6 курс / Кардиология / СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

госпитализации больных с ХСН в течение 1 мес. после выписки составляют 16% и длительность пребывания в стационаре 10–12 койко дней. На основании этого мож но сделать вывод, что улучшение ситуации с ХСН ассо циируется с повышением роли поликлинического зве на в ранней диагностике и лечении амбулаторных боль ных с начальными проявлениями ХСН.

Прогноз у больных с ХСН сохраняется крайне небла гоприятным независимо от ее этиологии – через год от момента установления диагноза ХСН умирает около 10% больных с легкой степенью и почти 50% больных с тяжелой ХСН [14, 22, 83, 326]. По результатам Рот тердамского исследования, одно , двух и пятилетняя выживаемость больных с ХСН составила 89, 79 и 59% соответственно. Как было показано в Рочестерском эпидемиологическом исследовании (4537 больных с ХСН), с момента установления диагноза смертность в

течение 5 лет у мужчин составила 50%, а у женщин – 46% [16, 94, 161, 183, 186, 199].

В проведенных многоцентровых исследованиях (CONSENSUS, SOLVD, ATLAS, CIBIS, NETWORK, ELITE, Val HeFT, DIG) было убедительно показано, что веду щей причиной развития сердечной недостаточности (СН) является ишемическая болезнь сердца (ИБС), ко торая регистрируется в среднем у 64% пациентов с ХСН. При этом выживаемость у больных с ХСН ишемическо го генеза существенно ниже, чем у больных с ХСН дру гой этиологии, что обусловлено более выраженным неблагоприятным течением основного патологическо го процесса [9, 16, 164, 186, 218, 326, 378, 402].

21

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

В исследовании Euro Heart Survey, проводившемся в 14 странах Европы, в том числе и в РФ, впервые особое внимание было уделено большому числу пациентов с ХСН и нормальной (ФВ ЛЖ >50%) систолической фун кцией сердца. По данным исследования ЭПОХА О ХСН, в РФ 56,8% пациентов с клинически выраженной ХСН имеют практически нормальную сократимость миокар да. Исследования, проведенные в США, показали по стоянное увеличение числа таких больных, что позво лило выделить проблему ХСН с сохранной систоличес кой функцией сердца (ХСН ССФ) как одну из неинфек ционных эпидемий XXI века [48, 326, 377].

Значение ХСН для системы здравоохранения и в дальнейшем будет неуклонно возрастать; этот рост не избежен, что, в свою очередь, обусловлено улучшени ем профилактики, ранней диагностики и совершенство ванием методов терапии сердечно сосудистых заболе

ваний. Сложившаяся ситуация представляет существен ную проблему: примерно пятой частью менее сложных для диагностики больных с клинически выраженной ХСН занимаются квалифицированные специалисты в стационарах и клиниках, оснащенных специальным обо рудованием и методами для диагностики и лечения, которые постоянно совершенствуются; тогда как с 4/5 больных с асимптомной формой левожелудочковой дисфункции, которая наиболее трудна для диагности ки, занимаются врачи первичного звена, у которых до вольно часто отсутствуют адекватные методы выявле ния и лечения таких больных [16, 402].

22

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

1.2. Ведущая роль апоптоза в патогенезе ХСН

Одним из наиболее часто встречающихся заболева ний сердечно сосудистой системы является ишемичес кая болезнь сердца, в значительной степени определя ющая уровень летальности в популяции, составляющий более 800 случаев на 100 тыс. населения у мужчин и около 550 – у женщин, из которых на долю ХСН прихо дится более 90% [50]. В условиях гипоксии в сердце запускается каскад патологических реакций и процес сов, обусловливающих ремоделирование миокарда, кульминационным клиническим проявлением которого является ХСН. Современной кардиологией феномен ишемического ремоделирования миокарда рассматри вается как сложный многоступенчатый процесс изме нения структурно геометрических характеристик лево го желудочка, проявляющийся в виде гипертрофии и дилатации камер сердца, приводящий к развитию сис толической и диастолической дисфункции и ухудшаю щий качество жизни и выживаемость пациентов [25]. Ремоделирование миокарда предшествует клинической манифестации хронической сердечной недостаточнос ти и сопровождает ее. В основе процесса ишемическо го ремоделирования миокарда лежат три ключевых механизма: фиброз, гипертрофия и гибель кардиомио

цитов [433, 437]. В свете существующих представлений гибель кардиомиоцитов может осуществляться двумя путями – некроз и апоптоз (программированная клеточ ная гибель) [118, 307, 352].

23

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

Апоптоз рассматривают как физиологическую про тивоположность клеточному делению, вносящую зна чимый вклад в гибель кардиомиоцитов при ишемии ре перфузии и сердечной недостаточности [40, 95, 104]. Апоптотическая гибель кардиомиоцитов была конста тирована у онкологических больных, леченных карди отоксичными цитостатиками. В культуре неонатальных кардиомиоцитов крыс апоптоз развивался под влияни ем гипоксии. Причем программированная клеточная смерть в этих условиях сочеталась с гиперэкспрессией Fas рецептора. Установлено, что поздняя постинфарк тная гибель кардиомиоцитов имеет, прежде всего, не некротическую, а апоптотическую природу [439, 476].

Длительное время считалось, что апоптоз не харак терен для высокодифференцированных тканей. Для клеток, имеющих терминальную дифференцировку, к каковым относятся кардиомиоциты, программирован

ная гибель клеток не является характерной. Однако при кардиомиопатиях, гипертрофии миокарда и, особенно, ХСН различной этиологии происходит прогрессивное снижение сократительной способности левого желудоч ка. При этом часто этот процесс может протекать в от сутствие каких либо признаков ишемии миокарда. По этому в качестве рабочей гипотезы, объясняющей ме ханизм развития хронической сердечной недостаточно сти, был предложен апоптоз кардиомиоцитов [152, 188, 312, 437].

В запуске апоптоза кардиомиоцитов при ацидозе может быть задействовано несколько ключевых меха низмов: активация проапоптотических представителей

24

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

суперсемейства bcl 2 (bnip3 и bax), перегрузка кардио миоцитов ионами Ca2+, обусловленная сочетанной ак тивностью Na+/H+ и Na+/Ca2+ обменников, приводя щая в итоге к активации Ca2+ зависимых ферментных систем эффекторной стадии апоптоза, а также актива ция протеинкиназных систем сигнальной трансдукции (JNK, p38, протеинкиназа С) [246]. При хронической ишемии миокарда апоптоз кардиомиоцитов также мо жет запускаться по внешнему (рецепторному) пути. Ос нованием для этого может являться как повышение со держания проапоптотических лигандов (Fas L, ФНО α ) в плазме крови, так и повышение количества рецепто ров к соответствующим факторам на мембране карди омиоцитов (Fas R, ФНО R1) [233].

Гибель клеток по механизму апоптоза происходит при уменьшении кровоснабжения органа, например, при ИБС, развитие которой зависит от многих факторов,

включая нарушение обмена липидов, гомеостаз каль ция и продукцию и инактивацию активных форм кисло рода (АФК) [92, 459]. Эти факторы способны вызвать появление “сигнала смерти”, приводящего к апоптоти ческой гибели кардиомиоцитов и, как следствие, к сер дечной недостаточности [400]. Нарушение баланса ре гуляторных белков и активация эффекторных апопто тических механизмов в миокарде пациентов с различ ными заболеваниями сердечно сосудистой системы приводят к потере сократительных (рабочих) кардио миоцитов, их дислокации и “соскальзыванию” друг от носительно друга, что сопровождается непосредствен ным формированием прогностически неблагоприятно

25

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

го эксцентрического варианта гипертрофии миокарда либо переходом от адаптивного концентрического типа ремоделирования к дизадаптивному. Активность апоп тоза во многом определяет вариант ремоделирования миокарда и, в конечном итоге, скорость прогрессиро вания ХСН [225].

Существующие представления о роли нарушения регуляции программированной гибели кардиомиоцитов в патогенезе хронической сердечной недостаточности весьма противоречивы.

Апоптоз как мышечных, так и немышечных клеток сердца является одним из существенных звеньев раз вития ремоделирования миокарда. Установлена досто верная взаимосвязь основных гемодинамических пока зателей, характеризующих систолическую и диастоли ческую функцию сердца, от числа кардиомиоцитов, подвергшихся апоптозу [89, 109, 132]. Эти данные де

лают актуальными исследования, направленные на рас крытие патогенетических звеньев инициации и прогрес сирования ХСН.

Исследования кардиомиоцитов у больных с кардио миопатиями, гипертрофией миокарда и ХСН, а также экспериментальные модели левожелудочковой недо статочности доказали наличие дегенеративных измене ний кардиомиоцитов при этой патологии [405, 415]. Определение роли апоптоза кардиомиоцитов в механиз мах развития ремоделирования миокарда при ХСН представляется крайне актуальным на сегодняшний день.

Исследователями установлена важная роль апопто

26

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

за кардиомиоцитов в патогенезе острого и хроничес кого миокардита [197, 398]. В 1994 г. O.H. Bing предло жил гипотезу об апоптозе как ведущем патогенетичес ком механизме развития дилатации сердца при хрони ческой перегрузке и продемонстрировал эксперимен тальное тому подтверждение [152]. Многие исследова тели признают ведущую роль апоптоза в реализации структурных изменений миокарда в результате потери массы мышечных клеток на поздних этапах декомпен сации, отмечая прямую взаимосвязь между тяжестью СН и количеством погибших кардиомиоцитов. В ряде работ показана ответственность апоптоза за гибель кле ток эффекторов воспаления в интерстиции зоны инфар кта, элиминацию кардиомиоцитов в отдаленном перио де инфаркта миокарда и участие программируемой ги бели клеток в патогенезе атеросклероза [42, 312].

В настоящее время интенсивно изучается роль апоп

тоза в патогенезе дилатационной и ишемической кар диомиопатий, аритмогенной дисплазии правого желу дочка, отторжения трансплантата при аортокоронарном шунтировании.

Роль системы антиоксидантов в развитии апоп тоза. Процесс апоптоза является результатом взаимо действия различных факторов, приводящих к гибели клетки. Это могут быть как неспецифические факторы (температура, токсические агенты, гипоксия, свободные радикалы), так и специфические агенты, как внутрикле точные, так и внешние, действие которых осуществля ется через рецепторные системы: гормоны, цитокины, пептидные ростовые факторы [77]. Кроме того, карди

27

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

омиоциты и макрофаги продуцируют такие индукторы апоптоза, как оксид азота и другие активные формы кислорода [127]. При этом происходит торможение ак тивности антиоксидантных систем – супероксиддисму тазы, каталазы, глютатионпероксидазы, снижается уро вень токоферола, в результате чего повышается пере кисное окисление липидов [261]. Таким образом, де фицит антиоксидантов в организме может служить пус ковым механизмом в развитии апоптоза кардиомиоци тов.

В патогенезе сердечно сосудистых заболеваний, в том числе и ХСН, значимую роль играет окислительный стресс [7, 204, 242]. Высокая активность свободнора дикальных процессов является универсальным механиз мом, посредством которого осуществляется патогене тическое воздействие факторов риска на функцию эн дотелия, что, в итоге, приводит к развитию и прогрес

сированию сердечно сосудистых заболеваний, в том числе и ХСН [59, 60, 222, 334]. Окислительный стресс в сосудистой стенке активируется сразу после ее повреж дения, и его патогенетическое действие сохраняется как на стадии тромбообразования и воспаления, так и на стадии пролиферации и миграции гладкомышечных кле ток (ГМК) [142]. При этом наблюдаются значимые из менения функции эндотелия сосудов, проявляющиеся торможением эндотелий зависимой вазодилатации, увеличением синтеза молекул адгезии и ростовых фак торов, усилением агрегации тромбоцитов и тромбооб разования и повышением активности апоптоза [34]. Вместе с тем, в настоящее время роль окислительного

28

Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность: перспективные...

стресса в патогенезе ХСН окончательно не установле на.

В регуляции процессов свободнорадикального окис ления принимают участие антиоксидантные ферменты, утилизирующие кислородные радикалы (супероксид дисмутаза (SOD)), перекись водорода (каталаза и глу татионпероксидаза) и органические гидропероксиды (глутатионпероксидаза (GPX) и глутатион S трансфера за) [44, 60]. Увеличение содержания свободнорадикаль ных продуктов при ишемии может быть связано со сни жением активности антиоксидантных ферментов, и, прежде всего, SOD и GPX в ишемизированной ткани [37, 60]. Возможно, что ингибирование этих ферментов про исходит в результате накопления АФК, поскольку при моделировании экспериментально подтверждена воз можность их инактивации в присутствии АФК [189].

Наиболее изученными ферментами антиоксидантной

системы являются SOD, GPX и каталаза [317]. Кроме того, одними из ключевых ферментов прооксидантной системы являются НАДФ(Н) оксидаза и, при определен ных условиях, эндотелиальная NO синтаза [283].

Супероксиддисмутаза. Одним из основных компо нентов антиоксидантной системы считается семейство супероксиддисмутаз ферментов, катализирующих пре вращение супероксид аниона в пероксид водорода (Н2О2). Супероксиддисмутаза у человека представлена тремя формами: цитозольная (Cu/Zn SOD; SOD1), ми тохондриальная (MnSOD; SOD2) и внеклеточная (EC SOD; SOD3). На долю последней приходится до 70% общей ферментативной активности [317]. SOD3

29

Тепляков А.Т., Березикова Е.Н., Шилов С.Н. Сердечная недостаточность

представляет собой тетрамономер, содержащий в каж дой субъединице по одному атому меди и цинка, выра батывается фибробластами и глиальными клетками, после чего секретируется во внеклеточное простран ство. В кровеносных сосудах SOD3, главным образом, связывается с поверхностью эндотелиоцитов и внекле точным матриксом [344].

По данным A.K. Dhalla et al. (2000), у больных ХСН отмечается выраженное снижение SOD активности кро ви с увеличением содержания малонового диальдеги да (МДА) (конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ)) [204]. Показано существенное повыше ние уровня МДА и супероксид аниона у больных ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (менее 40%) [46].

NAD(P)H. Семейство ферментов НАДФ(Н) оксидаз является основным источником образования суперок сид аниона (О2 ). Ассоциированная с мембраной

НАД/НАДФ оксидаза считается одним из основных источников супероксид радикала в клетке, который за тем, трансформируясь в другие токсичные формы кис лорода, индуцирует дисфункцию эндотелия и актива цию макрофагов и, как следствие, образование цито кинов и факторов роста, стимулирующие ремоделиро вание сердца и сосудов, пролиферацию ГМК [59, 408].

Глутатионпероксидазы представляют семейство селен цистеин содержащих ферментов, принимающих участие наряду с каталазой в метаболизме H2O2, а так же окисленных форм липидов, образующихся в усло виях нормальной жизнедеятельности клеток, либо при окислительном стрессе. Существует пять изоформ глу

30