6 курс / Кардиология / Диагностика_и_лечение_хронических_форм_недостаточности_мозгового

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

СВЯЗЬ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ

С БИОМАРКЕРАМИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ

ДИСФУНКЦИИ

Рассматривая роль ЭД в патогенезе сосудистого повреждения головного мозга, нельзя не отметить, что су щественную роль в нарушении церебрального кровотока играет утрата антитромботических свойств сосудистого эн дотелия и повышенная выработка протромботических ком понентов.

По результатам достаточно раннего и крупного проспек тивного исследования ARIC, длившегося в среднем 7,2 года, Folsom A.R. et al. [21] установили, что частота развития ин сульта имеет прямую связь с исходным уровнем одного из общепризнанных маркеров ЭД – фактором Виллебранда (vWF). В исследование были включены 14713 лиц популя ции США в возрасте от 45 до 64 лет без кардиоваскулярной патологии. Оказалось, что среди участников исследования, уровень фактора Виллебранда которых соответствовал вер хнему квартилю распределения, вероятность развития ише мического инсульта была в 1,7 раза выше, чем у лиц с ниж ним квартилем распределения значения фактора Виллебран да.

Фактор Виллебранда, синтезируемый в эндотелии, слу жит одним из гемореологических и тромботических марке ров. Повреждение эндотелиальной выстилки сосуда, либо повышение напряжения сдвига на эндотелии (т. н. эндоте лиальный стресс) являются стимулами для гиперпродукции этого фактора, который активизирует агрегацию и адгезию тромбоцитов к поврежденной сосудистой стенке. Это про исходит за счет "слипания" субэндотелиальных структур и гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa на тромбоцитах и об

161

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

разования "мостиков" между самими тромбоцитами, опос редованного те ми же гликопротеиновыми рецепторами. Кроме того, vWF, как компонент фактора VIII, стимулирует синтез коагуляционного компонента этого фактора, объе диняется с ним и образует полноценный фактор VIII, или антигемофильный глобулин А, что в условиях активации тромбоцитов и присутствии кальция запускает коагуляци онный каскад. Вместе с тем усиление эндотелиального стрес са и гиперпродукция vWF приводят к активации лейкоци тов и их адгезии к эндотелию, инициируя ряд воспалитель ных реакций и ускорение процессов фиброза и атерогенеза. Поскольку стимулом для синтеза фактора Виллебранда слу жит сосудистое повреждение, повышение его уровня свиде тельствует об избыточном эндотелиальном стрессе. Исходя из основных механизмов действия фактора Виллебранда, увеличение его содержания в крови способно усиливать ад гезию тромбоцитов, ускорять вызванную напряжением сдви га агрегацию тромбоцитов и увеличивать уровень фактора VIIIc в плазме, следствием чего является возрастание риска церебрального тромбоза. Результаты этого исследования не только доказывают значение ЭД в патогенезе ишемическо го инсульта, но и в определенной степени подтверждают ги потезу о том, что ряд маркеров эндотелиальной дисфункции может быть использован с целью выявления группы лиц средневозрастной популяции, имеющих повышенный риск инсульта. Аналогичные результаты были получены и в ходе других крупных проспективных исследований, таких как Edinburgh Artery Study [22] и ASCOT [23].

Так как возникновению инсульта в большинстве случаев предшествуют ранние структурные изменения головного мозга, выявляемые при проведении МРТ и являющиеся по тенциально обратимыми, особое значение приобретает по

162

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

иск возможных взаимосвязей маркеров ЭД с предикторами мозговых катастроф.

Такое исследование было проведено японскими учены ми, установившими тесную связь уровня vWF с лакунарны ми инфарктами у лиц от 44 до 99 лет с наличием, по крайней мере, одного из следующих перечисленных кардиоваскуляр ных факторов риска – гипертензии, дислипидемии, повы шенного гематокрита или курения [24, 25].

Мы также изучили взаимосвязь фактора Виллебранда с ранними структурными изменениями головного мозга. В нашем исследовании приняли участие больные с АГ, ассо циированной с СД, представляющие группу повышенного риска церебральных осложнений (n=51). Согласно получен ным результатам уровень vWF имел прямую взаимосвязь как со степенью перивентрикулярного отека (ПВО) (или лейко араиоза), так и с количеством регионов, имеющих фокаль ные повреждения белого вещества (ФПБВ) (табл. 2.1).

Обнаруженные нами взаимосвязи позволяют предпола

Таблица 2.1. Корреляционные взаимосвязи МРТ#признаков цереброваскулярной патологии с уровнем фак# тора Виллебранда

163

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

гать, что повышение риска мозгового инсульта может быть опосредовано участием этого маркера ЭД в формировании мелких цереброишемических очагов.

В нашей работе по результатам корреляционного анали за было установлено, что расширение боковых желудочков происходило параллельно с повышением уровня vWF (r=0,451, р=0,001). Таким образом, выявленная взаимосвязь может подтверждать патогенетическую связь ЭД и с ликво родинамическими расстройствами.

К маркерам ЭД относится и микроальбуминурия, для которой доказана связь с риском не только сердечно сосу дистых осложнений, но и с риском инсульта, что было по казано в достаточном количестве исследований, самыми крупными из которых являются HOPE [26] и EPIC Norfolk [27]. Согласно нашим данным, больные с ПВО имели более высокие показатели суточной экскреции микроальбумина, даже в пределах нормальных значений, чем пациенты без ПВО (рис. 2.1). Это может служить подтверждением гипоте зы о микроальбуминурии как генерализованном сосудистом повреждении. Механизмы ассоциации микроальбуминурии с церебрососудистой патологией сложны и недостаточно изучены. Вместе с тем доказано, что при микроальбумину рии имеет место выход за пределы сосудов альбумина и фиб риногена, запускающих коагуляционный каскад с участием фактора Виллебранда с образованием микротромбов и фор мированием неперфузируемых областей [28].

Среди исследований, анализировавших взаимосвязи дру гих маркеров ЭД с МРТ признаками цереброваскулярной патологии, следует отметить работу английских ученых [29]. Так, A.Hassan et al. сравнили уровни гуморальных маркеров ЭД (внутриклеточных молекул адгезии 1 (ICAM1), тромбо модулина (TM), тканевого фактора (TF) и ингибитора тка

164

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

* – р<0,01

0

Рис. 2.1. Различие суточной экскреции микроальбумина с мочой у больных с АГ в сочетании с СД 2#го типа в зависи# мости от наличия и отсутствия первентрикулярного отека (ПВО) (Mедиана (25%;75%)

невого фактора (TFPI)) в трех группах больных: у пациентов без цереброваскулярной патологии, больных с изолирован ными лакунарными инфарктами и у пациентов с сочетани ем лейкоараиоза и лакунарных инфарктов. Авторы устано вили, что в группе больных с МРТ признаками церебраль ной патологии имели место более высокие уровни указан ных протромботических агентов, чем в группе контроля, не зависимо от таких сопутствующих факторов риска, как АГ, диабет, курение, инфаркт миокарда в анамнезе и гиперхоле стеринемия. Закономерным было и то, что внутри группы с цереброваскулярной патологией у больных с сочетанием ЛА и ЛИ определялись более высокие значения соотношения TF/TFPI, чем у пациентов с изолированным лакунарным инфарктом. При этом уровень TM имел положительную вза имосвязь как со степенью лейкоараиоза, так и с градацией лакунарного инфаркта. Таким образом, полученные резуль

165

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

таты весьма убедительно свидетельствуют о том, что боль шая тяжесть ЭД ассоциируется с выраженными церебраль ными повреждениями.

Как известно, повышенный уровень ICAM отражает ак тивацию эндотелиальных клеток и создает условия для на чального этапа развития атеросклероза – адгезии и трансэн дотелиальной миграции лейкоцитов, а увеличение уровня тромбомодулина (ТМ) – эндогенного антикоагулянта, син тезируемого эндотелием в ответ на стимуляцию тромбином,

– служит маркером эндотелиального повреждения. Рядом исследований было установлено, что пациенты с клиничес кими проявлениями заболеваний мелких церебральных со судов имеют повышенные значения ICAM и TM. Однако их уровни могут повышаться вторично при системном сосуди стом и тканевом церебральном повреждениях. Поэтому до стоверно установить первичность или вторичность этих из менений можно только на основе проспективных исследо ваний, которые позволяют определить, предшествуют ли повышенные уровни плазменных маркеров ЭД последую щему прогрессированию церебральной патологии.

Такое исследование, продемонстрировавшее зависимость прогрессирования поражения белого вещества головного мозга (лейкоараиоза) от исходного уровня протромботичес ких маркеров эндотелиальной функции было проведено Markus H.S. et al. [14]. Авторы проанализировали динамику цереброваскулярных повреждений у более чем 200 участни ков Austrian Stroke Prevention Study, которым исходно и че рез 3–6 лет проводилась МРТ головного мозга. Возраст па циентов составил от 50 до 75 лет, в качестве гуморальных маркеров оценивались ICAM, ТМ, TFPI, фрагменты про тромбина 1 и 2 и Д димер. По результатам анализа (в том числе мультивариантного) было установлено, что средние

166

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

значения ICAM были достоверно выше среди лиц с прогрес сирующим лейкоараиозом. При этом уровень ICAM имел положительную корреляционную взаимосвязь с изменени ем абсолютного объема повреждения через 3 и 6 лет, незави симо от основных кардиоваскулярных факторов риска. Вме сте с тем, аналогичной ассоциации с маркерами активации коагуляции (протромбиновые фрагменты 1 и 2, Д димер) обнаружено не было. Таким образом, данные результаты слу жат еще одним существенным подтверждением роли ЭД в патогенезе церебрального повреждения.

ГИПЕРПРОДУКЦИЯ ОКСИДА АЗОТА И

ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Оксид азота (NO), как уже обсуждалось ранее, является одним из мощных вазодилататоров, участвующих в регуляции сосудистого тонуса. Вместе с тем NO может вы ступать в роли свободного радикала, и повышение его про дукции способно вызывать развитие ЭД и токсическое по вреждение периневрия [30–32].

В настоящее время известно 3 вида NO синтаз (NOS) – эндотелиальная, нейрональная (конститутивные) и макро фагальная (индуцибельная – iNOS), названные по месту их первого обнаружения [31]. Активация iNOS происходит под воздействием ряда факторов, таких как провоспалительные цитокины, эндотоксины, структуры клеточных мембран грамм положительных бактерий, беременность, а также ги пергликемия и механический стресс на фоне повышенного АД [13, 31, 32]. Индуцирующее влияние повышения АД на продукцию NO подтверждается обнаруженной нами прямой взаимосвязью уровня стабильных метаболитов NO и систо лического АД у больных с сочетанием АГ и СД 2 го типа (R=0,50, p=0,025).

167

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

Высокие концентрации NO способны оказывать цитоток сическое действие и вызывать развитие ЭД церебральных артерий [30]. NO, имея несоединенный электрон, по опре делению является свободным радикалом, который при из быточном образовании и неблагополучных условиях мета болизма провоцирует так называемый нитрозилирующий стресс [31], обусловленный нитрозилированием белков, в том числе входящих в состав митохондриальных и других ферментов, тиолов, оснований и дериватов ДНК. Это разоб щает процессы окислительного фосфорилирования и гли колиза с обратимым угнетением тканевого дыхания, приво дит к дефициту АТФ и истощает клеточные запасы энергии, повреждает клеточную ДНК и запускает процессы апопто за.

Кроме того, NO является источником высокотоксично го продукта – пероксинитрита (ONOO–), образующегося при реакции с супероксидным анионом. ONOO– в высоких кон центрациях инактивирует супероксиддисмутазу, а также на ряду с NO участвует в процессах нитрозилирования с харак терными для этого процесса нарушениями тканевого дыха ния, разрывами в цепи ДНК и апоптозом [13, 31]. Под дей ствием ONOO– NO вызванное угнетение тканевого дыхания становится необратимым, нарушается функционирование системы простациклинсинтетазы (путем блокирования син теза простациклина и усиления синтеза тромбоксана), ин дуцируется окисление липопротеинов низкой плотности, по вреждающих эндотелиальную NOS, а также инициируется пероксидация липидов в мембранах клеток (в том числе эн дотелиальных и в периневрии) [32].

Косвенным подтверждением негативного влияния гипер продукции NO на эндотелиальную функцию, по нашим дан ным, могут служить более низкие значения ЭЗВД у больных

168

Роль эндотелия в регуляции мозгового кровотока...

Рис. 2.2. Зависимость степени ЭЗВД плечевой артерии от продукции NO

Примечание: 1 группа больных – с гиперпродукцией NO; 2 группа больных – с нормальными значениями стабильных метаболитов NO в плазме крови

(7–10 мкмоль/л)), р=0,02

с высоким содержанием стабильных метаболитов NO в срав нении с больными, имеющими нормальный уровень этих метаболитов (–2 (–13–2)% vs 7 (3–10)%, p=0,02, рис. 2.2). Установлено, что повышение проницаемости ГЭБ вслед ствие ЭД расширяет зону патологического влияния высоких концентраций NO и ONOO– с развитием прямого нейроток сического эффекта, что может объяснять обнаруженную нами прямую взаимосвязь уровня NO с распространеннос тью ФПБВ (R=0,67, p=0,002, рис. 2.3).

169

Цереброваскулярные изменения и эндотелиальная дисфункция

Рис. 2.3. Зависимость количества регионов с ФПБВ от концентрации стабильных метаболитов NO

в плазме крови

СВЯЗЬ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИИ

С НАРУШЕНИЕМ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ

ВАЗОРЕАКТИВНОСТИ

Ряд исследований с использованием позитрон ной эмиссионной томографии, однофотонной эмиссионной томографии, контрастной КТ и транскраниальной доппле рографии продемонстрировали снижение церебрального кровотока и цереброваскулярного ответа на ацетазоламид и СО2 у лиц с ЛА по сравнению с контрольной группой, а так же связь степени ЛА с выраженностью гемодинамических изменений [33, 34]. Полученные данные подтверждают ги потезу вторичного характера повреждений белого вещества как следствие гемодинамического ишемического поврежде

170