Фармакология (Пособие для резидентуры)

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной системы женщин. Клиренс ацетаминофена происходит у мужчин быстрее, чем у женщин.

В женском организме аритмогенный эффект противоаритмических средств проявляется чаще. Метаболизм фенобарбитала, фенитоина у женщин происходит быстрее. Верапамил слабее метаболизируется под действием CYP3А4/5, а окисление диазепама происходит быстрее у женщин В период менопаузы у женщин задерживается абсорбция ионов кальция в кишечнике.

Существует разница и в проявлении побочных эффектов, так, тардивная дискинезия после нейролептотерапии и миалгия после применения сукцинилхолина чаще возникает у женщин.

3.4.4. Зависимость от состояния организмаЦ

Эффект препаратов может зависеть от состояния организма, в частности от патологии, при которой их назначают. Так, жаропонижающие средства снижают температуру тела только при лихорадке (при нормотермии они не действуют). Влияние сердечных гликозидов на кровообращение проявляется только на фоне сердечной недостаточности. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов тем больше, чем выше тонус симпатической иннервации. При гипертиреозе повышается чувствительность миокарда к эпинефрина.

Заболевания, сопровождающиесяЭнарушением функции почек или печени, изменяют соответственно экскрецию и биотрансформацию веществ. При этом могут изменяться и другие параметры – связывание с белками, биодоступность, распределение.

Фармакокинетика лекарственных средств изменяется при беременности, при ожирении /3/. Г

62

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА 4

ГЛАВА 4. ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА

4.1. ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Изучением влияния генетических особенностей организма на эффекты лекарственных средств занимается фармакогенетика и фармакогеномика.

Фармакогенетика исследует различные наследственные генетические полиморфизмы, которые влияют на лекарственную терапию. Определяется клиническое применение генетической информации в лечении, а также выбор препаратов с наибольшим потенциалом эффективности и наимень-

к β-блокирующемуГэффектуЭпропранолола (снижение частоты сердечных сокращений и артериального давления) в 2 раза больше, чем у европейцев. Однако скорость метаболической инактивации пропранолола у американцев китайского происхождения в сравнении с белыми американцами парадоксально на 80% выше, т.е. эффективность лечения низкая.

шим риском побочных реакций лекарств.

Фармакогеномика исследует влияние генетической вариации каждого человека в его ответе на лекарственное средство. Фармакогеномика связывает экспрессию конкретного гена или однонуклеотидного полиморфизма в геноме человека с эффективностью или токсичностью лекарства. В дальнейшем это используется для разработки рациональных средств оптимизации персонализированной фарма-

котерапии.

На эффекты лекарственных средств оказывает влияние генетический полиморфизм ферментов биотрансформации I и II фазы, транспортеров лекарственных средств, белковых компонентов рецеп-

торов и транспортных каналов на клеточной мембране.

По отношению к ферментам биотрансформации в зависимости от полиморфизма аллелей гено-

В тех случаях, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего лекарственное средство, встречается более чем в 10% случаев, необходимо перед назначением лекарственного средства проводить генотипирование пациента.

В соответствии с видами генетических факторов выделяют фармакокинетические и фармакодинамические изменения в эффектах лекарственных средств.

4.1.1. Изменения в фармакокинетике лекарственных средств

Полиморфизм ацетилирования. В печени изониазид, гидралазин, прокаинамид, фенелзин, сульфаниламиды и другие препараты инактивируются N-ацетилтрансферазой 2. В результате генетического полиморфизма уровень фермента снижается (при сохраненном аффинитете к субстрату). Па-

63

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

циентов с подобными изменениями называют медленными ацетиляторами. Замедленный метаболизм удлиняет период полужизни препарата-субстрата и повышает его концентрацию в плазме крови, соответственно увеличивается риск развития побочных и токсических эффектов. Например, при приеме изониазида у медленных ацетиляторов развивается периферическая нейропатия1. У быстрых ацетиляторов эффект противотуберкулезного лечения изониазидом снижается, а риск развития гепатотоксичности повышается.

Полиморфизм CYP2D6. Ген, кодирующий CYP2D6, является очень полиморфным, с более чем 100 определенными аллелями, например, аллели CYP2D6*3, *4, *5 и *6 являются нефункциональными; аллели *10, *17 и *41 обладают пониженной функцией; и аллели *1 и *2 полностью функциональны. Изофермент CYP2D6 принимает участие в метаболизме около 20–25% препаратов: антигипертензивные средства (метопролол, пропранолол), антидепрессанты (амитриптилин, флуоксетин), антипсихотические средства (хлорпромазин, клозапин), антиаритмические средства (амиодарон, пропафенон), опиоидные анальгетики (кодеин, трамадол).

К примеру полиморфизм изофермента CYP2D6 приводит к изменению фармакокинетики метопролола. У пациентов с фенотипом медленных метаболизаторов риск развития брадикардии и снижения артериального давления выше. В группе сверхбыстрых метаболизаторов при назначении стандартной дозы метопролола терапевтического эффекта не наблюдается.

Полиморфизм изофермента может изменять эффекты не только прямых субстратов, но и пролекарств (кодеин, тамоксифен). Кодеин метаболизируется в активную форму – морфин, путем О- деметилирования, которое катализируется изоферментом CYP2D6. Анальгетическая активность морфина в 200 раз превышает таковую у кодеина (рис. 4.1).

УльтрабыстрыеГметаболизаторы подвергаются повышенному риску побочных эффектов, например, сонливости и угнетению дыхания, из-за более высоких системных концентраций морфина. Потребление высоких доз кодеина матерью с ультрабыстрым типом метаболизма приводит к смерти ее грудного ребенка, вызванную морфином.

Быстрые метаболизаторы – пациенты с нормальной активностью CYP2D6 превращают достаточное количество кодеина в морфин (5–10% от введенной дозы) для получения желаемого обезболива-

ющего эффекта.

Медленные метаболизаторы и промежуточные метаболизаторы испытывают недостаточное обез-

В итоге при низкой активности фермента CYP2D6 анальгетический эффект кодеина не достигается, а при высокой – повышается риск формирования зависимости. Противокашлевая активность кодеина не зависит от активности CYP2D6.

1 Для сравнения в Турции медленными ацетиляторами являются 60% населения, тогда как в Японии – меньше

10%.

64

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА 4

Выраженной антиэстрогенной активностью обладает метаболит тамоксифена – эндоксифен, образующийся под действием CYP2D6. У медленных метаболизаторов, получающих тамоксифен как

противоопухолевое лекарственное средство, возникает высокий риск рецидива рака молочной железы.

Генетические изменения в гене, кодирующем CYP2D6, могут влиять на метаболизм трициклического антидепрессанта нортриптилина. У медленных и промежуточных метаболизаторов сниженный метаболизм препарата повышает вероятность возникновения побочных эффектов. Ультрабыстрым метаболизаторам требуются в два-три раза более высокие суточные дозы нортриптилина для достижения терапевтических уровней в плазме. Плохая реакция на антидепрессантную терапию у фенотипа ультрабыстрых метаболизаторов приводит к более высокой частоте самоубийств по срав-

лечении стандартными дозами концентрации имипраминаЦи дезипрамина в плазме будут высокими.

нению со смертностью от естественных причин в этой популяции пациентов.

Полиморфизм CYP2C19. Генетический полиморфизм этого изофермента изменяет метаболизм

омепразола, имипрамина, гексобарбитала, мефенитонина и др.

У лиц с медленным метаболизмом омепразола наблюдается значительно лучший терапевтиче-

ский эффект по отношению к Helicobacter pylori, чем у субъектов с интенсивным или нормальным ме-

таболизмом CYP2C19.

У медленныхГметаболизаторовЭс двумя дефектными аллелями CYP2C19*2 и CYP2C19*3 превращение антидепрессанта в активный метаболит дезипрамин снижается, что повышает концентрацию имипрамина в плазме крови.

Медленные метаболизаторы CYP2D6, нуждаются в более низкой дозе имипрамина, так как при

Ультрабыстрые метаболизаторы CYP2D6, наоборот, нуждаются в более высоких дозах имипра-

мина, чтобы быть в пределах терапевтического диапазона. Однако увеличение дозы имипрамина может привести к высоким концентрациям дезипрамина в плазме, что может увеличить риск кардиотоксичности.

Для сверхбыстрых метаболизаторов с аллелью CYP2C19*17 рекомендуется избегать использования имипрамина из-за возможности слабого эффекта.

Полиморфизм CYP2C9. CYP2C9 метаболизирует пероральные гипогликемические средства, варфарин, фенитоин, НПВС и другие лекарственные средства. Ген, который кодирует CYP2C9, является очень полиморфным (более 50 аллелей). Однако большая часть изменений метаболизма субстратов CYP2C9 объясняется двумя аллелями – CYP2C9*2 и *3 /8/.

Аллель CYP2C9*2 кодирует аминокислотное изменение, расположенное на внешней поверхности фермента, что ухудшает взаимодействие с микросомальной оксидоредуктазой P450 и приводит к снижению метаболизма субстратов CYP2C9. Аллель CYP2C9*3 кодирует аминокислотное изменение внутри фермента, что снижает сродство ко многим субстратам CYP2C9.

65

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Оба аллеля *2 и *3 чаще встречаются в европейской популяции по сравнению с африканской и азиатской популяциями. Аллели с пониженной функцией, например, CYP2C9*5, *6, *8 и *11, чаще встречаются в африканских популяциях.

У медленных метаболизаторов снижен клиренс препаратов-субстратов и, соответственно, чаще отмечают нежелательные лекарственные реакции. Например, при применении толбутамида и глипизида возникает выраженная гипогликемия, при лечении варфарином увеличивается риск крово-

излияний и кровотечений. Поэтому препараты-субстраты, особенно с малой терапевтической широ-

той, должны назначаться медленным метаболизаторам в более низких дозах.

пин, ретиноиды, теофиллин, фенацетин, эстрадиол, варфаринЦи др.

Полиморфизм CYP2А6. Фермент CYP2A6 метаболизирует небольшое количество лекарственных средств, участвует в 7-гидроксилировании кумарина, циклофосфамида, в метаболизме ритонавира, а также в превращении никотина. Медленные метаболизаторы с мутантным аллелем не гидроксилируют кумарин, что может приводить к тяжелым геморрагическим осложнениям и при

приеме терапевтических доз антикоагулянта.

Никотин метаболизируется в печени в основном с помощью CYP2A6 в котинин. Также изофермент CYP2A6 обеспечивает детоксикацию нитрозаминов, содержащихся в сигаретном дыме. Никотин является не только субстратом, но и ингибитором этого изофермента. Женщины имеют более высо-

кую активность CYP2A6.

У курильщиков высокая активность ферментов CYP2A6 ассоциирована с риском развития раковых заболеваний. Низкая активность CYP2A6 определяет медленную инактивацию никотина в организме, а также снижение темпов образования проканцерогенов (выявлен низкий уровень

никотиновой зависимости и более редкая заболеваемость раком легкого, пищевода, головы и шеи).

Аллельные варианты CYP2A6*1B связанны с более высокими скоростями метаболизма никотина. Поскольку скорость выведения никотина становится быстрее, количество сигарет и/или количество

никотина увеличивается.

Полиморфизм CYP1А2. Субстратами CYP1A2 являются более 30 лекарственных средств, из различных фармакологических групп: амитриптилин, ацетаминофен, верапамил, галоперидол, дезипрамин, диазепам, зилеутон, имипрамин, клозапин, кофеин, напроксен, пропранолол, оланза-

АлкогольдегидрогеназаГпреобразует большую часть этанола в ацетальдегид, который под действием альдегиддегидрогеназа трансформируется в уксусную кислоту.

При метаболизме кофеина изофермент CYP1A2 метаболизирует препарат до параксантина (на

81,5%), до теобромина (на 10,8%) и до теофиллина (на 5,4%). На медленных метаболизаторов кофеин оказывает более сильное и продолжительное действие, что повышает риск развития неблагоприятных побочных эффектов. И наоборот, людям с быстрым метаболизмом требуется большее количество кофеина для достижения терапевтического воздействия2.

Полиморфизм алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. Оба фермента – алкогольдегидро-

геназа и альдегиддегидрогеназа, участвуют в метаболизме этилового спирта (рис. 4.3).

2 Была также обнаружена связь между скоростью метаболизма кофеина и вероятностью развития инфаркта миокарда при постоянном употреблении кофе. Регулярное употребление кофе повышает риск развития инфаркта миокарда у медленных метаболизаторов.

66

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА 4

Полиморфизм алкогольдегидрогеназа распространен в Восточной Азии – 70%, в Европе его частота может составлять 8–10%.

Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм спирта этилового. При этом продукт окисления этанола – уксусный альдегид не окисляется в уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами.

С полиморфизмом альдегиддегидрогеназы связана врожденная непереносимость алкоголя у некоторых этнических групп. Частота мутированной неактивной альдегиддегидрогеназы в популяциях Восточной Азии достигает 40%, вслед-

ствие чего в литературе врожденную непереносимость алкоголяЦназывают Asian Flush, Asian Glow – из-за накопления

ацетальдегида возникает эритема, краснеет лицо, тело покрывается пятнами, повышается температура кожи. Это заставляет воздерживаться от употребления алкоголя.

У пациентов с мутацией альдегиддегидрогеназы накопление ацетальдегида в крови приводит к поражению печени, а интенсивный прием алкоголя может привести к быстрому развитию цирроза

печени, повышает риск развития рака пищевода, рака печени.

Альдегиддегидрогеназа катализирует биоактивацию нитроглицерина в кровеносных сосудах, что приводит к расширению сосудов оксидом азота. Полиморфизм альдегиддегидрогеназы может нару-

шить метаболизм нитроглицерина.

дирующем ТПМТ, могут приводить к трем фенотипам клинической активности ТПМТ, то есть высокой, промежуточной и низкой активности, которые связаны с различными скоростями инактивации тиопуриновых препаратов и измененными рисками токсичности.

Около 0,3% европейцев наследуют два дефектных аллеля и имеют очень низкую или нулевую активность ТПМТ.

В клинике используются три препарата тиопурина: азатиоприн, 6-меркаптопурин и 6-тио- гуанин. Азатиоприн (пролекарство 6-меркаптопурина) и 6-меркаптопурин используются для лечения иммунологическихГрасстройств. Кроме того, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин являются противораковыми препаратами. В катаболизме этих препаратов участвует ТПМТ.

Мутации в гене фермента приводят к снижению его активности и развитию тяжелой гематологической токсичности при приеме меркаптопурина в стандартных дозах (тиопуриновая токсичность).

Акаталазия. Каталаза является ферментом, осуществляющим расщепление перекисей и гидроперекисей. В эритроцитах фермент защищает их от повреждающего влияния перекиси. Акаталазия – аутосомно-рецессивное заболевание, определяемое несколькими генами, при котором полностью отсутствует каталаза во всех тканях.

Впервые японские врачи обнаружили, что у больной, прооперированной по поводу гангренозной гранулемы, обработка перекисью водорода не вызывала образования пузырьков, а цвет крови становился коричнево-желтым.

Полиморфизм тиопуринЭ-S-метилтрансферазы (ТПМТ). Генетические полиморфизмы в гене, ко-

2Н2О2 каталаза 2Н2О О2

При акаталазии повышается чувствительность к алкоголю, поскольку фермент участвует в метаболизме этилового спирта.

При акаталазии отсутствует защитная роль фермента по отношению к перекиси водорода, которую продуцируют микроорганизмы полости рта. В результате воздействия перекиси на слизистые оболочки полости рта развиваются воспалительные процессы, пиорея, атрофия альвеолярных перегородок с дальнейшим выпадением зубов. Для диагностики используют пробу крови с перекисью водорода. У здоровых людей в результате контакта крови с перекисью водорода наступает обильное пенообразование за счет выделения кислорода. При акаталазии пена не образуется, но развивается темно-коричневая окраска, в надосадочной жидкости обнаруживаются продукты распада гема.

67

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Полиморфизм флавин-монооксигеназы-3 (ФМО-3). ФМО-3 является основным изоферментом

флавин-содержащей монооксигеназы, который экспрессируется в печени взрослых людей. Дефект гена, кодирующего ФМО-3, вызывает триметиламинурию.

Триметиламинурия или синдром рыбного запаха – состояние, при котором от тела пациента исходит неприятный запах, напоминающий запах рыбы, иногда гниющей рыбы. Синдром обусловлен накоплением триметиламина в организме пациента. При отсутствии фермента печень не в состоянии расщеплять триметиламин, который выделяется с потом, мочой и выдыхаемым воздухом, в результате чего от человека и исходит рыбный запах.

ФМО-3 также разрушает никотин, тамоксифен и антидепрессантыЦ.

Полиморфизм катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). КОМТ – цитозольный фермент, катали-

зирующий присоединение метильной группы к различным катехоламинам – эпинефрину, норэпинефрину, дофамину. В результате мутации снижается ферментативная активность, что влияет на распад эндогенных катехоламинов и ряда препаратов. Полиморфный фермент изменяет метабо-

лизм и эффективность леводопы, метилдофы, изопротеренола, амфетамина и других производ-

ных катехоламинов.

Полиморфизм гена КОМТ может влиять на развитие алкоголизма. Этанол-индуцированная эйфория связана с быстрым высвобождением дофамина. У людей с полиморфизмом фермента уровень

инактивации дофамина относительноЭснижен, что повышает риск развития алкогольной зависимости.

Полиморфизм псевдохолинэстеразы. Псевдохолинэстераза или бутирилхолинэстераза обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. Под влиянием псевдохолинэстеразы быстро гидролизуется и инактивируется деполяризующий миорелаксант сукцинилхолин. После внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление ске-

летных мышц, что приводит к остановке дыхания. та реакция продолжается в течение 2–3 мин.

Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся несколько часов.

Одной из причин длительного апноэ, спровоцированного приемом сукцинилхолина является наличии ге-

нетическихГаномалий псевдохолинэстеразы и резкое снижение активности фермента в плазме крови.

Активность нормальной псевдохолинэстеразы ингибирует местный анестетик дибукаин. Процент угнетения активности псевдохолинэстеразы называют дибукаиновым числом. Активность нормальной псевдохолинэстеразы он ингибирует на 80%, активность псевдохолинэстеразы при гетерозиготном дефекте на 60%, при гомозиготном дефекте – на 20%.

Низкая активность атипичной псевдохолинэстеразы уменьшает скорость гидролиза кокаина и прокаина.

Полиморфизм уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1 (UGT1A1). Генный локус UGT1A1

имеет более 30 определенных аллелей, некоторые из которых приводят к снижению или полной отмене функции UGT1A1. Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1 катализирует процесс глюкуронирования. Участвует в деактивации и выведении из организма билирубина, тироксина, эстрогенов, андрогенов и большого количества лекарственных субстратов.

Лица, являющиеся гомозиготными носителями аллеля *28, то есть генотипа UGT1A1 *28/*28, страдают синдромом Жильбера. Аллель *28 связана со сниженной экспрессией фермента UGT1A1. Неполноценность фермента, конъюгирующего билирубин с глюкуроновой и другими кислотами, приводит к увеличению содержания неконъюгированного билирубина. Синдром Жильбера распространен среди 36% африканцев, 3% азиатов и 2-5% европейцев в популяции.

Люди с генотипом UGT1A1 *28/*28 подвергаются повышенному риску побочных реакций при применении препаратов-субстратов UGT1A1 из-за уменьшения выведения желчи. Так, антибластомный препарат иринотекан является пролекарством. При мутации гена UGT1A1 нарушается биотрансформация его активного метаболита SN-38, что ведет к его накоплению. В результате повы-

68

ФАРМАКОГЕНЕТИКА. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОТОКСИКОДИНАМИКА 4

шается риск развития токсических гематологических эффектов (тяжелой нейтропении), тяжелой диареи и других осложнений.

Полиморфизм транспортера OAT-P1B1. Белок-транспортер OAT-P1B1 (кодируемый геном

SLCO1B1) расположен на мембране гепатоцитов, извлекает лекарственные соединения из воротной вены, поставляет их в гепатоциты и ответственен за поглощение в печени слабокислых лекарств и эндогенных соединений, например, статинов, метотрексата и билирубина. Полиморфизм транспортера приводит к снижению транспортной функции субстратов OAT-P1B1, а также изменяет фармакокине-

Например, симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-коэнзим А редуктазы (статины) широко

применятся как гиполипидемическое средство. Статины, как правило, хорошо переносятся, но в редких случаях могут вызывать миопатию, которая довольно часто возникает на фоне высокой концентрации препарата. Мутации транспортера увеличивают концентрацию симвастатина, что увеличивает риск развития миопатий. Степень выраженности статин-индуцируемой миопатии может варьироваться от бессимптомного повышения уровня креатинфосфокиназы, легкой и относительно частой миалгии, до редкого и опасного для жизни рабдомиолиза. Для лиц, получающих симвастатин с пониженной функцией OAT-P1B1, рекомендуется прием более низкой дозы симвастатина или альтернативный статин.

Полиморфизм Р-гликопротеинаЭ. Кодирующийся геном MDR1 (multi drug resistance gene), глико-

протеин-Р, является представителем суперсемейства АТФ-зависимых транспортеров, участвующим в выбросе различных ксенобиотиков во внеклеточное пространство (см. главу 2).

При полиморфизме гена MDR1, его низкая экспрессия предопределяет сниженное количество гликопротеина-Р в кишечнике, печени, почках и эндотелии ГЭБ. У таких пациентов при применении в среднетерапевтических дозах препаратов-субстратов гликопротеина-Р, наблюдаются более высокие концентрации лекарственного средства в плазме крови из-за более полного их всасывания из желу- дочно-кишечного тракта и угнетения выведения почками и печенью.

ПриГвыявлении полиморфизма гена MDR1, следует снижать дозу препаратов-субстратов глико- протеина-Р с узким терапевтическим диапазоном (дигоксин, циклоспорин, такролимус и др.). А также не следует применять препараты-субстраты гликопротеина-Р, побочные эффекты которых связаны с проникновением через гистогематические барьеры (фексофенадин, лоперамид и т.д.).

Влияние полиморфизма на экспрессию гена MDR1 у различных этнических групп отличаются /8/.

4.1.2. Изменения в фармакодинамике лекарственных средств

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД). Г6ФД катализирует переход никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) в его восстановленную форму (НАДФН) в пентозофосфатном пути окисления глюкозы. НАДФН защищает клетки от повреждения свободным кислородом.

Дефицит 6ФД является одним из группы врожденных гемолитических анемий. Так как эритроциты не синтезируют НАДФН никаким другим путем, они являются наиболее чувствительными к агрессивному воздействию кислорода. емолизу подвергаются более старые эритроциты с более низким содержанием фермента. Молодые эритроциты и ретикулоциты имеют нормальный или субнормальный уровень ферментативной активности.

Острый гемолиз у пациентов с дефицитом Г6ФД обусловлен приемом оксидативных препаратов. Препараты, вызывающие острую гемолитическую реакцию у пациентов с дефицитом Г6ФД, наносят удар по антиоксидантной защите эритроцитов, что приводит к их распаду. Поэтому лица с дефицитом Г6ФД подвержены риску гемолитической анемии в состояниях окислительного стресса. Окисли-

69

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

тельный стресс может возникнуть также в результате инфекции и приема определенных продуктов, например, конских бобов .

В настоящее время установлено значительное количество потенциальных гемолитиков при дефиците Г6ФД. К группе лекарственных средств, вызывающих гемолиз, относятся: противомалярийные препараты (примахин), НПВС (ацетилсалициловая кислота, амидопирин), сульфаниламидные препараты, фторхинолоны, нитрофураны, хлорамфеникол, пробенецид и другие.

Следствием генетически детерминированной недостаточности фермента Г6ФД является анемия. В частности, во время Корейской войны было установлено, что примерно у 10% военнослужащих африканского происхождения наблюдалась анемия на фоне приема определенных противомалярийных препаратов, тогда как у белых солдат этот побочный

эффект практически отсутствовал.

Толерантность к варфарину (резистентность к варфарину). Отсутствие эффективности лечения варфарином может быть связано с псевдорезистентностью (прием высоких доз витамина К1), фармакокинетической резистентностью (прием индукторов CYP2C9) и фармакодинамической резистентностью.

Последний вариант генетической резистентности связан с ферментами, участвующими в антикоагулянтном действии препарата. Редуктаза витамина К, точнее субъединица-1 витамин К эпоксид-

такие как галотан, изофлуранЭ, севофлуран, д есфлуран и деполяризующий миорелаксант сукци-

редуктазного комплекса, кодируется геном VKORC1 (vitamin К epoxide reductase complex, subunit-1). Вар-

фарин конкурентно ингибирует редуктазу витамина К, чем тормозит активирование последнего в организме и прекращает синтез К-витаминзависимых плазменных факторов гемостаза (II, VII, IX, X). Редкие генетические варианты в кодирующей области VKORC1 могут привести к нарушению свертываемости крови, например, множественный дефицит фактора свертывания крови тип 2А, или устой-

чивость к варфарину.

Повышении экспрессии гена, кодирующего VKORС1, приводит к более высокому содержанию

VKORС1 в гепатоцитах. В результате генетической патологии даже 20-кратное увеличение

максимальной дозы препарата не снижает коагуляцию.

Глаукомный криз, спровоцированный кортикостероидами. Системное или локальное примене-

ние кортикостероидов у некоторых лиц может вызывать повышение внутриглазного давления вплоть

витамину D, также называемый витамин D-зависимым рахитом типа II. У детей проявляется рахитом, а у взрослых – остеомаляцией. Нарушение взаимодействия витамина D с рецептором может быть обусловлено полным отсутствием рецепторов или дефектами гормон-связывающего, или ДНКсвязывающего доменов рецептора. Лечение кальцитриолом, как правило, неэффективно (даже если назначают очень высокие дозы), возможна резистентность даже к высоким дозам кальцитриола.

Злокачественная гипертермия и мышечная ригидность. Некоторые ингаляционные анестетики,

нилхолин нарушают гомеостаз кальция в скелетных мышцах у генетически предрасположенных пациентов. Причиной является дефект гена, кодирующего рианодиновый рецептор 1 типа (RyR1) – кальциевый канал саркоплазматического ретикулума скелетной мускулатуры. У людей с мутацией

недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в связи с употреблением в пищу или вдыханием цветочной пыльцы конских бобов.

70

71