Фармакология (Пособие для резидентуры)

202

При нарушении дыхания необходимо проводить ИВЛ с аспирацией содержимого дыхательных путей и ингаляцией кислорода. Внутривенно вводят антагонисты опиоидных рецепторов налоксон или налтрексон. Назначение других аналептиков (бемегрида, никетамида) не рекомендуется из-за опасности судорог и повышения потребности головного мозга в кислороде.

Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы используют кровезаменители и преднизолон. При нормальной деятельности почек и отсутствии сердечной недостаточности показан щелочной форсированный диурез (фуросемидом, маннитолом с добавлением натрия гидрокарбоната).

При лечении алкогольной комы, проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхательные пути. Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Назначают ингаляции кислорода. При необходимости осуществляют искусственную вентиляцию легких. Целесообразно введение аналептиков (коразол, никетамид, кофеин и др.). При гемодинамических нарушениях проводят симптоматическую терапию, коррекцию кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат). При тяжелом состоянии пациента осуществляют гемодиализ.

Употребление алькоголя в высоких дозах в течение длительного периода приводит к развитию толерантности, а также психической и физической зависимости.

Хроническое отравление спиртом этиловым – алкоголизм, характеризуется разнообразной симптоматикой. Особенно сильно страдают высшая нервная деятельность, интеллект. При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая деградация личности.

Снижаются умственная работоспособность, внимание, память. Могут возникать психические расстройства (белая горячка, корсаковский психоз). Поражается периферическая иннервация (могут возникать полиневриты).

Алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца, почек.

Основная задача лечения алкоголизма заключается в прекращении приема спирта этилового и

выработке к нему отрицательного отношения. Отмена спирта этилового должна быть постепенной, так как резкое прекращение его применения может вызвать тяжелые явления лишения, в том числе обострение психических нарушений (например, приступ белой горячки).

ИнтоксикацияГацетальдегидом проявляется тягостным ощущением, чувством страха, болями в области сердца, головной болью, гипотензией, обильным потоотделением, тошнотой, рвотой. Это состояние называется ацетальдегидным синдромом, или антабусо-алькогольной реакцией, или дисульфи- рам-этаноловой реакцией.

Тетурам (антабус, дисульфирам) назначают в сочетании с приемом небольших коли-

Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный рефлекс на спирт этиловый.

203

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Лечение следует проводить с осторожностью, под контролем врача. Пациент должен быть хорошо ориентирован в том, что даже небольшое превышение дозы спирта этилового на фоне действия тетурама может привести к смертельному исходу.

Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 ч после перорального приема и может продолжаться в течение 10–14 дней после прекращения лечения. Тетурам не рекомендуется в возрасте старше 50 лет, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии печени, почек и обмена веществ.

Имеется препарат тетурама пролонгированного действия, получивший название эспераль (радотер). Таблетки эспераля имплантируют в подкожнуюЦклетчатку.

Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвотное средство центрального действия апоморфин (также сочетают с приемом спирта этилового).

Кроме того, при лечении алкоголизма широко используют антагонист опиоидных анальгетиков налтрексон, а также различные психотропные средства.

6.4. МЕТАНОЛ

Метанол (метиловый спирт) благодаря своим химическим свойствам активно используется в химической и фармацевтическойЭпромышленности. По внешним признакам он напоминает этиловый спирт. Большинство отравлений метанолом возникает из-за приема его внутрь в результате подмены и использования его в качестве спиртных напитков. К группе повышенного риска возникновения

отравления принадлежат лица, злоупотребляющие алкогольными напитками (хронические алкоголики).

Сам по себе метанол не токсичен, но он (более медленно, нежели этанол) метаболизируется алкогольдегидрогеназой в печени до формальдегида и муравьиной кислоты. Эти метаболиты смертельно ядовиты, вызывают тяжелый метаболический ацидоз и поражения внутренних органов (именно метаболиты обуславливают клиническую картину отравления). Развивающийся ацидоз усугубляется накоплениемГлактата в результате вторичной клеточной гипоксии.

Смертельная доза метанола – 0,5–1 мл/кг.

Коварность метанола проявляется в быстром всасывании в организм и очень медленном выведении. Применяя метанол как растворитель для стекол внутри автомобиля, возможно развитие отравления с его проникновением через кожу или дыхательные пути.

Симптомы острого отравления метанолом в зависимости от количества токсического вещества возникают от несколько часов до 1–2 суток.

Первоначально, пока не метаболизируется, метанол вызывает угнетение ЦНС и симптомы опьянения, как этанол. На поздних стадиях отравления возникают нарушения сознания вплоть до комы, гипервентиляция (дыхание Куссмауля), падение артериального давления, тахикардия, временами брадикардия; при тяжелых отравлениях судороги, острая дыхательная недостаточность, иногда острый панкреатит. Специфичными для отравления метанолом (особенно в случаях поздней диагностики) являются нарушения зрения, вызванные отеком и/или повреждением сетчатки и зрительных нервов (в большинстве случаев повреждение органа зрения является необратимым).

При нарастании патологического процесса и отсутствии первой помощи пострадавший впадает в кому из-за отека мозга. Причиной летального исхода считают остановку дыхания и работы сердечнососудистой системы.

Для метанола свойственны кумулятивные особенности, поэтому существует высокая вероятность развития хронического отравления в результате действие небольших доз этого яда на протяжении определенного времени.

204

Неотложная первая помощь больному при отравлении метанолом состоит в максимально быстром выведении яда из организма и противодействию его метаболизму. Проявления метаболического ацидоза ликвидируют назначением бикарбонатных растворов, мочегонные препараты применяют для профилактики отека мозга.

В случае тяжелого отравления, трудно подающегося коррекции ацидоза, нарастании симптомов поражения зрения и функции центральной нервной системы рекомендуется очищение крови – применение гемодиализа (извлечении из организма пострадавшего метанола и продуктов его распада —

В качестве антидов применяют этанол, фомепизол и фолиевую кислоту.

Введение этанола объясняется тем, что этиловый и метиловый спирты в процессе метаболизма задействуют одинаковые ферменты и рецепторы, а продукты распада этилового спирта имеют низкую токсичность в сравнении с метанолом. При отравлении метиловым спиртом этанол вводят до тех пор, пока уровень метанола в крови станет неопределяемым.

Фомепизол (4-метилпиразол) ингибирует алкогольдегидрогеназу, которая превращает метанол в муравьиную кислоту и формальдегид. Применяется в чистом виде и в сочетании с этиловым спиртом, как дополнительным конкурентным ингибитором алкогольдегидрогеназы. Может вызвать головную боль, тошноту, сонливость и неустойчивость.

Они способны снизить токсичность метилового спирта и муравьиной кислоты за счет влияния через фолат-зависимый монокарбоновый цикл.

Фолиевая кислота и лейковоринЭвводятся с целью усиления элиминации муравьиной кислоты.

6.5. ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эпилепсия (от лат. «epilepsia», от др.-греч. «ἐπιληψία ←ἐπίληπτος» схваченный, пойманный, застигнутый) – это хроническое нарушение функции мозга, характеризующееся повторным и непредсказуемымГвозникновением судорог /3/.

Приступы эпилепсии являются временными изменениями в поведении, в ощущениях или сознании, вызванные нефизиологическим, синхронизированным электрическим разрядом в мозге. Эпилепсия является результатом повреждения головного мозга (черепно-мозговая травма, инсульт, инфекции). Возможными причинами могут быть опухоли головного мозга или поражения в коре и сосудах мозга, такие эпилепсии называют симптоматическими. В других случаях причиной считаются генетические факторы. енетические эпилепсии называют идиопатическими. Генетические мутации могут возникнуть в генах:

потенциалуправляемых каналов и рецепторов ГАМК;

компонентов механизма высвобождения нейротрансмиттеров, включая синтаксин-

связывающий белок (syntaxin binding protein, STXBP1);

молекул нейрональной адгезии, таких как белок PCDH194 (protocadherin 19);

белков, участвующих в развитии синапсов, таких как LGI15 (leucine-rich glioma inactivated-1).

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и их эквиваленты (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстройства), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии. Они также оказывают терапевтическое действие при мании, нейропатической боли, мигрени, эссенциальном треморе, возбуждении и агрессии у больных деменцией.

4Кодируемый белок является кальций-зависимым белком клеточной адгезии, который в основном экспрессируется в мозге. Мутации в этом гене в X хромосоме вызывают детскую эпилептическую энцефалопатию.

5LGI1 - это ген семейной боковой эпилепсии височной доли.

205

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Эпилептические припадки подразделяются на две основные категории: фокальные приступы (в прошлом называвшиеся «парциальными» судорогами), которые начинаются в локальном кортикальном участке, и генерализованные судороги, в которых участвуют оба полушария мозга (табл. 6.7).

Таблица 6.7. Классификация типов припадков (Международная лига по борьбе с эпилепсией (ILAE), 2019).

миоз/мидриаз) и психическими (состояние déjà vu8, нарушение чувства времени, страх, злоба, макропсия9 и др.) нарушениями.

Фокальные припадки с нарушением сознания могут начаться либо с простого фокального припадка с последующим нарушением сознания или автоматизмами, либо сразу с нарушением сознания или автоматизмами.

ТоникоГ-клонические припадки представляют собой приступ со смешанными судорогами: человек теряет сознание, падает, застывает (тоническая фаза) и начинает биться в судорогах (клоническая фаза). Тонико-клонические судороги обычно длятся меньше чем 3 минуты, но сопровождаются растерянно-

стью и усталостью («постиктальный период»).

Эпилептический приступ состоит из:

ауры – наиболее ранняя стадия приступа и единственная, которую помнит пациент;

иктального периода («ictus» – приступ, припадок) – непосредственно клинические судороги;постиктального периода - период непосредственно после судорог;интериктального периода – интервал между судорогами.

Абсансы – генерализованные приступы, сопровождающиеся кратковременной потерей сознания,

остановкой взора и наличием на ЭЭГ специфических паттернов в виде генерализованных регулярных комплексов «спайк-волна» частотой 3 ц (начало и окончание приступа – внезапные, аура – отсутству-

ет, автоматизмы – простые, нарушение сознания – глубокое, постиктальное состояние – норма, дли-

тельность – до 20 сек).

6 От др.-греч. «δυσ» — приставка, означающая затрудненность, расстройство, «ἀρθρόω» — сочленяю, соединяю» — нарушение произношения.

7 От др.греч. «ἀ» — отрицательная частица и «φάσις» — проявление, высказывание —локальное отсутствие или расстройство уже сформировавшейся речи.

8 «Уже виденное» — психическое состояние, при котором человек ощущает, что он когда-то уже был в подобной ситуации, подобном месте. Наука распознает два типа дежавю: патологическое, обычно ассоциируемое с эпилепсией, и непатологический тип, характерный для здоровых людей.

9 Расстройство зрения, при котором предметы воспринимаются большими, чем они есть на самом деле, а воспринимающий их субъект меньшим, чем есть на самом деле.

206

Миоклонические припадки – быстрые единичные или повторные подергивания отдельных мышеч-

ных групп (миоклонии) головы, шеи, конечностей.

Атонические (астатические) припадки – внезапное снижение мышечного тонуса во всем теле или

отдельных частях тела, что может сопровождаться падением.

Эпилептические спазмы – приступы с внезапным сгибанием, разгибанием или смешанного сгиба-

тельно-разгибательного типа, вовлекающие преимущественно проксимальную и туловищную муску-

латуру. Они обычно более длительные, чем миоклоническиеЦ, но более короткие, чем тонические, и

продолжаются около 1 с. Могут встречаться изолированные формы: гримасы, кивки.

Возникновение эпилептических припадков связано с дисбалансом между возбуждением, опосредо-

ванным глутаматергическими нейронами и торможением, опосредованным ГАМК-эргическими нейронами. Склонность к генерации судорог возникает при дисбалансе в пользу возбуждения, а не торможения, что может возникнуть от чрезмерного возбуждения, сниженного торможения или от

обеих причин вместе.

Ингибирование возбуждения возможно благодаря влиянию на собственные механизмы возбуди-

мости в возбуждающих нейронах (например, блокада Na+ каналов), в том числе, на синаптическую передачу (например, модификацияЭвыделения возбуждающего нейротрансмиттера глутамата анта-

гонистами AMPA рецепторов).

Усиление торможения производится путем активации ГАМК-рецепторов. Некоторые препараты

(например, бензодиазепины, фенобарбитал) действуют как положительные аллостерические модуля-

торы ГАМКA-рецепторов, тогда как другие (например, тиагабин, вигабатрин) приводят к повышению концентрации самого ГАМК.

Потенциал-управляемые К+-каналы типа Kv7 также тормозят эпилептическую активность. Ретига-

бин, положительный аллостерический модулятор К+-каналов Kv7, оказывает уникальное противо-

эпилептическоеГдействие благодаря своей способности усиливать естественное тормозящее влияние этих каналов.

Конкретные места действия противоэпилептических препаратов показаны на рис. 6.5 и в табл. 6.8.

Некоторые препараты не имеют конкретной молекулярной мишени (например, вальпроат, зони-

самид, руфинамид) или их может быть несколько (например, топирамат, фельбамат).

Таким образом, действие противоэпилептических средств направлено на:

модуляцию потенциал-управляемых Na+, Ca2+ или K+ каналов;

улучшение АМК-опосредованного торможения;

модификацию процессов синаптического высвобождения;

снижение глутамат-опосредованного возбуждения.

В фармакокинетике противоэпилептических препаратов особое значение имеет отношение к ме-

таболическим ферментам. Так, многие препараты метаболизируются печеночными ферментами, а

некоторые, такие как карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин и примидон являются сильными индукторами печеночного цитохрома Р450 и глюкуронилтрансферазы. Это может изменять активность препаратов из других групп, например, уровень оральных контрацептивов снижается при совместном применении с противоэпилептическими средствами индукторами цитохромов, что может привести к наступлению беременности.

Некоторые препараты имеют активные метаболиты. На степень превращения в активные формы может влиять присутствие других препаратов.

207

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГРис. 6.5. МолекулярныеЭмишени противоэпилептических препаратов в возбуждающем глутаматергическом синапсе (А) и ингибирующем ГАМК-ергическом синапсе (В) /8/.

Некоторые противоэпилептические средства, такие как фенитоин, тиагабин, вальпроаты, диазепам сильно (>90%) связываются к белками плазмы. Эти препараты могут быть вытеснены из плазмы белки другими белок-связывающимися препаратами, что приводит к временному росту свободной фракции противоэпилептического препарата. Поскольку несвязанный препарат активен, может возникнуть кратковременная токсичность. Однако с увеличением свободной фракции увеличивается системный клиренс, поэтому концентрация свободной концентрации в конечном итоге исправляется.

В некоторых случаях эпилепсию можно вылечить хирургическим путем резекцией пораженной области мозга. В дополнение к лекарствам и хирургии при лечении эпилепсии используется электростимуляция. Стимулятор блуждающего нерва является имплантированным программируемым генератором импульсов со спиральным электродом, который обвивается вокруг левого блуждающего нерва на шее. Устройство одобрено для лечения препарат-резистентных очаговых припадков, генерализованной эпилепсии Леннокса-Гасто.

208

Таблица 6.8. Молекулярные мишени противоэпилептических средств.

слеживаетГэлектрическую активностьЭголовного мозга и после выявления патологической активности в определенных его участках с помощью короткой и мягкой импульсации подавляет активность в этих участках еще до развития приступа и появления характерных симптомов.

6.5.1. Противоэпилептические препараты, используемые при фокальных припадках

Карбамазепин (тегретол, финлепсин) в первую очередь используется в лечении фо-

кальных приступов, а также в дополнение при лечении тонико-клонических (grand mal) судорог. Применяют карбамазепин также при смешанных формах эпилепсии.

Структура карбамазепина представляет собой иминостильбен (трициклическое соединение) и аналогична структуре трициклических антидепрессантов, таких как имипрамин, но в отличие от трициклических антидепрессантов, карбамазепин не ингибирует транспортеры моноаминов (серотонин и норэпинефрин). Таким образом, карбамазепин не используется в качестве антидепрессанта, несмотря на его способность лечить биполярное расстройство. Выпускается карбамазепин пролонгированного действия. Карбамазепин оказывает нормотимическое, антиманиакальное и анальгетическое действие.

209

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Препарат применяется для лечения невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин является стабилизатором настроения, используемым для лечения биполярных расстройств (при отсутствии реакции на препараты лития). Препарат может применяться при несахарном диабете, так как повышает концентрацию вазопрессина в крови.

Карбамазепин взаимодействует с рецепторами, связанными с медленными Na+-каналами, блокируя этим самым их активацию. Уменьшение количества доступных для активации Na+-каналов повышает порог возбудимости нейронов. Таким образом, карбамазепин снижает синаптическое прове-

дение импульсов и препятствует возникновению серийных разрядов нейронов, благодаря чему по- Ц

вышается судорожный порог и уменьшается риск развития эпилептического приступа. Карбамазепин обладает антагонизмом к аденозину.

Абсорбция карбамазепина медленная, но достаточно полная (прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема максимальная концентрация достигается через 12 ч. Метаболизируется в печени преимущественно по эпоксидному пути под действием CYP3A4 с образованием активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. В результате этих метаболических реакций образуется также и мало активный метаболит 9–гидрокси–метил–10–карбамоилакридан, который может индуцировать собственный метаболизм. Является индуктором ферментной системы CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP2В6 в печени.

Концентрация карбамазепинаЭ-10,11-эпоксида составляет 30% от концентрации карбамазепина,

нейротоксические эффекты карбамазепина часто связывают именно с 10,11-эпоксидом. Аутоиндукция приводит не только к снижению концентрации карбамазепина, но и ускоряет метаболизм сопутствующих антиэпилептических препаратов, включая примидон, фенитоин, этосуксимид, вальпроевую кислоту и клоназепам.

Карбамазепин может вызывать головокружение, помутнение зрения, диплопию (часто возникает первой и длиться менее часа) и атаксию, седация возникает только в высоких дозах, редко наблюдается увеличение массы тела. Встречается доброкачественная лейкопения. Сыпь и гипонатриемия явля-

ются наиболееГраспространенными причинами прекращения приема препарата.

Окскарбазепин от карбамазепина структурно отличается наличием дополнительного атома кислорода у бензилкарбоксамидной группы. Препарат фармакологически аналогичен карбамазепину, предположительно имеет тот же механизм действия, связанный с блокированием натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембран перевозбужденных нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов.

Противоэпилептическая активность окскарбазепина связана с активными метаболитами – S(+)- и R(-)- ликарбазепином (период полураспада, аналогичный карбамазепину – 8–12 часов). Основная часть (80%) окскарбазепина преобразуется в S(+)-форму. Препарат выводится в основном из организма как глюкуронид метаболитов. Хотя гипонатриемия может встречаться чаще после окскарбазепина, чем после карбамазепина, наиболее неблагоприятные эффекты окскарбазепина аналогичны карбамазепину.

Фенитоин является производным гидантоина (дифенин, гидантоин). Препарат блоки-

рует натриевые каналы, пролонгирует время их инактивации и тем самым препятствует генерации и распространению высокочастотных разрядов.

Фенитоин (~90%) связывается с альбуминами плазмы крови. Кроме того, низкий уровень альбумина в плазме (например, при заболеваниях печени или нефротическом синдроме) может привести к аномально высоким свободным концентрациям и токсичности. Вальпроевая кислота, фенилбутазон и сульфаниламиды могут конкурировать с фенитоином за связывание с белками плазмы. Вальпроевая кислота также подавляет метаболизм фенитоина, их комбинирование может привести к заметному увеличению свободного фенитоина. Фенитоин метаболизируется CYP2C9 и CYP2C19 до неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой.

210

Фенитоин как карбамазепин, фенобарбитал и примидон является основным фермент-

индуцирующий противоэпилептическим препаратом, который стимулирует скорость метаболизма многих антидепрессантов, вальпроевой кислоты, тиагабина, этосуксимида, ламотрижина, топирама-

та, окскарбазепина, фелбамата, многих бензодиазепинов. Однако аутоиндукция собственного мета-

болизма незначительна. Фенитоин может кумулировать, но в значительно меньшей степени, чем фе-

нобарбитал.

Фенитоин плохо растворим в воде, но фенитоин натрия достаточно хорошо растворяется в воде.

Фенитоин чаще всего назначают в капсулах с пролонгированным высвобождением, содержащих фенито-

ин натрия, чтобы обеспечить медленную скорость поглощенияЦпри пике концентрация в крови от 4

до 12 часов. Эта форма отличается от быстрой фенитоин натриевой капсулы, обеспечивающая быст-

рую скорость всасывания при пике концентрация в крови от 1,5 до 3 часов. Кроме того, препарат вы-

пускается в виде суспензии с немедленным высвобождением, жевательных таблеток и в виде раствора для внутривенного введения. Внутримышечные инъекции не рекомендуется из-за осаждения препа-

рата в мышцах.

После введения в локтевую вену фенитоин может вызывать синдром "пурпурной перчатки" (про-

грессивный отек дистальных отделов руки, покраснение, боль), особенно у пожилых и у тех, кто полу-

чает данное средство в больших дозах или многократно. При применении фенитоина могут возни-

кать нистагм, диплопия, атаксияЭ. Седация обычно происходит только при введении высоких доз. Ги-

перплазия десен и гирсутизм встречаются у большинства пациентов. Долгосрочное применение мо-

жет вызвать огрубение черт лица и легкую периферическую невропатию, обычно проявляющуюся снижением сухожильных рефлексов в нижних конечностях. Долгосрочное использование может так-

же привести к нарушениям метаболизма витамина D, что приводит к остеомаляции. Прием фенито-

ина во время беременности вызывает развитие «гидантоинового синдрома плода». Симптомы и проявления этого синдрома могут включать в себя развитие аномалий черепа и аномальных черт лица (гипертелоризм – ненормально увеличенное расстояние между внутренними углами глаз и зрачкамиГ; короткий нос с широкой переносицей; низко посаженные оттопыренные аномальные ушные раковины), недостаток роста, недоразвитость ногтей пальцев рук и ног, и/или легкую задержку развития.

Фенитоин облегчает боль при невралгии тройничного нерва. Препарат применяется в кардиоло-

гии при лечении аритмиий (см. главу 9).

Фосфенитоин является водорастворимым пролекарством фенитоина, у которого более низ-

кий уровень риска синдрома «пурпурных перчаток». то соединение фосфатного эфира быстро пре-

вращается в фенитоин в плазме и используется для внутривенного введения и лечения эпилептиче-

ского статуса. Фосфенитоин хорошо всасывается после внутримышечно введения, но этот путь редко подходит для лечения эпилептического статуса.

абапентин, Прегабалин, известные как «габапентиноиды», являются аминокислотопо-

добными молекулами, которые были первоначально синтезированы как аналоги ГАМК. Они исполь-

зуются при лечении очаговых припадков и различных признаков не эпилепсии, таких как невропати-

ческая боль, беспокойный синдром ног и тревожные расстройства.

Несмотря на их близкое структурное сходство с ГАМК, габапентин и прегабалин не действуют на ГАМК рецепторы или на любой другой механизм, связанный с ГАМК-опосредованной нейротранс-

миссией. Скорее, габапентиноиды активно связываются с α2δ белком, который служит вспомогатель-

ной субъединицей потенциал-управляемых кальциевых каналов и уменьшает выброс глутамата в синапсах.

Габапентин и прегабалин не метаболизируются и не изменяют активность печеночных фермен-

тов, выводятся почками без изменений. Оба лекарства поглощаются системой транспорта L-

аминокислот в тонком кишечнике. Пероральная биодоступность габапентина уменьшается с увели-

211