Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

чением дозы из-за насыщения этой транспортной системы. Напротив, прегабалин используется в го-

раздо более низких дозах, чем габапентин, поэтому он не насыщает транспортную систему. Также прегабалин может всасываться за счет механизмов, отличных от транспортной системы L-

аминокислот.

Габапентиноиды не связываются с белками плазмы. Лекарственные взаимодействия незначитель-

ны. Период полураспада обоих препаратов относительно короткий, их обычно назначают два или

три раза в день.

чению концентрации этого нейромедиатора, увеличивающегоЦток ионов хлора через клеточные мем-

Существует предположение о непосредственном воздействии прегабалина на опиоидные рецеп-

торы, что может объяснить высокую эффективность прегабалина при купировании болевого компо-

нента опийного абстинентного синдрома.

Тиагабин селективный ингибитор ГАМК-транспортера GAT-1, препарат второй линии при

фокальных припадках. Противопоказан при генерализованной эпилепсии.

Тиагабин является липофильным, проникающим через ГЭБ аналогом нипекотической кислоты.

Препарат ингибирует поглощение ГАМК.

Тиагабин селективно действует на GAT-1 ГАМК-транспортер, экспрессируемом в мозге и имеет низкую активность в отношении других транспортеров ГАМК, зависимых от натрия и хлора – GAT-2,

GAT-3 или BGT-1. Тиагабин блокируетЭобратный нейрональный захват ГАМК, что приводит к увели-

браны.

Биодоступность препарата составляет 90–100%. Период полураспада составляет 5–8 часов и уменьшается при наличии фермент-индуцирующих препаратов. Еда снижает пик концентрации в плазме крови. Чтобы избежать побочных эффектов, препарат принимают с едой. Печеночная недо-

статочность вызывает необходимость в небольшом уменьшении дозы. Препарат окисляется в печени

CYP3A. Выводится в основном в калом – 60–65% и мочей – 25%.

РетигабинГраскрывает калиевые каналы и является третьей линией лечения фокальных при-

падков. Так как препарат вызывает изменение окраски сетчатки и кожи пигментом, его применяют только при резистентности к другим препаратам.

Ретигабин действует преимущественно через открытие калиевых каналов (KCNQ2 и KCNQ3)10 в

нейронах. то стабилизирует мембранный потенциал покоя и контролирует подпороговую возбу-

димость нейронов, тормозит высвобождение различных нейротрансмиттеров, включая глутамат,

предотвращая, таким образом, начало эпилептиформного действия потенциальных импульсов. Му-

тации в каналах KCNQ происходят при некоторых наследственных заболеваниях человека, включая эпилепсию (KCNQ2 и 3).

Большинство побочных эффектов препарата дозозависимые и включают головокружение, сонли-

вость, затуманенное зрение, спутанность сознания и дизартрию. Задержка мочи, дизурия связаны с действием препарата на калиевые каналы KCNQ в детрузоре мочевого пузыря. Возможно развитие синей пигментации на коже, губах, на склере и конъюнктиве. Диспигментация кожи обусловлена наличием грубых гранул меланина внутри дермальных клеток, а не осаждением препарата в тканях.

Пища на всасывание ретигабина не влияет, взаимодействия с препаратами минимальны. Основ-

ные метаболические пути – N-глюкуронидация и N-ацетилирование. Препарат не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP.

10 KCNQ2 и KCNQ3 – гены К+-каналов, мутации которых вызывают эпилепсиформные заболевания.

212

6.5.2. Противоэпилептические препараты, используемые при фокальных и определенных генерализованных припадках

Ламотриджин – производное фенилтриазина, является антиметаболитом фолиевой кислоты.

Препарат стабилизирует нейрональные мембраны посредством влияния на пресинаптические по-

тенциалзависимые Na+-каналы, подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты и

Ламотриджин практически полностью абсорбируется, связывание с белками составляет всего около 55%. Метаболизируется преимущественно глюкуронидацией в печени до неактивного 2-N-глю- куронида, который выводится с мочой.

Он эффективен для лечения фокальных судорог, первичных и вторичных генерализованных то- нико-клонических судорог и при лечении абсансов. Ламотриджин может улучшить депрессию у пациентов с эпилепсией и снижает риск рецидива при биполярных расстройствах.

В случае абсансов, хотя ламотриджин и уступает этосуксимиду или вальпроатам по эффективности, он может быть назначен из-за его лучшей переносимости. Ламотриджин имеет меньше рисков для плода, чем вальпроат. Э

Препарат хорошо переносится. Наиболее значимое побочное действие ламотриджина — кожные высыпания. Иногда возникают потенциально опасные поражения кожи, включая синдром СтивенсаДжонсона, токсический эпидермальный некролиз. Синдром лекарственной гиперчувствительности, помимо сыпи, может сопровождаться нарушениями со стороны крови и функций внутренних органов. Хотя побочные эффекты похожи на эффекты других блокаторов натриевых каналов, ламотриджин парадоксально может вызвать бессонницу вместо седации.

Леветирацетам является противоэпилептическим средством широкого спектра действия. Он являетсяГаналогом ноотропного средства пирацетама. Препарат часто назначается благодаря меньшим неблагоприятным воздействиям, большой терапевтической широте, благоприятным фармакокинетическим свойствам и отсутствию лекарственного взаимодействия.

Местом связывания леветирацитама является белок синаптических везикул SV2A (synaptic vesicle glycoprotein 2A). Основной механизм действия препарата включает модуляцию функций данного белка, что и обеспечивает оригинальный спектр противоэпилептической активности.

Семейство SV2 представляет собой транспортероподобные белки, которые локализуются в синаптических нейротрансмиттер-содержащих пузырьках. Они участвуют в регуляции секреции нейротрансмиттеров из пресинаптических нейронов посредством рециркуляции синаптических пузырьков. У млекопитающих определены три изоформы SV2A, SV2B и SV2C.

Функции белка SV2A на молекулярном уровне связаны с регулированием кальций зависимого экзоцитоза синаптических везикул за счет взаимодействия с пресинаптическим белком синаптотагмином. Связывание с SV2A синаптических пузырьков уменьшает выделение возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. Белок является мишенью противоэпилептических препаратов леветирацетама и бриварацетама.

Леветирацетам эффективен при лечении фокальных припадков у взрослых и детей, первичных генерализованных тонико-клонические судорог и миоклонических припадков.

Побочные эффекты включают сонливость, астению, атаксию, инфекцию (простуду) и головокружение. Менее распространенными, но более серьезными являются изменения поведения и настроения, такие как раздражительность, агрессия, возбуждение, гнев, беспокойство, апатия, депрессия и эмоциональная лабильность.

213

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Леветирацетам является хорошо растворимым препаратом с высокой проникающей способностью. Степень всасывания не зависит от дозировки, биодоступнось близка к 100%. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. Период полувыведения из плазмы крови взрослого человека составляет около 7 часов.

Бриварацетам – химический аналог леветирацетама. Является высокоаффинным лигандом

SV2A подобно леветирацетаму, но с 20-кратным увеличением сродства.

Бриварацетам быстро и полностью всасывается после перорального приема, имеет период полу-

выведения от 7 до 8 часов и связывается с белками плазмыЦ. Он интенсивно метаболизируется (> 90%)

посредством гидролиза ацетамидной группы и путем гидроксилирования, опосредованного ферментом печени CYP2C19. «Плохие метаболизаторы» CYP2C19 имеют высокий риск побочных эффектов. Бриварацетам выводится почками в виде метаболитов.

Наиболее распространенные побочные эффекты включают сонливость, головокружение, тошноту и рвоту. По сравнению с леветирацетамом реже возникают проблемы с координацией и изменения в поведении.

Совместное введение бриварацетама с карбамазепином может увеличить воздействие карбамазе- пин-эпоксида (активного метаболита карбамазепина) и может привести к снижению переносимости. Комбинация бриварацетама с фенитоином может увеличить уровень фенитоина.

Бриварацетам используетсяЭдля лечения фокальных приступов с вторичной генерализацией или без нее в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами. Иногда его назначают в качестве альтернативы леветирацетама, чтобы избежать психоневрологических побочных эффектов, таких как перепады настроения, беспокойство, эмоциональная лабильность и депрессия.

Перампанель предназначается для лечения фокальных судорог и первичных генерализован-

ных тонико-клонических судорог при идиопатической генерализованной эпилепсии.

Перампанель является сильным неконкурентным антагонистом AMPA-рецепторов, подтипов ионотропногоГглутаматного рецептора, являющегося главным медиатором синаптического возбуждения в ЦНС. AMPA-рецепторы имеют решающее значение для локальной генерации судорожной активности в эпилептических очагах, а также ответственны за распространение возбуждения между нейронами. Частичная блокада AMPA-рецепторов терапевтическими концентрациями перампанеля снижает вероятность возникновения судорог. При генерализованных судорожных припадках, возникающих как вторично генерализованные судороги после очагового припадка или при первичных генерализованных припадках возбуждающие кортикальные нейроны задействуют подкорковые центры (включая таламус), которые передают возбуждение в оба полушария. Это распространение возбуждения в отдаленные места опосредуется AMPA-рецепторами в возбуждающих синапсах. Следовательно, перампанель хорошо подходит для подавления этого распространения возбуждения, что может объяснять его активность в предотвращении вторичных и первичных генерализованных судорожных припадков. Перампанель связывается с аллостерическим участком на внеклеточной стороне канала, действуя как клин для предотвращения открытия канала.

Использование перампанеля часто приводит к неблагоприятным поведенческим реакциям, включая агрессию, враждебность, раздражительность и гнев. Частота побочных эффектов возрастает в зависимости от дозы и чаще встречается у пациентов более молодого возраста. Употребление алкоголя может усугубить уровень гнева. Другими распространенными побочными эффектами являются головокружение, сонливость и головная боль.

Перампанель имеет длительный период полураспада (от 70 до 110 ч), что позволяет однократный прием в день. Из-за долгого периода полураспада эффект достигается после 2–3 недель, вследствие чего изменения дозировки следует вносить не чаще, чем через 2 недели. Период полураспада удлиняется при умеренной печеночной недостаточности.

214

Всасывание происходит быстро и препарат полностью биодоступен (еда замедляет скорость усвоения). Перампанель на 95% связывается с белками плазмы. Препарат метаболизируется путем окисления CYP3A4 и последующим глюкуронированием.

Наиболее значимы лекарственные взаимодействия перампанеля с сильнодействующими противоэпилептическими средствами, индуцирующими CYP3A4, такими как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. Одновременный прием с такими препаратами увеличивает клиренс перампанеля на 50–70%, что может потребовать применения более высоких доз перампанеля. Перампанель может

снизить эффективность левоноргестрел-содержащих контрацептивов.

Фенобарбитал применяется при лечении фокальныхЦприпадков и генерализованных тоникоклонических припадков. Он может использоваться при лечении миоклонических припадков при миоклонической эпилепсии несовершеннолетних. Фенобарбитал может усугубить абсансы и инфантильные спазмы. Длительное введение фенобарбитала приводит к физической зависимости, при отмене препарата риск возникновения судорог увеличивается. Для предупреждения возникновения тяжелых судорог или эпилептического статуса прием препарата должен быть прекращен постепенно

Фенобарбитал при хроническом лечении эпилепсии является более предпочтительным по сравнению с другими барбитуратами (пентобарбитал), так как оказывает менее выраженное седативное действие при приеме в противоэпилептических (субгипнотических) дозах. Однако внутривенное введение пентобарбитала часто используется для купирования эпилептического статуса. Фенобарбитал является старейшим из доступных противоэпилептических препаратов, прием препарата ограничивает его седативный эффект и взаимодействие со многими лекарственными средствами. Он все

еще применяется для устранения судорог у новорожденных.

Раньше для эпилепсии использовались четыре производных барбитуровой кислоты: фенобарбитал, мефобарбитал, метарбитал и примидон. Сегодня пользуются только фенобарбиталом и прими-

доном.

Механизм действия барбитуратов рассмотрен в главе 6. Барбитураты в низких концентрациях действуют как положительные аллостерические модуляторы ГАМК-рецепторов, в более высоких

концентрациях лекарственные средства непосредственно активируют ГАМК-рецепторы.

В отличие от бензодиазепинов, которые увеличивают частоту открытия Cl--канала ГАМКА- рецептора, барбитураты увеличивают среднюю продолжительность открытия канала, не изменяя проводимости или частоты открытия канала. Фенобарбитал также оказывает другое действие на синаптическую функцию и нейрональные механизмы возбудимости, так, клиническая противоэпилеп-

тическая активность, включает блокаду AMPA-рецепторов или потенциал-управляемых Са2+-каналов.

в течение нескольких недель.

ПримидонГявляется производнымЭфенобарбитала, но отличается более сильным противосу-

дорожным действием, не оказывая общего угнетающего действия на ЦНС и выраженного снотворного эффекта. Препарат раньше широко использовался, но затем был ограничен из-за высокой частоты возникновения побочных эффектов. Иногда используется для лечения эссециального тремора.

Примидон эффективен против фокальных судорог и генерализованных тонико-клонических судорог, но его эффективность меньше, чем у карбамазепина и фенитоина. Примидон также используется при некоторых двигательных расстройствах.

Препарат быстро и полно абсорбируется. Биодоступность – более 90%. Время достижения максимальной концентрации – 3 ч. Примидон метаболизируется до фенобарбитала и фенилэтилмалонамида. Все три соединения являются активными противоэпилептическими средствами. Связь примидона с белками плазмы – 20%, фенобарбитала – 50%, а фенилэтилмалонамида – незначительна. Выводится почками в виде примидона – 64%, фенобарбитала – 5%, фенилэтилмалонамида – 6%.

215

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Наиболее частыми побочными эффектами примидона являются сонливость и апатия. Также отмечались нарушение зрения, тошнота, головная боль, головокружение, рвота, нистагм и атаксия. Вследствие повышения катаболизма витамина D при длительном применении примидона может потребоваться назначение препаратов витамина D. В исключительных случаях, как и при применении фенитоина или фенобарбитала, может развиться мегалобластная анемия, требующая отмены примидона. Это состояние может поддаваться коррекции лечением фолиевой кислотой и (или) витамином В12.

Фелбамат – это дикарбамат, который используется при лечении очаговых судорог и при син-

дроме Леннокса-Гасто. Он структурно схож с анксиолитиком мепробаматом. Фелбамат в целом хорошо переносится, реже может вызывать апластическую анемию, тяжелый гепатит. Фелбамат используется для пациентов с резистентностью к другим противоэпилептическим препаратам.

Фелбамат имеет несколько механизмов действия. Он селективно блокирует GluN2B (NR2B) субъединицу NMDA-рецепторов, а также оказывает барбитурато-подобное потенцирование ГАМКА-ре- цепторов.

Оральный фелбамат хорошо всасывается (>90%). Из поглощенной дозы 30–50% выводится из организма без изменений почкамиЭ. Остальная часть метаболизируется CYP3A4 и CYP2E1 в печени.

Фелбамат снижает клиренс фенитоина и вальпроевой кислоты и повышает их уровень в крови; снижает уровень карбамазепина, но повышает уровень его метаболита эпоксида, который может вызвать головокружение, диплопию или головную боль.

6.5.3. Противоэпилептические препараты для лечения генерализованных припадков

ВальпроатыГявляются противоэпилептическими средствами широкого спектра действия. К

тому же, они используется в качестве стабилизаторов настроения при биполярных расстройствах и для профилактического лечения мигрени.

Механизм действия вальпроатов точно неизвестен. Однако считается, что эти соединения стимулируют АМКергические и другие процессы в головном мозге:

ингибируют АМК-трансферазу, что препятствует распаду ГАМК и, соответственно, увеличивает ее содержание в синаптической щели;

уменьшают нейрональный и глиальный reuptake ГАМК, что повышает постсинаптические эффекты АМК;

прямо стимулируют К+-каналы мембран, что вызывает стойкую гиперполяризацию в тканях головного мозга.

Вальпроаты являются одними из самых универсальных и эффективных противоэпилептических средств. Они широко используется при миоклонических, атонических и генерализованных тоникоклонических приступах. Вальпроаты также эффективны в лечении генерализованных абсансов и предпочтительнее этосуксимида, когда у пациента сопутствующие генерализованные тоникоклонические припадки. При лечении миоклонуса детей вальпроаты повышают действие АКТГ и гидрокортизона. Вальпроат также эффективен при фокальных припадках, но может уступать по эффективности карбамазепину или фенитоину. Внутривенные препараты могут быть использованы для лечения эпилептического статуса. Как противоэпилептическое средство применяют натрия вальпроат, для лечения эпизодов мании при биполярных расстройствах используется вальпроевая кислота.

Вальпроаты хорошо всасываются после приема внутрь, биодоступность более 80%. Пища может задерживать всасывание препаратов, они переносятся лучше при приеме после еды. Вальпроаты

216

сильно связываются с белками плазмы, что ограничивает их объем распределения. Примерно 20% препаратов выводится в виде конъюгата.

Вальпроаты подавляют метаболизм нескольких лекарств, в том числе фенобарбитала и этосуксимида, что приводит к повышению концентрации этих препаратов. Высокий уровень фенобарбитала может вызвать ступор или кому. Вальпроаты вытесняют фенитоин из связи с белками плазмы, вызывая увеличение свободной фракции и общие концентрации фенитоина. Вальпроаты не повышают уровень самого карбамазепина, но увеличивают содержание карбамазепина эпоксида. Вальпроат

Наиболее распространенными дозозависимыми побочными эффектами вальпроатов являются тошнота, рвота, боли в животе, изжога. У некоторых пациентов наблюдается увеличение веса, повышение аппетита и выпадение волос.

Идиосинкразия проявляется в виде тромбоцитопении. Вальпроаты могут помешать преобразованию аммиака в мочевину, что может вызвать летаргию, связанную с повышением концентрации аммиака в крови. Причиной кетоацидоза является ингибирования β-окисления жирных кислот, так как вальпроаты блокируют коэнзим А. Смертельная гипераммониемическая энцефалопатия возникает у пациентов с генетическими дефектами в метаболизме мочевины, так как вальпроаты ингиби-

руют уреагенез (синтез мочевиныЭ) в печени. Препараты обладают высокой тератогенностью. У детей,

родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроаты, возникают врожденные дефекты нервной трубки, черепно-лицевые деформации, пороки развития конечностей и сердечнососудистой системы, а также множественные пороки развития.

Топирамат представляет собой сульфаматзамещенный моносахарид, полученный из d-

фруктозы. Используется при лечении фокальных судорог, первичных генерализованных припадков и синдрома Леннокса-Гасто. Топирамат также широко используется для профилактики головной боли

ПрепаратГдействует на несколько клеточных мишеней, которые могут объяснить его широкий спектр активности при эпилепсии и мигрени. Возможные места действия топирамата: потенциалуправляемые Na+-каналы, ГАМКА-рецепторы, а также AMPA или каинатные рецепторы. Помимо этого, он является слабым ингибитором карбоангидразы II и IV, что может вызвать метаболический ацидоз.

Топирамат быстро всасывается, биодоступность составляет 80%. Для препарата характерны минимальное влияние пищи на поглощение, минимальное связывание с белками плазмы, умеренный метаболизм, отсутствие активных метаболитов. Препарат в основном выводится с мочой (50–80% без изменений).

Топирамат вызывает когнитивные побочные эффекты, которые являются частой причиной прекращения его приема. К распространенным побочным эффектам относятся покалывание, потеря аппетита, чувство усталости, боль в животе, выпадение волос и проблемы с концентрацией. Серьезные побочные эффекты могут включать повышение уровня аммиака, приводящее к энцефалопатии и камням в почках. Острая миопия и закрытоугольная глаукома могут потребовать немедленной отмены препарата. Долгосрочная терапия топираматом часто связана со значительной потерей веса, в первую очередь из-за уменьшения жировой массы в организме. Большая потеря веса происходит у людей с более высоким весом до лечения. Потеря веса происходит постепенно и, как правило, достигает пика через 12–18 месяцев после начала терапии. Использование во время беременности может нанести вред ребенку, полученные данные указывают на связь между использованием топирамата в первом триместре беременности и образованием расщелины губы у новорожденных. Использование во время грудного вскармливания также не рекомендуется.

217

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

6.5.4. Противоэпилептические препараты для лечения генерализованных

абсансов

Этосуксимид является препаратом первого ряда для лечения генерализованных абсансов.

Этосуксимид является третьим представителем из трех сукцинимидов; другие два, фенсуксимид и

Препарат, как полагают, действует путем ингибирования низковольтных Са2+-каналов Т-типа в таламокортикальных нейронах. Кроме того, он действует на потенциал-управляемые Na+-каналы, кальций-зависимые К+-каналы и К+-каналы внутреннего выпрямления.

Исследования показали, что монотерапия этосуксимидом эффективна при лечении детей с генерализованными абсансами, атипичными абсансами и эпилептическим негативным миоклонусом (редкий тип судорог, характеризующийся внезапным резким прерыванием тонической мышечной активности, по времени совпадающей с эпилептиформными разрядами на ЭЭГ без предшествующего миоклонического компонента). Если этосуксимид в монотерапии не эффективен, то препарат можно применять в комбинации с вальпроатами или бензодиазепинами.

рез 1–4 ч. Незначительно связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени. Хорошо проходит через гистогематические барьеры, включая ГЭБ, плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. t1/2 у взрослых составляет 56–60 ч, у детей – 30–36 ч. Выводится преимущественно почками (20% в неизмененном виде).

Введение этосуксимида с вальпроевой кислотой приводит к уменьшению выведения этосуксимида и повышению его концентрации вследствие ингибирования метаболизма этосуксимида. Наиболее распространенным побочным эффектом этосуксимида является желудочный дистресс, включая боль, тошнотуГи рвоту. Другими побочными эффектами, связанными с дозой, являются атаксия, дискинезия, головокружение, сонливость, головная боль, раздражительность, повышенная усталость, снижение концентрации внимания, агрессивность, депрессия, усиление тонико-клонических судорог, гал- люцинаторно-параноидные расстройства, паркинсонизм.

Триметадион – производное оксазолидиндион. ффективен при лечении генерализованных абсансов и был препаратом выбора для этого типа судорог до введения этосуксимида. Триметадион имеет многочисленные дозозависимые и специфические побочные эффекты, в том числе гемералопию. Препарат противопоказан к применению во время беременности из-за развития триметадионового синдрома плода – тератогенный эффект. Из-за высокой склонности к побочным эффектам триметадион и другие оксазолидиндионы (параметадион и диметадион, основной метаболит триметадиона) сейчас используются редко.

При приеме внутрь быстроЭи почти полностью всасывается из ЖКТ. Cmax в крови достигается че-

6.5.5. Противоэпилептические препараты для лечения миоклонических припадков

К миоклоническим припадкам относятся такие как синдром ювенильной миоклонической эпилепсии. Вальпроаты являются препаратами первой линии для лечения миоклонических припадков. Другими препаратами, эффективными при лечении этого типа судорог являются леветирацетам,

топирамат и ламотриджин.

218

6.5.6. Противоэпилептические препараты для лечения атонических

припадков

К атоническим припадкам относится синдром Леннокса-Гасто. Сочетание вальпроатов с ламотриджином и бензодиазепинами является наиболее широко используемым методом лечения атонических судорог. Также для лечения применяют топирамат и фелбамат. Фенобарбитал и вигабатрин

Клобазам связывается между субъединицами α2 иЦ2 рецептора ГАМКА, тогда как другие бензодиазепины связываются между субъединицами α1 и 2. та селективность позволяет клобазаму оказывать меньшее седативное действие, чем другие бензодиазепины.

следует использовать с осторожностью, так как они могут ухудшить атонические припадки. Клобазам и руфинамид также используются при лечении судорог этого вида /3, 8/.

Клобазам представляет собой 1,5-бензодиазепин и структурно отличается от других бензодиа-

зепинов, которые являются 1,4-бензодиазепинами. Однако, как и 1,4-бензодиазепины, клобазам является положительным аллостерическим модулятором ГАМКА-рецепторов и имеет аналогичное фар-

макологическое действие и побочные эффекты (рис. 6.6).

КлобазамГаллостерическиЭактивирует рецептор ГАМК и меньше связывается с субъединицами, которые опосредуют седативный эффект, чем другие бензодиазепины. Он должен использоваться клиницистами на ранних стадиях адъювантной терапии при лечении рефрактерной эпилепсии и даже рассматриваться как монотерапия при широком спектре синдромов эпилепсии. Этот противосудорожный и анксиолитический препарат имеет высокую эффективность и высокий профиль безопасности, как у детей, так и у взрослых.

Рис. 6.6. Места связывания клобазама с ГАМКА рецептором /8/.

Побочные эффекты, которые возникают в зависимости от дозы, включают сонливость и седации, дизартрию, слюнотечение и поведенческие изменения, в том числе агрессию. Симптомы отмены могут возникнуть при резком прекращении приема. Клобазам имеет период полураспада 18 часов, метаболизируется в печени с помощью CYP и другими путями до 14 метаболитов; однако основным активным метаболитом является N-десметилклобазам. Метаболит обладает противоэпилептической активностью, хотя он слабее, чем сам препарат. Клобазам – умеренный ингибитор CYP2D6 и может значительно увеличить уровни фенитоина и карбамазепина.

Руфинамид представляет собой производное триазола. Эффективен при атонических при-

падках синдрома Леннокса-Гасто. Механизм действия связан блокадой Na+-каналов. Препарат следует принимать с пищей. Наиболее распространенные неблагоприятные явления – сонливость и рвота.

219

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Руфинамид хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4–6 часов. Период полураспада составляет 6–10 часов, связывание с белками плазмы минимальное. Большая часть препарата выводится с мочой. Большинство лекарственных взаимодействий незначительны, за исключением того, что вальпроаты могут уменьшить клиренс руфинамида.

6.5.7. Противоэпилептические препараты для лечения синдрома Драве

на или пероральных кортикостероидов, таких как преднизолонЦили гидрокортизон. Вигабатрин так-

Синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества) является редкой генетической эпилептической энцефалопатией, характеризующейся разнообразными генерализованными и фокальными типами припадков, включая миоклонические припадки, тонико-клонические судороги, абсансы, атонические судороги и др. 79% диагностированных случаев синдрома Драве вызваны мутациями кодирования гена SCN1A потенциал-управляемых Na+-каналов. Однако применение классиче-

ских блокаторов Na+-каналов противопоказано, потому что они усугубляют судороги.

Стирипентол является ароматическим аллиловым спиртом, который обладает активностью при лечении синдрома Драве. Клинические исследования показывают, что он снижает частоту длительных припадков у детей. Стирипентол часто используется в сочетании с клобазамом или вальпроатами. Препарат, в том числе, действует как положительный аллостерический модулятор ГАМКА-ре- цепторов. Он является мощным ингибитором CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C19 и резко увеличивает уровни клобазама и его активного метаболита N-десметилклобазама, также подавляет метаболизм валь-

же частоГиспользуется и особенноЭэффективен в случаях, связанных с туберкулезным склерозом. Другими противоэпилептическими препаратами, применяющимися при инфантильных спазмах являются вальпроаты, топирамат, клоназепам или нитразепам.

проатов.

Наиболее частыми побочными эффектами являются седация/сонливость, снижение аппетита,

замедление психической функции, атаксия, диплопия, тошнота и боль в животе.

6.5.8. Противоэпилептические препараты для лечения инфантильных

спазмов

Инфантильные спазмы лечат путем внутримышечных инъекций адренокортикотропного гормо-

Механизм действия АКТГ и кортикостероидов при лечении инфантильных спазмов неизвестен.

Вигабатрин представляет собой аналог ГАМК. Препарат эффективен при лечении фокальных судорог (но не генерализованных) и при лечении детских спазмов.

Вигабатрин является специфическим необратимым ингибитором ГАМК-Т, вызывающим устойчивое увеличение внеклеточных концентраций ГАМК в мозге. Это парадоксально приводит к ингибированию ответов синаптических АМКА-рецепторов, но также продлевает активацию экстрасинаптических АМКА-рецепторов, которые обеспечивают тоническое торможение.

Препарат представлен как рацемат; S(+) энантиомер активен, а R(-) энантиомер, по-видимому, неактивен.

Вигабатрин полезен при лечении инфантильных спазмов, фокальных судорог. Период полураспада составляет около 6–8 часов, но фармакодинамическая активность препарата более продолжительна и не очень хорошо коррелирует с периодом полураспада в плазме, потому что продолжительность действия больше зависит от скорости ресинтеза ГАМК-Т (уровни ГАМК-Т обычно не воз-

220

вращаются к своему нормальному состоянию в течение шести дней после прекращения приема препарата).

Самый важный неблагоприятный эффект вигабатрина заключается в необратимой дисфункции сетчатки. У пациентов может развиться постоянное двустороннее концентрическое сужение поля зрения, которое часто протекает бессимптомно, и может привести к инвалидности. Данные также свидетельствуют о том, что препарат также может повредить нервные волокна сетчатка. Начало потери зрения может произойти в течение нескольких недель после начала лечения или спустя месяцы

6.5.9. Препараты, применяющиеся для купирования эпилептического статуса

-

вторяющиеся

судорожный эпилептический статус, состоящий из повторных генерализованных тоникоклонических припадков со стойким постиктальным угнетением неврологической функции между приступами;

пофола, мидазолама или тиопентала. Может быть эффективным введение кетамина.

При отсутствии реакции на анестетики часто эпилептический статус признается суперрефрактерным. Лечение суперрефрактерного эпилептического статуса заключается в восстановлении общей анестезии.

Лечение фокального эпилептического статуса аналогично лечению судорожного эпилептического статуса.

221