6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

миокарда, оказалась существенно сниженной (на 21,3%) по сравнению с таковой у больных ХСН с гено типом С/С (38,7±4,1 против 49,2±4,8%, р<0,05); зна чения КДР (59,8±2,9 против 53,1±2,4 мм, р<0,05) и КСР (39,6±2,8 против 32,8±2,9 мм, р<0,05), толщина МЖП (14,1±1,1 против 11,7±1,1 мм, р<0,05) и ЗСЛЖ (13,8±1,2 против 10,9±1,0 мм, р<0,05), размеры ЛП (51,2±4,8 против 42,3±3,2 мм, р<0,05) у носителей ге нотипа Т/Т преобладали над таковыми (на 11,2, 17,2, 17,0, 21,0 и 17,4% соответственно) у носителей геноти па С/С (табл. 5.11).

У больных ХСН с генотипом Т/Т полиморфного ло куса С677Т гена MTHFR ФВ ЛЖ была достоверно ниже по сравнению с пациентами, являвшимися носителями генотипа С/С (37,1±4,1 против 47,3±4,2%, p<0,05) (табл. 5.12). Кроме того, КДР, КСО и размеры ЛП у об ладателей генотипа Т/Т существенно превышали тако

вые у носителей генотипа С/С (60,8±2,6 против 55,2±1,9 мм, p<0,05; 41,9±3,5 против 33,8±2,8 мм, p<0,05; и 53,3±3,9 против 44,1±3,8 мм, p<0,05 соот ветственно). Следовательно, генотип Т/Т полиморфно го локуса полиморфного локуса С677Т гена MTHFR ас социировался с негативными изменениями структурно функционального состояния ЛЖ у больных ИБС, отя гощенной ХСН.

Проведенный анализ не выявил достоверных разли чий в показателях структурного состояния и внутрисер дечной гемодинамики в зависимости от генотипов по лиморфных локусов G 634C гена VEGF и C 174G гена ИЛ 6.

241

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

Таким образом, по данным исследователей, однонук леотидные полиморфизмы многочисленны, стабильны и расположены внутри генома. Хотя большинство по лиморфных вариантов могут не проявляться фенотипи чески, определенные генетические полиморфизмы, осо бенно в комбинации с модифицируемыми факторами внешней среды могут способствовать развитию забо леваний и/или определять выраженность клинических проявлений, скорость прогрессирования, а также инди видуальную эффективность терапии.

В ходе нашего исследования установлены ассоциа тивные взаимосвязи генетических полиморфизмов BNP, ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6, MTHFR, эндотелина 1 и VEGF с уровнем экспрессии соответствующих белков, играю щих важную роль в патогенезе ХСН. Полученные ре зультаты открывают новые перспективы для понимания генетических механизмов развития и прогрессирования

сердечно сосудистых заболеваний.

Применительно к сердечно сосудистой патологии возможен комбинированный эффект набора полимор фных аллелей во множестве ключевых генов, играющих важную роль в патогенезе заболеваний сердца и сосу дов, в том числе во взаимодействии с факторами окру жающей среды, которые вместе определяют высокий риск инициации, скорости прогрессирования и разви тия осложнения заболеваний. Взаимодействие между генами может быть различным. В одном случае степень развития признака определяется потенциированием одного гена другим; в другом случае происходит сум мирование работы нескольких генов; в третьем случае

243

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

присутствие одного полиморфизма подавляет действие другого гена.

Проблема межгенного взаимодействия, представляя огромный научный и практический интерес, определяя множество вопросов и задач для дальнейших многоцен тровых исследований, открывает огромные перспекти вы для разработки профилактических мероприятий, направленных на предупреждение развития и прогрес сирования сердечно сосудистых заболеваний.

Таким образом, проведенное исследование поли морфизмов генов BNP, ФНО α , ИЛ 1β , ИЛ 6, MTHFR, эндотелина 1 и VEGF, играющих важную роль в патоге незе ишемического ремоделирования ЛЖ, в развитии постинфарктной дисфункции сердца и ХСН, открывает новые перспективы для понимания неизвестных ранее молекулярно генетических механизмов инициации, ста новления, прогрессирования и регресса под влиянием

эффективной патогенетической терапии клинических проявлений коронарной и СН. Появление возможнос тей получения полногеномных данных в кардиологичес кой практике существенно повышает уровень клиничес кой диагностики.

Так, носители генотипа Т/Т полиморфного локуса T 381C гена BNP, генотипа А/А полиморфного локуса G 308A гена ФНО α , генотипа G/G полиморфного ло куса C 174G гена ИЛ 6, генотипа Asn/Asn полиморф ного локуса Lys198Asn гена эндотелина 1, генотипа Т/Т полиморфного локуса С677Т гена MTHFR и гено типа С/С полиморфного локуса G 634C гена VEGF име ли достоверно (р<0,05–0,001) повышенный уровень эк

244

Глава 5. Механизмы влияния полиморфизмов генов BNP...

спрессии нейрогормонов и провоспалительных цитоки нов, в связи с чем составили особую когорту с исклю чительно высоким пожизненным риском развития не благоприятных сердечно сосудистых событий и ХСН.

Такие весьма многочисленные, социально значимые когорты больных ИБС представляют приоритетные группы диспансерного наблюдения с необходимой организацией целевых профилактических мероприятий, направленных на предотвращение прогрессирования коронарной и СН и преждевременной смертности.

245

Глава 6

КЛИНИКО8ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АПОПТИЧЕСКОГО ДНК8ЗАВИСИМОГО ПРОТЕИНА Р53 И ГЕНА КАСПАЗЫ88 НА ИШЕМИЧЕСКОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ЛЖ, АПОПТОЗ МИОКАРДА И ТЯЖЕСТЬ ХСН У БОЛЬНЫХ ИБС

За исключением достаточно редко встречающихся

моногенных заболеваний, этиология заболеваний сер дечно сосудистой системы, в общем случае, чрезвычай но сложна. С эпидемиологической точки зрения этио логия заболевания включает комплексное взаимодей ствие между многочисленными факторами окружаю щей среды (климатом, диетой, физической активнос тью, микробиологическими, психологическими и дру гими факторами) и наследственными характеристика ми [101, 358].

Научной концепцией предупреждения развития сер дечно сосудистых заболеваний является концепция факторов риска, под которыми понимают характерис тики, устойчивые патофизиологические влияния, бла

246

Глава 6. Клинико генетические аспекты влияния полиморфизма...

гоприятствующие развитию и прогрессированию пато логии [67]. К ним относятся такие изменяемые факто ры, как повышение уровня цифр артериального давле ния, уровня глюкозы, изменение показателей липидно го спектра крови, а также такие социально значимые влияния на человека, как например, образ жизни чело века, включая низкую физическую активность, курение, злоупотребление алкоголем. В то же время такие ха рактеристики, как пол, возраст, наследственность яв ляются неизменяемыми, немодифицируемыми факто рами и могут использоваться для прогнозирования рис ка возникновения той или иной патологии.

Наследственная предрасположенность учитывается при оценке риска развития сердечно сосудистой пато логии, однако такие распространенные и социально значимые заболевания, как АГ, ИБС, СД, ХСН являют ся мультифакториальными, их развитие и прогрессиро

вание зависит от взаимодействия генетических харак теристик с целым рядом модифицируемых факторов. Понимание механизмов данного взаимного влияния многообразных патогенетических факторов патологии способствует раскрытию роли различных нарушений, ведущих к развитию и прогрессированию сердечно со судистых заболеваний.

Постоянное накопление информации о патогенезе заболеваний сердечно сосудистой системы привело к пониманию того, насколько значительную роль в их развитии играют генетические факторы. Наиболее час тые заболевания: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия, хроническая сер

247

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

дечная недостаточность – являются мультифакториаль ными. В формирование клинического фенотипа при этих заболеваниях вносят вклад генетические характеристи ки и среда [31]. Для каждого заболевания существует достаточно большое число генов, различные аллельные формы которых влияют на вероятность развития пато логии, скорость прогрессирования и выраженность кли нических симптомов. Как правило, генами предраспо ложенности являются те гены, белковые продукты ко торых прямо или косвенно вовлечены в механизмы раз вития патологии [31, 62].

В последнее время молекулярно генетические под ходы все шире входят в клиническую практику. Прово дятся крупные многоцентровые исследования, созда ются международные регистры больных с наследствен ной предрасположенностью к сердечно сосудистым заболеваниям, содержащие результаты клинических и

генетических исследований, отдаленных результатов терапии. Комплексный анализ сопоставления генетичес ких и клинических данных позволяет считать, что суще ствует прямая связь между первичным генетическим дефектом, особенностями клинической симптоматики и прогнозом практически для всех групп заболеваний [393].

На современном этапе использование методов изу чения генетических факторов в эпидемиологии и про филактике сердечно сосудистой патологии ограничено по ряду причин. В то же время более широкое внедре ние данных методов в практику не только повысит эф

248

Глава 6. Клинико генетические аспекты влияния полиморфизма...

фективность профилактических мероприятий, но и сни зит стоимость скрининга.

Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлось выявление генетических де терминант повышенного риска развития и тяжести те чения ХСН. Изучены генетические полиморфизмы ге нов белков, играющих значимую роль в патогенезе сер дечной недостаточности – генов апоптоза белка p53 и каспазы 8.

6.1. Полиморфизм гена Arg72Pro экзон 4 белка p53 как маркер риска развития и тяжести течения ХСН у больных ИБС

Важнейшим элементом ответа клетки на стрессор ные воздействия является ген р53 и регулируемые им гены. В физиологических условиях активность р53 ин дуцируется в ответ на различные повреждающие клет ку воздействия, что приводит к остановке пролифера ции клеток или их программированной гибели [348, 483].

Изменения р53 могут обусловливать нарушения его нормальной функции и нарушение способности клеток вступать в апоптоз или останавливаться в некоторых точках клеточного цикла в ответ на повреждение. Ис следования регуляции р53 показывают, что характер изменений, индуцирующих активность этого белка в ответ на стимулы, определяется стрессорным воздей ствием, тканевой и видовой принадлежностью клеток, типом аминокислотной последовательности в мутант

ном р53 [235].

249

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Р53 является ядерным белком, имеет молекулярную массу 43,7 кДа, кодируется геном р53, который распо лагается на хромосоме 17q13.1. Белок регулирует мно гие клеточные функции, включая митотический цикл, репарацию поврежденной ДНК, дифференцировку кле ток и их гибель по типу апоптоза. Белок р53 постоянно синтезируется клеткой, при этом период его полурас пада составляет около 20 мин, поэтому базальная кон центрация белка в большинстве нормально функциони рующих клеток крайне низка, а его уровень резко уве личивается в ответ на воздействие стрессоров, что при водит к подавлению процессов клеточного деления [90].

Впервые полиморфизм гена р53 выявлен группой ученых в 1986 г., описавших замену аминокислотной последовательности аргинина на пролин в 72 м кодоне, определяемой методом ПЦР [134]. SH3 домен – это регион, в котором расположен 72 й кодон, относящий

ся к области, богатой аминокислотой пролин и содер жащей 5 повторяющихся аминокислотных последова тельностей; именно этот регион играет главную роль в апоптозе клеток [148].

Биохимическая активность белка клеточных линий, содержащих полиморфизмы p53Pro и p53Arg не экви валентна, транскрипционная активность и чувствитель ность вдвое выше у белка, содержащего пролин, по сравнению с протеином, содержащим аргинин в 72 й позиции, а связывающая способность со специфически ми белками, индуцирующими апоптоз, практически оди наковая и не зависит от уровня экспрессии белковых молекул. В исследованиях на функциональную актив

250