
0,1884 |
0,71 |
|
<0,0001 |
0,71 |
<0,0001 |
||||||||
1,Эндотелин |
–0,07 |
0,7940 |
0,40 |
0,1363 |
0,60 |
|
<0,0001 |
0,72 |
<0,0001 |
|||||||||
фмоль/мл |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ФНОα , пг/мл |
0,33 |
|
0,1925 |
0,40 |
0,1421 |
0,71 |
|
<0,0001 |
0,59 |
0,0002 |
|
|||||||
1,ИЛ пг/мл |
|
–0,29 |
0,2611 |
0,35 |
0,1984 |
0,69 |
|
<0,0001 |
0,67 |
<0,0001 |
||||||||
6,ИЛ пг/мл |
0,28 |
|
0,2712 |
–0,16 |
0,5618 |
0,72 |
|
<0,0001 |
0,56 |
0,0006 |
|
|||||||
1Ра,ИЛ пг/мл |
0,00 |
|
0,9963 |
–0,02 |
0,9394 |
–0,63 |
<0,0001 |
–0,57 |
0,0004 |
|
||||||||
VEGF, пг/мл |
|
–0,09 |
0,7361 |
–0,37 |
0,1704 |
–0,66 |
<0,0001 |
–0,77 |
<0,0001 |
|||||||||
AB,PDGF пг/мл |
0,21 |
|
0,4248 |
–0,14 |
0,6219 |
0,48 |
|
0,0001 |
0,45 |
0,0070 |
|
|||||||
FGF basic, пг/мл |
|
–0,18 |
0,4948 |
0,25 |
0,3706 |
–0,69 |
<0,0001 |
–0,41 |
0,0151 |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
...недостаточности сердечной маркеров ранних Оценка .4 Глава
Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность
патогенезе ХСН и способных существенно влиять на прогноз ХСН (табл. 4.10, 4.11).
У мужчин и женщин с ХСН показана выраженная (от умеренной до сильной) корреляционная взаимосвязь уровней sFas L и NT proBNP с другими патогенетичес кими факторами развития и прогрессирования заболе вания. В контрольной группе корреляционная зависи мость концентраций изученных маркеров отсутствова ла, что указывает на взаимную роль цитокинов, росто вых факторов sFas L, гомоцистеина, эндотелина 1 и NT proBNP именно в патогенезе ХСН.
Таким образом, выявленные различия и взаимосвя зи свидетельствуют о вовлеченности Fas системы в па тогенез хронической сердечной недостаточности. Пря мое пропорциональное увеличение концентрации sFas L с повышением тяжести ХСН отражает важную роль Fas зависимого апоптоза кардиомиоцитов у таких боль
ных, который может быть индуцирован усилением вы работки провоспалительных цитокинов, в частности ФНО α и ИЛ 1β , обнаруженными у больных с ХСН.
Выявленные закономерности являются исключитель но важными для клинической кардиологии, поскольку намечают новые перспективные пути эффективной про филактики, имеющие в качестве мишеней лекарствен ных воздействий новые, сравнительно мало изученные неконвенционные модифицируемые факторы риска (sFas L, гипергомоцистеинемию, эндотелин 1).
Оценка с новых теоретических позиций прогности ческой значимости нейрогормонального маркера ише мической и/или постинфарктной дисфункции, постин
196
Глава 4. Оценка ранних маркеров сердечной недостаточности...
фарктного ремоделирования миокарда, ассоциирован ного с развитием сердечной недостаточности, NТ proBNP представляется важной для кардиологии. Роль BNP как предиктора степени риска осложнений у пациентов с манифестной ХСН еще до конца не иссле дована. Исследования, касающиеся этой проблемы, еще не завершены.
Следует обратить внимание, что в зарубежных иссле дованиях в Европе и США идет интенсивное накопле ние новых теоретических и практических данных по кли нике, диагностике и лечению ХСН. Корифеи отечествен ной медицины Е.А. Чазов, Л.А. Бокерия указывают, что отечественная кардиология, безусловно, ориентирует ся на эти концептуальные парадигмы и догмы.
Вместе с тем неотложной задачей российской кар диологии является тщательный анализ и адаптация но вых теоретических и практических положений по СН,
преломление новых знаний на отечественную популя цию пациентов. Эти представления подтверждаются активной дискуссией и пересмотром отечественных Рекомендаций по диагностике и лечению ХСН. Анализ Рекомендаций Американской коллегии кардиологов, Европейского общества кардиологов, ОССН показыва ет единство в концептуальном представлении, соглас но которому субъективные клинические проявления ХСН, возможности объективной верификации СН суще ственно запаздывают по отношению к метаболическим и гемодинамическим изменениям. В связи с этим оте чественные и зарубежные исследователи стремятся раз
197
Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность
вить направление донозологической диагностики ХСН, предусматривающее поиск ранних маркеров СН.
Метод логистической регрессии (множественная рег рессия с логит преобразованием) достаточно часто ис пользуется в эпидемиологических и клинических иссле дованиях. Для моделирования в нашем исследовании использовался модуль “Нелинейное оценивание” (Nonlinear Estimation) с функцией Quick logit regression пакета статистических программ STATISTICA v. 7.0. В результате применения данного метода моделирования были получены логистические модели оценки вероят ности наступления неблагоприятных сердечно сосуди стых событий в течение 12 месячного периода наблю дения.
Процедура моделирования включала первоначаль но выбор наиболее значимого предиктора из всех ис следованных. Для мужчин им оказался гомоцистеин,
мкмоль/л (χ 2=32,222; p<0,0000001). Затем методом пошагового включения (forward stepwise) был выбран второй предиктор – PDGF AB, пг/мл. Модель (mod 1), включающая в себя эти две переменные, обладала бо лее высокой статистической значимостью по сравнению с монопараметрической (χ 2=35,376; p<0,0000001). Пе ребор остальных независимых переменных позволил включить еще ЛП (мм) (mod 2; χ 2=38,527; p<0,0000001) и триглицериды. Окончательные значения статистичес кой значимости модели оценки вероятности наступле ния неблагоприятных событий в течение 12 мес. наблю дения (mod 3), включающей указанные предикторы, ха рактеризуются χ 2=40,871; p<0,0000001. Все парамет
198
Таблица 4.12
Результаты множественного логистического регрессионного анализа у обследованных мужчин
Параметры |
Const.B0 |
ТГ |
ЛП, мм |
Гомоцистеин, |
AB,PDGF |
модели |
|
|
|
мкмоль/л |
пг/мл |
|
|
|
|
|
|
Estimate |
–43,35 |
–1,15 |
0,15 |
2,34 |
–0,06 |
Standard Error |
15,53 |
0,79 |
0,08 |
0,89 |
0,03 |
t(55) |
–2,79 |
–1,46 |
1,83 |
2,62 |
–1,82 |
levelp |
0,0072 |
0,1505 |
0,0733 |
0,0113 |
0,0740 |
–95%CL |
–74,48 |
–2,73 |
–0,01 |
0,55 |
–0,13 |
+95%CL |
–12,22 |
0,43 |
0,32 |
4,13 |
0,01 |
Wald’s squareChi |
7,79 |
2,13 |
3,33 |
6,87 |
3,32 |
levelp |
0,01 |
0,14 |
0,07 |
0,01 |
0,07 |
Odds ratio (unit ch) |
0,00 |
0,32 |
1,17 |
10,40 |
0,94 |
–95%CL |
0,00 |
0,06 |
0,99 |
1,73 |
0,88 |
+95%CL |
0,00 |
1,54 |
1,38 |
62,30 |
1,01 |
|
|
|
|
|
|
199
...недостаточности сердечной маркеров ранних Оценка .4 Глава
Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность
Таблица 4.13
Результаты ROC анализа чувствительности и специфич ности значений отдельных показателей и трех получен ных моделей в прогнозе неблагоприятных сердечно сосудистых событий у мужчин с ХСН
Показатели |
ROC |
95%CI |
p |
|
Area±S.E. |
(–95%CL – +95%CL) |
|
|
|
|
|
MOD_3 |
0,91±0,04 |
0,83–0,99 |
0,0000 |
MOD_2 |
0,90±0,04 |
0,81–0,98 |
0,0000 |
MOD_1 |
0,88±0,05 |
0,79–0,97 |
0,0000 |
Гомоцистеин, |
0,86±0,05 |
0,76–0,96 |
0,0000 |
мкмоль/л |
|
|
|
ЛП (мм) |
0,72±0,07 |
0,59–0,85 |
0,0041 |
PDGF AB, |
0,66±0,07 |
0,51–0,80 |
0,0432 |
пг/мл |
|
|
|
ТГ |
0,51±0,08 |
0,36–0,66 |
0,8972 |
|
|
|
|
ры логистической модели для мужчин приведены в таб лице 4.12.
Сравнительные характеристики отдельных показате лей и трех описанных моделей у мужчин, верифициро ванных математическим аппаратом ROC анализа, при
ведены в таблице 4.13 и на рисунке 4.13.
Для женщин наиболее значимым предиктором так же оказался гомоцистеин, мкмоль/л (χ 2=16,331; p=0,00007). Затем методом forward stepwise был выб ран второй предиктор – ФНО α , пг/мл. Модель, вклю
200