6 курс / Кардиология / Диагностика_и_лечение_хронических_форм_недостаточности_мозгового

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

А.Ю. Фальковская

Роль сосудистого эндотелия в норме. Эндотелиальная дисфункция

В настоящее время известно, что эндотелий при нимает непосредственное участие в поддержании сосудис того тонуса, атромбогенности сосудистой стенки, регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов, проявляет про и антико агулянтную, фибринолитическую активность, участвует в процессах воспаления и ангиогенеза [1]. Большинство этих свойств обусловлено эффектами оксида азота (NO), синте зируемого внутриклеточно под действием NO синтазы (NOS) из аргинина в ответ на многочисленные стимулы, включающие повышенное напряжение сдвига на эндотелии укоренным кровотоком [2] и возбуждение мускариновых ре цепторов [3]. Кроме того, продукцию оксида азота способна индуцировать периваскулярная жировая ткань, которая вы рабатывает ангиотензин (1–7) и таким образом принимает участие в регуляции сосудистого тонуса. При этом ангиотен зин (1–7) образуется как из ангиотензина I (под действием нейтральной эндопептидазы), так и из ангиотензина II (под действием пролиловой эндопептидазы) и является еще од ним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазоди

151

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

латирующее и натрийуретическое действие, эффекты кото рого опосредованы через неидентифицированные пока так называемые АТ x рецепторы.

Вазодилатирующий эффект оксида азота связан со сти муляцией в гладкомышечных клетках гуанилат циклазы с образованием циклоГМФ (цГМФ), непосредственно вызы вающего релаксацию и вазодилатацию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов. Кроме того, эндотелий динамично высвобождает тканевой активатор плазминогена (tPA), спо собствующий растворению фибриновых тромбов, и таким образом участвует в эндогенном фибринолизе [4]. Регуля ция кровотока и процессов тромбообразования являются основными задачами сосудистого эндотелия, поэтому нару шение функционального состояния эндотелия, именуемое понятием эндотелиальной дисфункции, имеет существенное значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремодели рования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов и рассматривается в качестве ранней стадии атерогенеза.

На сегодняшний день концепция эндотелиальной дис функции считается одним из универсальных механизмов патогенеза атеросклероза, в связи с чем вполне закономер ны связь ЭД с кардиоваскулярными факторами риска и дру гими патологическими состояниями и ее прогностическое значение в отношении высокого риска кардиоваскулярных осложнений [5–9].

К факторам, приводящим к развитию ЭД, относятся ку рение, дислипидемия, гипергомоцистеинемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение и др. [4].

152

Способы оценки ЭФ

Способы оценки ЭФ

Исследование состояния функции эндотелия и выявление ее нарушений могут проводиться различными способами, методологические аспекты которых были сум мированы в рекомендациях рабочей группы по эндотелию и эндотелиальным факторам Европейского общества по ги пертензии [4].

В сосудах среднего калибра (плечевая, лучевая артерии) динамическая оценка функции эндотелия осуществляется посредством определения изменения диаметра просвета ар терии в ответ на изменение кровотока с помощью ультра звука высокого разрешения. Увеличение кровотока дости гается двумя основными путями: во первых, под действием гуморальных факторов, стимулируемых ишемией в дисталь ном русле (после пережатия конечности манжетой сфигмо манометра в течение 5 мин); и во вторых, прямым механи ческим воздействием потока крови на механочувствитель ные рецепторы эндотелия при декомпрессии. Увеличение диаметра в ответ на пережатие получило название реактив ной гиперемии и обусловлено высвобождением из эндоте лия оксида азота, поэтому отражает эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД). В настоящее время доказано, что ЭЗВД снижена у больных с атеросклерозом и кардиоваску лярными факторами риска [10, 11] и коррелирует с состоя нием вазодилатирующей функции коронарных сосудов [12] и серологическими маркерами ЭД.

Оценка ЭД в мелких резистивных сосудах (с просветом 100–300 мкм) представляет собой более сложную задачу. In vitro вазодилатация достигается в ответ на введение аго ниста эндотелиальных вазодилатирующих рецепторов эндо телия – ацетилхолина и регистрируется с помощью микро миографов. Ограничением этой методики служит инвазив

153

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

ность и отсутствие убедительных данных о связи ЭФ мелких сосудов с состоянием сосудистого эндотелия других лока лизаций. Неинвазивная оценка ЭФ микроциркуляторного русла осуществляется с помощью лазерной допплерографии подкожных сосудов пальца в ответ на местную аппликацию ацетилхолина методом ионофореза, однако обладает низкой воспроизводимостью.

Для оценки ЭФ сосудов предплечья в плечевую артерию вводят канюлю, через которую инфузируют необходимые агонисты (ацетилхолин, брадикинин, серотонин, субстация Р), антагонисты (L NMMA) и другие вещества, а кровоток оценивается посредством венозной плетизмографии. Не смотря на инвазивность, эта методика считается достаточ ной безопасной и, что очень важно, доказала свою прогнос тическую ценность у больных с ИБС. Более того, она позво ляет оценивать не только ЭЗВД, но и биодоступность окси да азота (в ответ на активатор eNOS (L аргинин) и ее инги битор (L NMMA)), состояние оксидативного стресса (при введении витамина С) и циколооксигеназную активность (в ответ на индометацин).

Для определения состояния ЭФ коронарных резистивных сосудов золотым стандартом служит оценка их диаметра в ответ на интракоронарное введение ацетилхолина, который в случае ЭД вызывает парадоксальную реакцию в виде сни жения кровотока или даже вазоконстрикцию.

Способы оценки ЭФ церебральных артерий у человека весьма многообразны и основаны на оценке церебральной гемодинамики по данным контрастной динамической КТ или МРТ в ответ на различные стимулы (ацетазоламид, СО2 и др). Кроме того, достаточно широко используется транс краниальная допплерография средней мозговой артерии (СМА) с функциональными нагрузками: внутривенное вве

154

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

дение ацетазоламида – ингибитора карбоангидразы, мета болических стимулов (аденозин), ингаляцию СО2 и кисло рода, дыхательные пробы, сублингвальный прием нитрогли церина, позволяющий оценивать резерв вазодилатации в ответ на эндотелийнезависимый стимул и др.

Альтернативная оценка функции эндотелия заключается в определении в плазме содержания гуморальных маркеров ЭД специфичных для эндотелиальных клеток соединений, например фактора Виллебранда (vWF), растворимого тром бомодулина (sTM), антигена тканевого активатора плазми ногена (tAP), Е селектина, различных цитокинов – марке ров воспаления, а также выявления микроальбуминурии, отражающей системную дисфункцию сосудистого эндоте лия.

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока.

ЭД и хроническая цереброваскулярная патология

В настоящее время установлено, что эндотелий принимает непосредственное участие в процессах церебраль ной ауторегуляции и определяет состояние гематоэнцефа лического барьера (ГЭБ) [13, 14]. Поэтому дисфункция эн дотелия может вносить существенный вклад в патогенез це ребрального сосудистого повреждения путем влияния на це ребральную гемодинамику, атеросклероз и проницаемость ГЭБ. Решающую роль в регуляции мозгового кровотока и процессов церебральной ауторегуляции играет синтезируе мый эндотелием оксид азота (NO), нарушение выработки либо снижение биодоступности которого приводит к утрате его протективных свойств. Закономерно, что развитие ЭД

155

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

характеризуется тенденцией к вазоконстрикции, воспале нию и пролиферации элементов сосудистой стенки, агрега ции тромбоцитов и прокоагуляции, инициируя атерогенез в мозговых сосудах и процессы его тромботических осложне ний. Поскольку белое вещество очень чувствительно к фо кальной ишемии, которая может возникать даже в условиях умеренного дефицита мозгового кровотока, эндотелиальная дисфункция может вносить существенный вклад в форми рование церерброишемических очагов.

Кроме того, повышение проницаемости ГЭБ приводит к проникновению белковых и других цитотоксических суб станций в интерстициальное пространство, вызывая нейро нальное повреждение, в том числе с участием аутоиммун ных механизмов. Причина аутоиммунного повреждения тка ни головного мозга заключается в том, что для организма характерна иммунологическая толерантность к ткани голов ного мозга, которую ГЭБ защищает от иммунного конфлик та. Стоит только повыситься проницаемости ГЭБ вследствие функциональной неполноценности сосудистого эндотелия, как головной мозг может быть распознан системой защиты как чужеродный, что повлечет за собой аутоиммунную ре акцию, играющую немаловажную роль в патогенезе сосуди стого повреждения мозга.

Помимо формирования цереброишемических очагов ЭД может быть одной из составляющих патогенеза ликвороди намических нарушений, имеющих, как известно, сосудис тое происхождение и выражающихся в избыточной продук ции цереброспинальной жидкости. Вместе с тем связь ЭД с нарушениями ликвородинамики остается практически не изученной.

Возможными механизмами участия ЭД в патогенезе лик вородинамических расстройств могут быть:

156

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

1)вторичное расширение ликворных пространств по при чине утраты вещества мозга при церебральной ишемии, причиной которой служит ЭД, а также ишемия в области гипоталамических ядер, локально регулирующих гомео стаз объема ликвора, концентрацию ионов Na, К, пара метры осмотического и онкотического давления;

2)коррекция избытка жидкости, обусловленного повышен ной проницаемостью ГЭБ и индуцированного ишемией повышения гидрофильности мозговой ткани, путем аб сорбции в желудочковую систему с ее последующей ди латацией;

3)нарушение ауторегуляции мозговых сосудов, выражаю щееся в констрикции крупных и средних сосудов и ком пенсаторной дилатации сосудов микроциркуляторного русла, что приводит к повышению перфузионного дав ления и увеличению диализа крови через стенки крове носных сосудов и эпендиму желудочков мозга, функцио нирующих как диализные мембраны.

Резюмируя вышесказанное, влияние ЭД на головной мозг является комплексным и реализуется различными путями. Вместе с тем связь ЭД с патологией головного мозга остает ся недостаточно изученной, но весьма актуальной для рас шифровки патогенетических механизмов очагового и диф фузного поражения вещества мозга.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Прямая оценка ЭФ церебральных артерий у лю дей по этическим причинам невыполнима, и все данные по этому вопросу получены на экспериментальных моделях жи вотных с гипертензией и инсультом. Так, в одном из иссле дований, проведенном на спонтанно гипертензивных кры

157

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

сах (SHRs), подопытных животных разделили на 2 группы, в одной из которых был смоделирован ишемический инсульт [15]. Результаты этого исследования показали, что наруше ние ЭЗВД аорты и мелких базилярных артерий имели место только в группе крыс с развившимся инсультом, что свиде тельствует о вкладе ЭД в его развитие. В экспериментальной работе S.P. Didon et al., изучавших ацетилхолин индуциро ванную вазодилатацию мозговых сосудов у диабетических мышей, было установлено, что повышение риска инсульта связано с эндотелиальной дисфункцией посредством цереб ральной вазоконстрикции [16].

Кроме того, итальянские ученые обнаружили, что у ги пертензивных крыс с острым нарушением мозгового крово обращения имеет место нарушение регуляции рецепторов ЕТа и ЕТв на стенке церебральных артериол [17]. Таким об разом, документированная ассоциация инсульта и эндоте лиальной дисфункции может служить достаточно убедитель ным подтверждением значимой роли нарушения функцио нального состояния эндотелия в патогенезе церебрососуди стой недостаточности, возможно, с участием эндотелиновых систем.

ИССЛЕДОВАНИЯ НА ЛЮДЯХ

Изучение взаимосвязи ЭД с церебральной пато логией у людей в большинстве случаев основано на анализе взаимосвязи инсультов и ранних структурных изменений головного мозга по данным нейровизуализирующих мето дов исследования с различными маркерами ЭД, в том числе биомаркерами, допплерографическими характеристиками вазореактивности мозговых и периферических сосудов и со стоянием церебральной перфузии.

К очагам ишемии головного мозга, выявляемым при про

158

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

ведении МРТ, относят лакунарные инфаркты и фокальные повреждения белого вещества (ФПБВ), которые по совре менным представлениям могут рассматриваться в качестве предикторов обширных мозговых катастроф и деменции [18, 19]. Обсуждается несколько причин их образования. Поми мо прямой окклюзии мелких, главным образом пенетриру ющих, артерий эмболами из каротидных и интракраниаль ных артерий, причиной их формирования может служить собственно патология мелких церебральных сосудов, выра жающаяся в их функциональных и структурных изменени ях и способствующая снижению мозгового кровотока.

Известно, что хроническое повышение АД приводит к спазму мозговых сосудов и снижению перфузии головного мозга. Однако длительное время возможно поддержание мозгового кровотока на должном уровне за счет компенса торной дилатации сосудов микроциркуляторного русла глу бинных отделов мозга. Когда по тем или иным причинам возможность ауторегуляции этих сосудов, т.е. способность их к дилатации, утрачивается, возникает нарушение перфу зии головного мозга и развивается его ишемия.

Другим видом цереброваскулярных нарушений является повреждение белого вещества, которое при проведении МРТ определяется как феномен гиперинтенсивности на серии Т2 взвешенных изображений и именуется лейкоараиозом (leuko –"белое", araiosis – "разрежение"). Лейкоараиоз (ЛА) по своей природе также является ишемическим очагом, развиваю щимся вследствие гипоперфузии конечных отделов глубин ных артерий и артериол в так называемых зонах терминаль ного кровоснабжения, особо чувствительных к снижению церебрального кровотока. Размягчение миелина и измене ния мелких пенетрирующих артерий в зонах с ЛА доказыва ют ишемическую природу лейкоараиоза.

159

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

Лейкоараиоз, как и другие ишемические повреждения, имеет неблагоприятное прогностическое значение в отно шении риска инсульта, инфаркта миокарда и когнитивных нарушений в виде ухудшения скорости обработки инфор мации и исполнительных функций, а также снижения мо торики и повышения вероятности ранней депрессии. Необ ходимо отметить, что ЛА – это нейровизуализационный феномен, который достаточно трудно идентифицировать при гистологическом исследовании даже ретроспективно.

Основными причинами лейкоараиоза служат липогиали ноз (артериолосклероз) сосудов на фоне АГ и СД, микро атеромы, в меньшей степени микроэмблы, а также, соглас но последним исследованиям, нарушение функционально го состояния эндотелия церебральных артерий. Факторами риска развития лейкоараиоза служат традиционные карди оваскулярные факторы риска, такие как АГ, атеросклероз, диабет и т.д.

Помимо цереброишемического повреждения, к числу изменений, наиболее часто выявляемых у пациентов с АГ, относятся нарушения ликвородинамики, проявляющиеся увеличением линейных размеров боковых желудочков голов ного мозга и субарахноидальных пространств. Клиническое значение этого признака определяется, прежде всего, его непосредственным патологическим влиянием на состояние головного мозга, вплоть до развития атрофических измене ний у больных с выраженной гидроцефалией и деменции. Но не менее важно, что в большинстве случаев ликвороди намические нарушения сочетаются с другими патологичес кими структурными изменениями головного мозга, в том числе и цереброишемического характера [20].

160