6 курс / Кардиология / Диагностика_и_лечение_хронических_форм_недостаточности_мозгового

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

ния мозга, тем более что в результате нейропатологических исследований было установлена непосредственная связь ат рофических процессов мозговой ткани с поврежденными це ребральными сосудами [35, 36].

Поскольку возраст сам по себе ассоциируется со сниже нием церебральной вазореактивности и относится к факто рам риска развития ЛА, для определения независимой от возраста роли сосудистых изменений в патогенезе ЛА Marstrand et al., 2002 [37] изучили гемодинамический статус у пожилых лиц в зонах с ЛА и нормальной тканью белого вещества. С этой целью у 21 пожилого человека в возрасте от 85 до 86 лет без сердечно сосудистой патологии в анамне зе была проведена динамическая контрастная МРТ голов ного мозга с ацетазоламидом. Авторы установили, что в зо нах с лейкоараиозом по сравнению с нормальной тканью белого вещества имеет место не только снижение исходной скорости церебрального кровотока (в 100 г ткани) и удлине ние среднего времени транзита контрастного вещества, но и меньшая степень прироста скорости церебрального кро вотока и его объема при пробе с ацетазоламидом. При этом различий исходного объема церебрального кровотока в зо нах интереса обнаружено не было. Таким образом, данное исследование служит еще одним доказательством связи ЛА

сэндотелиальной дисфункцией мозговых сосудов в виде снижения их реактивности.

Вместе с тем ряд работ не выявил связи церебральной ЭД

сцереброваскулярной патологией. Так, в работе Pretnar Oblak J. et al. было показано, что степень церебральной эн дотелиальной дисфункции, оцененной по ответу на L арги нин, была практически одинаковой у больных с наличием и отсутствием лакунарных инфарктов [38]. Среди российских работ, посвященных изучению взаимосвязи церебральной

171

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

вазореактивности с цереброваскулярной патологией у боль ных с АГ, следует отметить работу Гераскиной Л.А. и соавт. [39]. В проведенное ими исследование были включены 292 больных с АГ и хроническими ишемическими церебровас кулярными заболеваниями в возрасте от 23 до 81 года. Ис следователи не обнаружили каких либо отличий показате лей церебральной вазореактивности в зависимости от нали чия и распространенности очаговых и диффузных измене ний мозгового вещества по данным МРТ. Возможной при чиной этого мог быть широкий возрастной диапазон паци ентов при относительно небольшом количестве участников исследования. Вместе с тем при анализе состояния цереб ральной вазореактивности СМА в ответ на нитроглицерин, являющийся эндотелийнезависимым стимулом и отражаю щий вазодилатационный резерв, авторами было отмечено прогрессирующее от I к III клинической стадии дисцирку ляторной энцефалопатии уменьшение числа больных с фи зиологическим ответом и увеличение частоты парадоксаль ной и избыточной реакции. Полученные результаты авторы объясняют структурными изменениями средней оболочки (медии) стенки СМА и эндотелиальной дисфункцией, ассо циирующейся с нарушением чувствительности рецепторов

кциркулирующим и тканевым медиаторам.

Впроведенной нами работе по изучению взаимосвязи МРТ признаков цереброваскулярной патологии с вазореак тивностью СМА у больных с сочетанием АГ и СД анализ корреляционных связей показал обратную зависимость сте пени прироста пиковой систолической скорости на фоне введения АТФ с выраженностью расширения субарахнои дальных пространств (фронтальная область справа) (r=–0,915; p=0,003) и расширением боковых желудочков (r=–0,64, p=002), что свидетельствует о взаимосвязи сниже

172

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

ния цереброваскулярного резерва вазодилатации с МРТ проявлениями ликвородинамических расстройств.

СВЯЗЬ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

С ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВАЗОРЕАКТИВНОСТЬЮ

Как уже упоминалось ранее, одной из неинва зивных и достаточно простых методик оценки ЭФ является использование пробы с реактивной гиперемией, предложен ной Celermajer et al. Несмотря на очевидную актуальность, связь цереброишемических повреждений с периферической вазореактивностью изучена недостаточно.

Вместе с тем в работе Домашенко М.А, и соавт. было по казано, что пациенты с инсультом в анамнезе имеют более выраженное снижение степени ЭЗВД, чем больные с хро ническими нарушениями мозгового кровообращения [40].

В ряде других работ исследовалась взаимосвязь перифе рической вазореактивности с ранними структурными изме нениями головного мозга. Так, в относительно недавно опуб ликованной работе американские исследователи Hoth К.F. et al. [41] сопоставили состояние ЭЗВД плечевой артерии с данными МРТ головного мозга у 25 пожилых пациентов с ИБС. Авторы выявили значимую отрицательную взаимо связь степени ЭЗВД с объемом повреждения белого веще ства, которое, как известно, ассоциируется с когнитивными нарушениями, депрессией, повышенным риском инсульта и смерти. Аналогичной зависимости с ЭНЗВД получено не было. Связь традиционных кардиоваскулярных факторов (таких как возраст, курение, гипертензия), имеющих дока занный вклад в сосудистое повреждение, с повышенным риском повреждения белого вещества не только подтверж дает гипотезу их сосудистого происхождения и патофизио логическую роль эндотелиальной дисфункции, но и объяс

173

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

няет частое сочетание ИБС с цереброваскулярной патоло гией. Поскольку в настоящее время имеются убедительные данные о том, что ЭЗВД плечевой артерии может служить неинвазивной мерой оценки активности эндотелиального оксида азота, полученные результаты, в дополнение к иссле дованиям, изучавшим роль оксида азота в церебральной цир куляции, повышают вероятность того, что оксид азота яв ляется одним из медиаторов этой взаимосвязи.

Вработе южнокорейских ученых проведено сравнение ЭЗВД и ЭНЗВД плечевой артерии у пациентов с лакунар ными инфарктами и без таковых в сопоставимых группах больных неосложненной АГ, то есть без ИБС, заболеваний периферических артерий и инсульта в анамнезе. Авторы до кументировали более низкие значения ЭЗВД у больных с лакунарными инфарктами, что свидетельствует о возможной патогенетической связи эндотелиальной дисфункции с раз витием лакунарных инфарктов [42].

Кроме того, в исследовании, проведенном Власовой И.В.

исоавт. было установлено, что нарушение ЭЗВД, являясь ранним объективным признаком атеросклеротического про цесса, обнаруживается уже на начальных стадиях сосудис той патологии мозга, при этом степень нарушения ЭЗВД нарастает по мере прогрессирования ишемической болезни мозга [43].

Вотличие от этих исследований, в упоминавшейся ранее работе Гераскиной Л.А. и соавт. [39] не было обнаружено ка ких либо отличий показателей периферической вазореак тивности в зависимости от наличия и распространенности МРТ признаков цереброваскулярной патологии.

Внашей работе по изучению взаимосвязи периферичес кой вазореактивности с МРТ признаками церебрососудис той недостаточности у больных АГ, ассоциированной с

174

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

Таблица 2.2. Корреляционные взаимосвязи показателей ва# зореактивности плечевой артерии с МРТ#при# знаками цереброваскулярной патологии

СД 2 го типа было показано, что такая связь все таки суще ствует. Об этом свидетельствуют корреляционные взаимо связи степени ЭЗВД с количеством регионов, имеющих фо кальные повреждения белого вещества и выраженностью ликвородинамических расстройств в виде расширения бо ковых желудочков (табл. 2.2).

ВЗАИМОСВЯЗЬ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ И

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВАЗОРЕАКТИВНОСТИ

В последнее время накапливаются свидетельства того, что ЭД является системным процессом, протекающим как в крупных, так и в мелких сосудах [12, 44]. В связи с этим определение ЭФ в различных артериях (коронарных, плече вых) отражает функциональный статус всего эндотелия, в том числе и церебральных сосудов. Этим объясняется доку ментированное прогностическое значение ЭД коронарных и периферических сосудов с риском мозгового инсульта. Вместе с тем, согласно проведенным исследованиям, пря мая связь между состоянием церебральной и системной эн

175

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

дотелиальной дисфункцией отсутствует. Это подтверждают результаты исследования Pretnar Oblak J. et al. [38] у боль ных с лакунарными инфарктами и без таковых, сопоставив шего ЭЗВД плечевой артерии с состоянием церебральной ва зореактивности в ответ на L аргинин. Нам также не удалось обнаружить прямой взаимосвязи ЭЗВД плечевой артерии и вазореактивности церебральных сосудов при применении на АТФ. Вполне вероятно, это обусловлено характерной для мозговой гемодинамики автономностью и независимостью от изменений в системном кровотоке. В связи с этим взаи мосвязь церебральной эндотелиальной дисфункции и фун кционального состояния сосудов других локализаций может не иметь линейного характера. Другим объяснением может быть также выбор неадекватного провоцирующего стимула для оценки церебральной вазореактивности в указанных исследованиях.

Роль коррекции эндотелиальной дисфункции в обратном развитии ранних признаков цереброваскулярной патологии

Предшествующие работы показали, что цереб ропротективный эффект антигипертензивной терапии оп ределяется исключительно степенью гипотензивного эффек та. Вместе с тем доказательства связи ЭД с риском инсульта и его предикторами позволяют предполагать, что в реализа ции церебропротективных свойств гипотензивной терапии существенное значение может иметь непосредственное улуч шение функционального состояния эндотелия.

Для проверки этой гипотезы мы провели собственное исследование, в котором приняли участие 26 человек с АГ

176

Роль коррекции эндотелиальной дисфункции в обратном...

I–II стадии 1–2 й степени (возраст от 30 до 60 лет, 10 муж чин). Всем пациентам исходно и через 6 месяцев терапии верапамилом (Изоптин SR 240–480 мг, "Abbott") проводились МРТ головного мозга ("Magnetom OPEN", "Siemens AG", Германия) и суточное мониторирование АД (СМАД, ABPM 04 (Meditech, Hungary)). Функциональное состояние мозгового кровообращения определяли методом транскра ниальной допплерографии средней мозговой артерии (СМА) на аппарате HDI 5000 Sono CT (Philips, Германия). Для рас чета цереброваскулярной реактивности использовали фун кциональные нагрузки в виде гиперкапнической пробы или пробы с гиповентиляцией (произвольная задержка дыхания в течение 30 с) и гипокапнической пробы (спонтанная ги первентиляция в течение 30 с), по результатам которых были рассчитаны индексы реактивности – количественные оцен ки состояния и возможностей системы регуляции мозгово го кровообращения: коэффициент реактивности на гипер капническую нагрузку (К+), отражающий резерв вазодила тации, и коэффициент реактивности на гипокапническую нагрузку (К–), отражающий резерв вазоконстрикции. Со стояние периферической вазореактивности определялось по приросту диаметра плечевой артерии по отношению к ис ходному в ответ на пробу с реактивной гиперемией, выра женному в процентах (эндотелийзависимая вазодилатация

–ЭЗВД) (Acuson 128 XP 10 (США)).

Впроцессе лечения нормализация периферической ва зореактивности была достигнута у 86% больных с повыше нием ЭЗВД в среднем по группе от 9,3±3,8% до 13,1±4,7%, p=0,01. Возрастание резерва вазодилатации СМА имело ме сто у 71% больных с увеличением К+ в среднем по группе от –0,7±14,8% до 12,3±12,3%.

По данным МРТ отмечено уменьшение линейных разме

177

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

ров рогов боковых желудочков (от 4,1±2,1 до 3,4±1,8 мм), глубины перивентрикулярного отека (ПВО) (от 2,2±0,7 до 1,5±0,9, p<0,01) и субкортикального отека (CКО) (от 2,1±0,8 до 1,1±0,9мм, p<0,001).

Согласно результатам корреляционного анализа умень шение глубины перивентрикулярного отека в процессе ле чения происходило параллельно с увеличением ЭЗВД (R=–0,59, p=0,01), а снижение глубины субкортикального отека было взаимосвязано с повышением резерва вазодила тации СМА в ответ на гиперкапнию (К+) (r=–0,66, p=0,04).

Таким образом, полученные данные позволяют предпо лагать, что возможными механизмами церебропротективных свойств антигипертензивной терапии могут служить не толь ко прямой гипотензивный эффект, но и положительное вли яние на состояние эндотелиальной функции сосудистого русла.

В заключение стоит отметить, что в настоящее время по лучены убедительные сведения о системном характере ЭД и ее роли в патогенезе цереброваскулярных расстройств. Рас ширение этих знаний в дальнейшем позволило бы исполь зовать показатели ЭД в качестве доступных маркеров ран него цереброваскулярного повреждения, а также определить значение улучшения функционального состояния сосудис того эндотелия в обратном развитии предшественников моз говых катастроф. Это направления научных исследований приобретает особую актуальность, принимая во внимание высокую стоимость МРТ, ограничивающую ее широкое ис пользование в клинической практике, в том числе с целью мониторирования церебропротективных эффектов гипотен зивной терапии.

178

Литература

Литература

1.Verma S., Anderson T.J. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist // Circulation. – 2002. – Vol. 105(5). –

Р.546–549.

2.Hornig B., Maier V., Drexler H. Physical training improve endot: helial function in patients with chronic heart failure // Circulatio.

– 1996. – Vol. 93. – Р. 210–214.

3.Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cell in the relaxation of arterial smooth by acetylcholine // Na: ture. – 1980. – Vol. 288. – Р. 373–376.

4.Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological is: sues for assessment in the different vascular beds: a statement by the Working Group On Endothelin And Endothelial Factors Of The European Society Of Hypertension / J. Deanfield, A. Donald, C. Ferri [et al.] // Journal of Hypertension. – 2005. – Vol. 23, Is: sue 1. – P. 7–17.

5.Schächinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long:term outcome of coronary heart disease. // Circulation. – 2000. – Vol. 101. –

Р.1899–1906.

6.Prognostic significance of endothelial dysfunction in hyperten: sive patients / F. Petricone, R. Ceravolo, A. Pujia [et al.] // Circu: lation. – 2001. – Vol. 104. – Р. 191–196.

7.Schächinger V., Zeiher A.M. Prognostic implications of endothe: lial dysfunction: does it mean anything? // Coron Artery Dis. – 2001. – Vol. 12. – Р. 435–443.

8.Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction / J.P.J. Halcox, W.H. Schenke, G. Zalos [et al.] // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – Р. 653–658.

9.Сoronary endothelial dysfunction is associated with an increased risk of cerebrovascular events / P.V. Targonski, P.O. Bonetti, G.M. Pumper, S.T. Higano [et al.] // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – Р. 2805–2809.

10.Non:invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorens: en, V.M. Gooch [et al.] // Lancet. – 1992. – Vol. 340. – Р. 1111– 1115.

179

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

11.Nitriv oxide is responsible for flow:dependent dilatation of hu: man peripheral conduit arteries in vivo / R. Joannides, W.E. Haefe: li, L. Linder [et al.] // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – Р. 1314– 1319.

12.Anderson T.J. Close relation of endothelial function in human coronary and peripheral circulations // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 26 (5). – Р. 1235–1241.

13.Faraci F.M., Heistad D.D. Regulation of the Cerebral Circulation: Role of endothelium and potassium channels // Physiological reviews. – 1998. – Vol. 78. – Р. 53–97.

14.Markers of endothelial and hemostatic activation and progres: sion of cerebral white matter hyperintensities (Longitudinal re: sults of the Austrian Stroke Prevention Study) / H.S. Markus,

B.Hunt, K. Palmer [et al.] // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – Р. 1410– 1414.

15.Association and consgeneration of stroke with impaired endot: helium:dependent vasorelaxation in stroke prone, spontaneously hypertensive rats / M. Volpe, G. Iaccarione, С. Vecchione, D. Riz: zoni [et al.] // J. Clin. Invest. – 1996. – Vol. 98. – Р. 256–261.

16.Impaired endothelium:dependent responses and enhanced in: fluence of rho:kinase in cerebral arterioles in type II diabetes / S.P. Didion, C.M. Lynch, G.L. Baumbach, F.M. Faraci // Stroke. – 2005. – Vol. 36. – Р. 342–347.

17.Altered regulation of endothelin A receptor subtype in the cere: bral arterioles in response to a Japanese:style diet, in stroke: prone hypertensive rats / G.P. Rossi, S. Colonna, A.S. Belloni,

C.Savoia [et al.] // J. Hypertens. – 2003. – Vol. 21. – Р. 105– 113.

18.Subcortical Silent brain infarction as a risk factor for clinical stroke / S. Kobayashi, K. Okada, H. Koide [et al.] // Stroke. –1997. – Vol. 28. – Р. 1932–1939.

19.Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population the Rotterdam Scan Study / S.E. Ver: meer, M. Hollander, E.J. Dijk [et al.] // Stroke. – 2003. – Vol. 34.

– Р. 1126–1129.

20.Primary prevention of ischemic stroke / L.B. Goldstein, R. Ad: ams, M.J. Alberts, L.J. Appel [et al.] // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – Р. 873–923.

180