6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Семейство ММП состоит не менее чем из 20 протео литических ферментов. Все они характеризуются нали чием следующих общих свойств: вызывают деструкцию внеклеточного матрикса, секретируются как профер мент и активируются в результате протеолитического расщепления, проявляют свою активность в нейтраль ной среде [29]. Имеются данные о различиях в экспрес сии ММП эндотелиальными и гладкомышечными клет ками. Показано, что ИЛ 1β и ФНО α инициируют сек рецию гладкомышечными клетками ММП 1 и ММП 3. Источником образования данных провоспалительных цитокинов в атероме являются макрофаги. Пенистые клетки в атеросклеротической бляшке сохраняют спо собность активно вырабатывать различные ММП [56]. Нестабильность атером в наибольшей степени опреде ляется функциональной активностью MMП 1, ММП 3 и ММП 9. Активная выработка макрофагами MMП 3, так

же называемую стромелизином 1, вызывает деструк цию многих компонентов соединительной ткани, вклю чая протеогликаны, линк белок, коллаген типов II, IV, IX и XI, ламинин и фибронектин. MMП 3 также может влиять на разрушение внеклеточного матрикса через активацию проколлагеназы 1. Считают, что MMП 3 иг рает значимую роль в естественных процессах ремоде лирования тканей и патологических процессах. В осно ве механизма регуляции тканевого ремоделирования ММП 3 лежит активация проколлагеназы 1 [144, 150, 192].

Экспериментально установлено, что промотор гена ММП 3 локализован на 5 и 6 м аллелях. Полиморфизм

290

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

гена идентифицирован в 1171 м положении от начала транскрипции. В экспериментальных исследованиях показано, что в культуре фибробластов и эндотелио цитов 5А аллель гена ММП 3 имеет более высокую функциональную активность, чем аллель 6А. Носитель ство генотипа 5A/5A ассоциируется с повышенным риском развития ИМ [271].

Гомозиготный по 6 му аллелю вариант вследствие сниженной транскрипции ассоциируется с более низ кой активностью ММП 3 в стенке артерий. Установле но, что носительство гомозиготного генотипа 6A/6A гена ММП 3 является фактором риска развития стено за внутренней сонной артерии [271, 481].

Полиморфный вариант 5А/6А гена ММП 3 играет важную роль в регулировании уровня ММП 3 и пред ставляет собой оптимальный вариант генотипа [346]. Следовательно, определение генотипа ММП 3 могло бы

внести весомый вклад в первичную и раннюю диагнос тику сердечно сосудистых заболеваний.

В нашем исследовании распределение частот встре чаемости генотипов полиморфного локуса 1171 5A/6A гена ММП 3 в группе больных и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди–Вайнберга (табл. 8.1).

На основании анализа по распределению частот встречаемости генотипов полиморфного локуса 1171 5A/6A гена ММП 3 у больных ХСН установлены разли чия по сравнению с группой здоровых. Действительно, аллель 5А (45,8 против 37,9%) и генотип 5А/5А (22,4

291

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

против 12,5%) у пациентов с ХСН преобладали над ча стотой встречаемости в группе контроля.

Таким образом, вариабельность аллеля 5А (ОШ=1,39, 95%ДИ=1,033–1,869, p=0,03) и генотипа 5А/5А (ОШ=2,15, 95%ДИ=1,131–4,070, p=0,02) ассо циировалась с повышенным риском развития ХСН.

Результаты исследования взаимосвязи полиморфно го локуса 1171 5A/6A гена ММП 3 со степенью тяжес ти функционального класса ХСН (по NYHA) представ лены в таблице 8.2.

Установлены достоверные различия по частоте встречаемости аллелей и генотипов гена ММП 3 в зави симости от тяжести ФК ХСН. Так, частота встречаемос ти генотипа 5А/5А существенно преобладала в 3 й груп пе по сравнению с 1 й (32,8 против 15,2%, р=0,039) и 2 й группами (23,8%, нд). Аллель 5А в 3 й группе с IV ФК ХСН по NYHA и со сниженной ФВ ЛЖ по своей час

тоте преобладал над таковыми во 2 й (нд) и в 1 й груп пах (р=0,019) (55,5, 47,0 и 39,3% соответственно). Ал лель 6А по своей частоте преобладал у пациентов с II ФК по сравнению с больными с III ФК ХСН (нд) и с IV ФК (р=0,019) (II ФК – 60,7%, III ФК – 53,0% и IV ФК – 44,5%), генотип 6А/6А также чаще регистрировался у пациентов с II ФК, чем у пациентов с III ФК (нд) и IV ФК ХСН (р=0,044) (II ФК – 36,6%, III ФК – 29,7% и IV ФК

– 21,9%).

Таким образом, носительство аллеля 5А и генотипа 5А/5А полиморфного локуса 1171 5A/6A гена ММП 3 является фактором риска тяжелого течения ХСН; ал

293

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

лель 6А и генотип 6А/6А, напротив, проявили себя как протективные факторы.

8.2. Полиморфизм гена тромбоцитарного гликопротеина81ВА (GP1BA) у больных ИБС, отягощенной хронической сердечной недостаточностью

Ген тромбоцитарного гликопротеина 1ВА (GP1BA) кодирует аминокислотную последовательность 1β субъединицы специализированных рецепторов тром боцитов. Взаимодействие тромбоцитов со стенкой по врежденного сосуда или поврежденной поверхностью атеросклеротической бляшки осуществляется посред ством этих рецепторов. Взаимодействие происходит с помощью адгезивных белков субэндотелия (фактор Виллебранда, коллаген, фибронектин, ламинин), выс вобождающихся из поврежденных структур. На повреж

денной поверхности создается агрегат из тромбоцитов за счет их связывания фибронектином и фактором Вил лебранда, что обеспечивает закупорку места повреж дения сосуда и активацию дальнейших этапов сверты вания крови. Считается, что агрегация тромбоцитов в месте атеросклеротической бляшки является централь ным звеном в стенозировании коронарных артерий или сосудов мозга, приводящим к ишемии и инсульту. По лиморфизмы в гене GP1BA, определяющие агрегаци онную способность тромбоцитов, могут влиять на риск развития инфаркта миокарда или ишемического цереб рального инсульта [174].

295

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Полиморфизм T145M гена GP1BA связан с заменой аминокислоты треонин на метионин в участке белка, обеспечивающем связывание фактора Виллебранда (145 е положение). Данный полиморфизм определяет антигенную принадлежность тромбоцитов соответ ственно к 1 или 2 й группе HPA (human platelet antigen) (варианты С (А1) и Т (А2) соответственно). В ряде ис следований показано, что носительство аллеля Т (А2) определяет повышенный риск развития тромбоза коро нарных артерий, ишемического инсульта и снижение возраста его наступления [174, 237].

В нашем исследовании распределение частот встре чаемости генотипов полиморфного локуса T145M гена GP1BA в группе больных и в контрольной группе соот ветствовало ожидаемому при равновесии Харди–Вай нберга (табл. 8.3).

Проведенный анализ не выявил достоверных разли

чий в распределении частот встречаемости генотипов и аллелей полиморфного локуса T145M гена GP1BA у больных ИБС, отягощенной ХСН, и в группе контроля, а также в зависимости от ФК ХСН (табл. 8.4).

8.3. Оценка роли гена рецептора эндотелина81 типа А в патогенезе ХСН

Эндотелий как активный эндокринный орган спосо

бен синтезировать целый арсенал метаболически актив ных веществ, обладающих разнонаправленными функ циями. Так, эндотелиоцит вырабатывает как вазодила таторы, так и вазоконстрикторы, одним из которых яв ляется эндотелин 1. Уровень выработки эндотелина 1

298

Глава 8. Прогностическое значение полиморфизма гена...

регулируется ангиотензином II, вазопрессином, тром бином, эпидермальным и тромбоцитарным трансфор мирующими факторами роста, основным фактором роста фибробластов и инсулиноподобным фактором роста 1, напряжением сдвига, гипоксией, ишемией [47]. При этом эндотелин 1, являясь гораздо более сильным вазоконстриктором, чем ангиотензин II, оказывает про лиферативное, антифибринолитическое действие, а так же повышает адгезивные свойства лейкоцитов и эндо телия, что обуславливает участие эндотелина 1 в раз витии воспаления и атеросклероза [198].

Существует несколько подтипов рецепторов, специ фически связывающих эндотелины: подтип А, локали зованный в гладкомышечных клетках сосудов, опосре дует вазоконстрикторный эффект; подтип В1, присут ствующий в эндотелиоцитах, участвует в эндотелийза висимой вазодилатации; подтип В2, расположенный в

гладкомышечных клетках, обеспечивает вазоконстрик торное действие. Кроме того, обнаружено, что рецеп торы подтипа А присутствуют в гладкомышечных клет ках коронарных артерий и в кардиомиоцитах, а рецеп торы подтипа В определяются преимущественно в дис тальной части коронарных артерий [33, 157, 331, 458].

Благодаря мощному вазоконстрикторному эффек ту эндотелин 1 способен индуцировать ишемию миокар да, а за счет увеличения пред и постнагрузки – спо собствовать прогрессированию коронарной и сердеч ной недостаточности. Кроме того, эндотелины, индуци руя рост клеток, стимулируют процесс ремоделирова ния миокарда левого желудочка и запускают програм

299