Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Пиковые концентрации амантадина в плазме достигаются через 1–4 часа после перорального приема. Период полувыведения из плазмы составляет от 2 до 4 часов, большая часть препарата выводится из организма мочей без изменений.

Амантадин менее эффективен, чем леводопа, его преимущества могут быть недолгими и часто исчезают после нескольких недель лечения. Тем не менее, препарат может благоприятно повлиять на брадикинезию, ригидность и тремор.

Амантадин имеет ряд нежелательных эффектов, которые могут быть отменены путем прекращения приема препарата. Они включают беспокойство, депрессию, раздражительность, бессонницу, возбуждение, волнение, галлюцинации и растерянность. Передозировка может привести к острому токсическому психозу. Высокие дозы могут спровоцировать судороги. Как и бромокриптин, амантадин может вызвать ретикулярную асфиксию («Livedo reticularis») – на поверхности кожи появляется

паркинсонизма (постэнцефалического, цереброваскулярногоЦ). При декомпенсации болезни Паркин-

пурпурный сетчатый сосудистый рисунок, эффект исчезает в течение 1 месяца после отмены препарата.

Другие побочные реакции на амантадин включают головную боль, сердечную недостаточность, постуральную гипотензию, задержку мочеиспускания и желудочно-кишечные расстройства (напри-

мер, анорексия, тошнота, запор и сухость во рту).

Амантадин противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, психиче-

ских заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности, людям пожилого возраста.

сона – возникновении акинетических кризов с расстройствами глотания – амантадин вводят внутривенно.

6.6.3. Вещества, угнетающие холинергические влияния

Амантадин принимают внутрьЭдля лечения, как болезни Паркинсона, так и симптоматического

Последняя группа противопаркинсонических средств представлена так называемыми централь-

ными холиноблокаторами – тригексифенидил (циклодол), бипериден и дифенилтропин.

ОниГподавляют стимулирующие холинергические влияния в базальных ганглиях благодаря угнетению центральных холинорецепторов. У 20% больных они уменьшают ригидность и олигокинезию, восстанавливают объем, точность и координацию движений, улучшают позу и речь. Тремор становится менее выраженным только у части больных. М-холиноблокаторы уменьшают гиперсаливацию и потливость. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина, по имеющимся данным, они не влияют.

Из таких препаратов широкое применение получил тригексифенидил гидрохлорид. Он оказы-

вает как центральное, так и периферическое М-холиноблокирующее действие. Влияние на ЦНС способствует уменьшению или устранению двигательных нарушений, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Тригексифенидил наиболее эффективно уменьшает тремор и в меньшей степени – ригидность, мало влияя на гипокинезию.

Побочные эффекты обусловлены блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий, гиппокампа.

Угнетение периферических М-холинорецепторов является причиной ряда нежелательных эффектов (сухость слизистой оболочки полости рта, тахикардия, нарушение аккомодации, снижение тонуса мышц кишечника и др.). Спазмолитическое действие циклодола связано как с атропиноподобным, так и с прямым миотропным (папавериноподобным) действием. При передозировке тригексифенидила могут возникать нарушения со стороны ЦНС (возбуждение, галлюцинации).

Тригексифенидил в 3 раза слабее атропина уменьшает секрецию слюны, в 10 раз слабее повышает ЧСС, в 2 раза менее выраженно расслабляет гладкие мышцы.

232

В больших дозах (10–12 мг) вызывает иллюзии восприятия и быстро сменяющиеся приятные зрительные галлюцинации, что приводит к психической зависимости.

Возникает также привыкание (больные переносят до 50–60 мг тригексифенидила при обычной терапевтической дозе 0,5–2 мг).

Холиноблокаторы противопоказаны при когнитивных нарушениях, глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, аритмии, стенозе привратника, паралитической кишечной непроходимости. Их назначают с осторожностью при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, артериальной гипертензии, беременности, в пожилом возрасте (опасность дезориентации, нарушения памяти, галлюцинаций). БольныеЦ, принимающие центральные М- холиноблокаторы, должны прекратить грудное вскармливание.

Применяют тригексифенидил при болезни Паркинсона, паркинсонизме и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Циклодол эффективен также при явлениях паркинсонизма, вызванных антипсихотическими средствами. Назначают препарат внутрь. Он хорошо всасывается из тонкой кишки и быстро выводится. Кумуляции не наблюдается. При длительном применении развивается привыкание.

При лечении паркинсонизма иногда используют и другие центральные холиноблокаторы: тропацин (дифенилтропина гидрохлорид), бензтропина мезилат (когентин) и др.

Все перечисленные противопаркинсоническиеЭпрепараты не относятся к средствам этиотропной терапии. Они лишь устраняют или ослабляют синдром паркинсонизма, и поэтому лечебный эффект сохраняется только во время их применения.

6.7. ОПИОИДНЫЕ АГОНИСТЫ И АНТАГОНИСТЫ (НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ)

ОпиатамиГназывают алкалоиды мака и его производные, а опиоидами — их синтетические и полусинтетические производные, а также их аналоги /3/.

К опиатам относятся как естественные алкалоиды опиума – морфин, кодеин, тебани, наркотин, так и их полусинтетические производные – героин (диацетилморфин), дигидрокодеин, дезоморфин.

Природным источником опиоидных анальгетиков является опий (от греч. «opos» – сок) – высохший млечный сок мака снотворного (Papaver somniferum). В состав опия входят алкалоиды и балластные вещества. Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин, кодеин и тебаин. Из них анальгетическое действие оказывают морфин и кодеин (от греч. «kodeia» – маковая головка). Производные изохинолина – папаверин, носкапин и лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков. Морфин остается стандартом для всех лекарственных средств, обладающих сильным обезболивающим действием.

Морфин выделил из опия ганноверский фармацевт Вильгельм Сертюрнер в 1803г. Название алкалоида дано по имени Морфея – древнегреческого крылатого бога сна, сына ипноса. Морфей получил такое имя, так как являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий (от греч. «morphe» - форма).

Помимо природных и полусинтетических алкалоидных производных опия опиоиды включают в себя синтетические аналоги, опиоидоподобные препараты, некоторые эндогенные пептиды, которые взаимодействуют с различными подтипами опиоидных рецепторов и действие которых блокируется неселективным антагонистом налоксоном.

Ноцицептивная и антиноцицептивная система. Ноцицептивная (от греч. «noceo» – повреждаю)

система принимает, проводит болевые импульсы и формирует нервно-психическую реакцию на боль.

233

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

В восприятии ноцицептивных раздражений участвуют свободные неинкапсулированные нервные окончания – ноцицепторы. Механо- и терморецепторы возбуждаются при сильных механических и термических раздражениях, хеморецепторы – повторным тепловым воздействием, электрическим током, а также химическими веществами-алгогенами. К ним относятся брадикинин, гистамин, серотонин, ацетилхолин, аденозин, простагландины группы Е, лейкотриены, цитокины, ионы K+ и H+.

Механо- и терморецепторы передают болевые импульсы по миелинизированным волокнам типа Аδ и вызывают быструю острую эпикритическую боль – имеет точную локализацию, длится, пока дей-

Полимодальные (от греч. «polus» – многий и лат. «modus» – лад, воспринимающий несколько видов раздражений) хеморецепторы передают болевые импульсы по немиелинизированным волокнам типа C. Возбуждение немиелинизированных волокон сопровождается медленной хронической протопатической болью – плохо локализованная, появляется с некоторым опозданием и продолжается после прекращения патогенного воздействия.

Ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов – специфического и неспецифического.

Специфический путь включает высокопороговые специфические ноцицепторы (преимуществен-

но механо- и терморецепторы), быстропроводящие афферентные волокна типа Аδ и специфические ноцицептивные нейроны заднихЭрогов спинного мозга, вентробазальных ядер таламуса и соматосен-

сорной коры. Этот путь малонейронный, быстрый, участвует в проведении пороговых эпикритических болевых импульсов.

Неспецифический путь состоит из низкопороговых полимодальных ноцицепторов (преимущественно хеморецепторов), медленнопроводящих немиелинизированных С-афферентов и неспецифических ноцицептивных нейронов задних рогов спинного мозга, интраламинарных ядер таламуса и нейронов префронтальной коры. тот путь образует многочисленные коллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу и проводит протопатическиеГболевые импульсы.

Таламус выполняет функцию коллектора, в котором анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в соматосенсорные области коры больших полушарий. Поток болевых импульсов от неспецифических ядер таламуса возбуждает префронтальную кору. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Префронтальная кора формирует эмоционально-аффективные компоненты боли и связанные с ней психические переживания.

Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота (при участии AMPA-, NMDA-, каиновых рецепторов и метаботропных глутаматных рецепторов). лутаминовая кислота активирует постсинаптические AMPA-рецепторы нейронов задних рогов спинного мозга и вызывает быстрые потенциалы действия, активирующие NMDA-рецепторы. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды: тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонин-генсвязанный пептид, холецистокинин.

Антиноцицептивная система уменьшает восприятие боли, проведение болевых импульсов, ослабляет реакции на боль. Стимуляция нейронов антиноцицептивной системы ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению передачи боли. Выделение нейромедиаторов боли угнетается

при активации рецепторов эндогенных опиоидов, каннабиноидов, глицина, ГАМКА и ГАМКВ рецепторов.

Каннабиноидная антиноцицептивная система образована эндоканнабиноидами. Они активируют каннабиноидные рецепторы CB1- и CB2-подтипов. СВ1-рецепторы синтезируются в спинальных ганглиях и транспортируются по аксонам к болевым окончаниям. Они обнаружены также в задних рогах спинного мозга, продолговатом мозге, центральном сером веществе, таламусе, амигдале, коре больших полушарий. Каннабиноидные рецепторы СВ2-подтипа находятся на мембране иммунокомпетентных клеток. Их активация вызывает противовоспалительный и иммунодепрессивный эффекты.

234

Каннабиноидные рецепторы при участии G-белков ингибируют аденилатциклазу и подавляют синтез цАМФ, активируют митогензависимую протеинкиназу. СВ1-рецепторы облегчают выход K+ из нейронов и препятствуют входу Ca2+. Пресинаптические СВ1-рецепторы уменьшают выделение глутаминовой кислоты и ее эксайтотоксическое действие.

Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества среднего мозга, большого ядра шва, гигантоклеточного и парагигантоклеточного ядер ретикулярной формации продолговатого мозга. Аксоны этих нейронов образуют тормозящие пути к коре больших полушарий, лимбической системе, стриатуму, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и спинному мозгу. Наибольшее значение в реализации антиноцицептивного эффекта имеет торможение задних рогов спинного мозга. Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются три семейства эндогенных опиоидных пептидов: эндорфины, пентапептиды энкефалины (метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин) и динорфины.

Принцип классификации опиоидных анальгетиков основывается на принципе взаимодействия их с опиоидными рецепторами. Средства, воздействующие на опиоидную систему по отношению их к рецепторам можно подразделить на следующие группы (табл. 6.10)

Таблица 6.10. Классификация опиоидных анальгетиков.

БольшинствоГопиоидныхЭанальгетиков хорошо всасываются при пероральном, подкожном и внутримышечном введении. Однако из-за эффекта первого прохождения, терапевтический эффект перорально введенного опиоида (например, морфина) может быть гораздо выше, чем при парентеральном введении. Кодеин и оксикодон эффективны при приеме внутрь, так как имеют низкий уровень метаболизма первого прохождения. При интраназальном введении определенных опиоидов терапевтический уровень в крови наступает быстро (отсутствует метаболизм первого прохождения). Возможно применение опиоидов в форме пастилок для всасывания через слизистую оболочку полости рта и трансдермальный путь введения посредством пластырей. Последний может обеспечить доставку мощных анальгетиков в течение нескольких дней /8/.

Несмотря на различия аффинности в связывании опиоидов с белками плазмы, препараты быстро покидают кровяное русло и локализуются в высоких концентрациях в тканях с высокой перфузией, таких как мозг, легкие, печень, почки, селезенка, скелетные мышцы. Хотя приток крови к жировой ткани более низкий, чем в тканях с высокой перфузией, накопление опиоидов в жировой ткани может быть очень важно, особенно после частого введения высоких доз или непрерывной инфузии высоколипофильных опиоидов, которые медленно метаболизируются, например, фентанил.

235

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Опиоиды превращаются в большей части в полярные метаболиты (в основном глюкурониды), которые затем легко выводятся почками. Например, морфин метаболизируется, вступая в реакцию с глюкуроновой кислотой в печени. При этом образуется в основном морфин-3-глюкуронид (М3Г), обладающий нейростимулирующим действием, и морфин-6-глюкуронид (М6Г), активный метаболит с анальгетической активностью. Однако эти относительно полярные метаболиты имеют низкую спо-

Новорожденные более чувствительны к эффектам морфина, так как у них недостаточно развит механизм глюкуронидизации в печени. У пожилых объем распределения примерно в 2 раза меньше,

собность преодолевать ГЭБ. У пациентов с почечной недостаточностью или при введении высоких доз это может привести к M3Г-индуцированному возбуждению ЦНС (судороги) или к усилению и удлинению действия опиоидов, вызванных M6Г. Эти эффекты могут усиливатся при одновременном назначении пробенецида или лекарств, которые ингибируютЦP-гликопротеиновый транспортер.

чем у молодых, поэтому концентрация в плазме препарата значительно выше при стандартной дозе.

Изофермент CYP3A4 метаболизирует фентанил по N-деалкилированию в печени. Кодеин, оксикодон и гидрокодон подвергаются метаболизму в печени изоферментом CYP2D6, что приводит к продукции активных метаболитов. Например, кодеин деметилируется до морфина, который затем конъюгируется. Оксикодон метаболизируется до оксиморфон-3-глюкуронида. Гидрокодон метаболи-

зируется до гидроморфон-3-глюкуронида, который обладает возбуждающим действием на НС.

жение обезболивающего эффекта кодеина. И наоборот, метаболическое превращение кодеина в морфий у ультрабыстрых метаболизаторов может приводить к угнетению дыхания и смерти.

Сложные эфиры (например, героин, ремифентанил) быстро гидролизуются эстеразами плазмы и тканей. Героин гидролизуется до морфина, который затем конъюгируется с глюкуроновой кислотой.

Полярные метаболиты, в том числе глюкуронидные конъюгаты, выделяются преимущественно с мочой. Также в моче могут быть обнаружены небольшие количества неизмененных препаратов. Глюкуронидные конъюгаты встречаются в желчи. У пациентов с почечной недостаточностью повышается риск седацииГи угнетения дыхания при приеме высоких доз морфина или гидроморфона.

В различных участках нервной системы и в других тканях были идентифицированы три основных класса опиоидных рецепторов (μ, δ и κ). На основе фармакологических критериев были предложены несколько подтипов рецепторов μ1,

μ2, μ3; δ1, δ2; κ1, κ2 и κ3.

Генетический полиморфизмЭCYP2D6 у медленных метаболизаторов вызывает выраженное сни-

Опиоидные пептиды и опиоидные анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами (табл. 6.11.). Активированные рецепторы через Gi/0-белки ингибируют аденилатциклазу и уменьшают синтез цАМФ. В результате, во-первых, они закрывают потенциал-зависимые Ca2+ каналы (κ-рецепторы) на пресинаптических нервных окончаниях и тем самым уменьшают освобождение трансмиттера, во-вторых, открывают K+-каналы (μ-, δ-рецепторы), вызывают гиперполяризацию и подавляют постсинаптические нейроны. Пресинаптически снижается высвобождение таких трансмиттеров, как глутамата, ацетилхолина, норэпинефрина, серотонина и вещества P. Опиоидные рецепторы также активируют каскад фосфолипазы А2, увеличивают активность NO-синтазы и концентрацию ц МФ.

μ-Рецепторы разделяют на μ1-, μ2- и μ3-подтипы. Воздействие лиганда на μ1-рецептор приведет к возникновению обезболивающего эффекта. В то же время через этот подтип рецептора развивается физическая зависимость к опиоидам. При взаимодействии лиганда с μ2-подтипом возникают побочные эффекты: угнетение дыхания вплоть до апноэ, снижение перистальтики в ЖКТ, физическая и психическая зависимость. Кроме того, могут возникать такие эффекты, как угнетение сердечнососудистого центра в продолговатом мозге, олигоили анурия, тошнота, рвота, запор и т.д. Функция μ3-рецептора пока не известна.

Важно отметить, что μ-рецептор связан с TRPV1 и пептид-экспрессирующими ноцицепторами (вещество Р), тогда как δ-рецептор связан с непептидергическими ноцицепторами.

236

Таблица 6.11. Подтипы опиоидных рецепторов.

ПриГвведении препаратовЭопиоидов высвобождаются эндогенные опиоидные пептиды. В результате, введение экзогенного опиоидного агониста морфина, преимущественно и непосредственно действующего на μ-рецептор, может вызвать выброс эндогенных опиоидов, которые дополнительно действуют на δ- и κ-рецепторы. Таким образом, даже селективный опиоид может инициировать сложную последовательность событий, включающих различные типы рецепторов.

Болевые сигналы из периферии передаются в дорсальный рог спинного мозга, а затем внутри синапса задействуют глутамат и нейропептидные передатчики (рис. 6.12).

Потенциалы действия, достигающие дорсального рога, могут быть ослаблены пресинаптическим действием опиоидов, α2-адреномиметиков, блокаторов кальциевых каналов (зиконотид12) и др.

При частом приеме морфина или его суррогатов в терапевтических дозах наблюдается постепенная потеря эффективности – толерантность. Для получения первоначального эффекта возникает необходимость в введении больших доз.

12Зиконотид является атипичным болеутоляющим средством, полученным из Conusmagus, конусной улитки. Действует как селективный блокатор потенциал-зависимых кальциевых каналов N-типа. Анальгетический эффект развивается в результате ингибирования высвобождения в головном и спинном мозге проноцицептивных веществ, таких как глутамат, пептид, связанный с геном кальцитонина и вещество P. По силе анальгетического эффекта превосходит морфин в 1000 раз.

237

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Болевой импульс Первичное

афферентное

волокно

Наряду с толерантностью развивается физическая зависимость. Физическая зависимость проявляет-

ся, когдаГпрепарат отменен или вводятся его антагонисты – синдром отмены или абстинентный синдром.

Опиоидный абстинентный синдром – комплекс вегетативных, соматических, неврологических и психических нарушений, возникающих у больных опиоидной наркоманией при полном прекращении приема опиоидов или снижении их дозы, после неоднократного, длительного употребления. Проявления опиоидного абстинентного синдрома становятся хорошо заметными через 12–14 ч после последнего введения препарата и достигают максимума через 24–48 ч. Признаками абстинентного синдрома являются: насморк, слезотечение, зевание, озноб, пилоэрекция (гусиная кожа), гипервентиляция, гипертермия, мидриаз, мышечные боли, рвота, диарея, тревога и враждебность, иногда – коллапс. Абстинентный синдром, возникающий при отмене агонистов-антагонистов проявляется тревогой, отсутствием аппетита, потерей веса, тахикардией, ознобом, повышением температуры и схваткообразными болями в животе. Прием опиоида подавляет признаки и симптомы абстиненции практически сразу.

Механизм развития опиоидной толерантности и физической зависимости связывают с постоянной активацией μ-рецепторов при лечении сильной хронической боли. Развитие толерантности связывают с несколькими механизмами.

Нарушение процессов в системе вторичных посредников. В противоположность ингибированию аденилатциклазы при длительной стимуляции опиоидных рецепторов происходит активация системы цАМФ;

 Нарушение механизма переработки рецепторов. Обычно постоянная активация рецепторов эн-

догенными лигандами, приводит к эндоцитозу рецепторов путем повторной сенсибилизации и рециркуляции рецептора в мембране плазмы.

Под управлением β-аррестина обеспечивается клатрин-зависимый эндоцитоз — вхождение фрагментов цитоплазматической мембраны вместе со всем содержимым в клетку в виде пузырьков, покрытых снаружи решеткой из полимеризованного клатрина. Клатрин — белок, обладающий способностью формировать структуры с упорядоченной сеткой, их еще называют клатратами. Сформированный пузырек, внутри которого рецептор, подвергается эндоцитозу.

238

Именно неспособность морфина вызывать эндоцитоз μ-опиоидного рецептора является важным компонентом толерантности и зависимости. По этой причине для лечения опиоидной толерантности

и зависимости применяется метадон, агонист μ-рецепторов, индуцирующий рецепторный эндоцитоз.

Разъединение рецепторов. Рецепторный ответ нарушается в результате дисфункции структурных взаимодействий между μ-рецептором и G-белками, системой вторичных мессенджеров и их целевых ионных каналов.

Повышение активности NMDA-рецепторного комплекса. Антагонисты NMDA-рецепторов, такие как кетамин, могут блокировать развитие толерантности.

Постоянное назначение опиоидных анальгетиков может усиливать ощущение боли, в результате чего возникает состояние гиперальгезии. Это явление может быть вызвано различными опиоидами анальгетиками, такими как морфин, фентанил, ремифентанил. Развитие гиперальгезии связывают с повышением уровня динорфина в спинномозговой жидкости и активацией рецепторов брадикинина

NMDA.

Взаимодействие опиоида с μ-рецептором приводит к конформационным изменениям не только G-белка, но также превращает сам рецептор в субстрат для протеинкиназы. Активированный лигандом рецептор фосфорилируется по остаткам серина или треонина. С активированным и фосфорилированным рецептором связываются β-аррестины (рис. 6.13). Именно от β-аррестинов зависит появ-

В экспериментеГу мышейЭ, лишенных μ-рецепторов, введенный морфин, не вызывает ни анальгетического эффекта, ни побочных эффектов, в частности угнетения дыхательного центра. Выяснилось, что при введении морфина экспериментальным животным без β-аррестинов анальгетический эффект у них возникал, причем сильнее и дольше, чем у мышей с β-аррестинами, а угнетения дыхания, обстипаций и других отрицательных проявлений не было.

ление опиоидных побочных эффектов.

Эффекты опиоидов

Центральные эффекты:

Анальгезия. Опиоидные анальгетики могут уменьшить сенсорную и аффективную (эмоциональную) компоненты боли. НПВС, например, ибупрофен, не оказывают существенного влияния на эмоциональные аспекты боли /3, 8/.

Эйфория (от греч. «eu» – хорошо, «phero» – переношу, то есть буквально «хорошо несущая») – это форма патологически повышенного настроения. Активация опиоидных рецепторов стимулирует вы-

239

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

деление дофамина в прилежащем ядре передней части стриатума. Агонисты μ-рецепторов угнетают голубое пятно среднего мозга, что ослабляет тревогу, страх и панику. При отмене приема опиоидов или применении агонистов κ-рецепторов возможно развитие дисфории (от греч. «dys» – отрицание, «phero» – переношу), характеризующееся беспокойством, недомоганием, неприятным состоянием, ночными кошмарами, галлюцинации.

Седация. Опиоиды вызывают сонливость и помутнение мышления. У пожилых людей сон (чуткий, поверхностный, богатый сновидениями) опиоидами индуцируется чаще, чем у молодых и здоровых людей. Сочетание морфина и лекарственных средств с седативно-снотворным действием может привести к глубокому сну. Выраженный седативный эффектЦчаще вызывают производные фенантрена, реже синтетические вещества (меперидин и фентанил). В анальгетических дозах морфин нарушает фазы сна.

Угнетение дыхания. Все опиоидные анальгетики могут вызвать значительное угнетение дыхания. Активация μ-рецепторов дыхательного центра ослабляет его реакцию на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает чувствительность к углекислому газу и кислотности среды, при этом сохраняются рефлексы с каротидных клубочков. Дыхание становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое (3–4 в минуту) и поверхностное дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна-Стокса с последующим параличом дыхательного центра. ДепрессияЭдыхания продолжается 4–5 ч. Эффект является дозозависимым.

У лиц с повышенным внутричерепным давлением, астмой, хронической обструктивной болезнью легких или легочным сердцем, это снижение дыхательной функции может привести к необратимым тяжелым последствиям.

Подавление кашля. Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе (кашлевый центр). Его назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни – усиливает кровотечение при травме или туберкулезе. Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами. Однако они стимулируют скопление слизи и могут привести к обструкции дыхательных путей и ателектазу.

МиозГ. Агонисты опиоидных μ- и κ-рецепторов ядер глазодвигательного нерва вызывают миоз и легкий спазм аккомодации, снижают внутриглазное давление. К этому эффекту практически не развивается толерантность. Таким образом, он имеет важное значение в диагностике передозировки опиоидов. Возникновение миоза может блокироваться опиоидными антагонистами и М-холинобло- каторами (атропином).

Ригидность мышц. Возникает повышение тонуса больших мышц туловища – ригидность, т.е. уменьшается эластичность грудной клетки, что нарушает вентиляцию легких. Ригидность дыхательной мускулатуры – синдром деревянной грудной клетки, наиболее выражен при быстром внутривенном введении больших доз высоколипофильных опиоидов (фентанил, суфентанил, алфентанил, ремифентанил). Угнетение дыхания особенно выражено во сне, у детей до 3 лет и пожилых людей, у пациентов с бронхообструктивными синдромами, при сочетании опиоидных анальгетиков с наркозными средствами, бензодиазепинами, барбитуратами, этанолом.

Тошнота и рвота. Опиоидные анальгетики активируя хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра, провоцируют тошноту (у 40%) и рвоту (у 15%). Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин амбулаторно, и реже – у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышенной чувствительностью рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Привыкание к рвотному действию наступает быстро.

Температура тела. Гомеостатическая регуляция температуры тела частично опосредуется действием эндогенных опиоидных пептидов в мозгу. Например, введение μ-опиоидных агонистов в переднюю часть гипоталамуса вызывает гипертермию, тогда как введение κ-агонистов индуцирует гипотермию. В больших дозах морфин угнетает центр терморегуляции и вызывает гипотермию.

240

Сосудодвигательный центр. Морфин в терапевтических дозах не изменяет функции сосудодвигательного центра, при отравлении вызывает его угнетение.

Судорожная активность. В эксперименте морфин, тримеперидин (промедол) и трамадол в токсических дозах повышают судорожную готовность, посколькуослабляют ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинической практике эти анальгетики провоцируют судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог, вызванных опиоидами, применяют налоксон и налтрексон.

венном введении вызывает тахикардию (антимускариновоеЦдействие). Фентанил мало влияет на гемодинамику, так как не повышает выделение гистамина. Трамадол и буторфанол стимулируют выделение норэпинефрина из периферических симпатических нервов и увеличивают ЧСС. Трамадол повышает АД, буторфанол его незначительно снижает. У больных стенокардией буторфанол повышает давление крови в аорте и легочной артерии, конечное диастолическое давление в левом желудочке, стимулирует работу сердца.

Сердечно-сосудистая система. Большинство опиоидов не имеют выраженного прямого действия на сердце. При введении агонистов μ-рецепторов человеку, находящемуся в положении лежа, ЧСС и АД не изменяются. При быстром изменении горизонтального положения на вертикальное может развиться ортостатическая гипотензия вследствие расширения артерий и вен, и ослабления барорефлекса. Вазодилатация обусловлена выделением гистамина и увеличением концентрации углекисло-

го газа в крови.

При приступе стенокардии и инфаркте миокарда морфин, уменьшая преднагрузку, ЧСС и работу сердца, снижает потребность в кислороде и ишемию сердца. Его анальгетическое действие обу-

словлено, как компенсацией ацидоза в миокарде, так и активацией опиоидных рецепторов.

Желудочно-кишечный тракт. При действии опиоидов возникает спазм пилорического сфинктера желудкаГ(эвакуация удлиняется с 3–4 до 12–20 ч), моторика желудка уменьшается, тонус увеличивается, желудочная секреция соляной кислоты снижается.

Тонус тонкого кишечника повышен и сопровождается периодическими спазмами, но амплитуда непропульсивных сокращений заметно снижается.

В толстой кишке пропульсивные перистальтические волны уменьшаются, тонус повышен. Это задерживает прохождение фекальной массы и позволяет увеличить поглощение воды, что приводит к обстипациям (от лат. «obstipo» – набиваю, заполняю).

Обстипация давно признана эффектом опиоидов, не уменьшающимся при продолжительном использовании, то есть к опиоидиндуцированной обстипации толерантность не развивается. Механизм обстипации обусловлен действием опиоидных анальгетиков на опиоидные рецепторы гладких мышц, угнетением выделения ацетилхолина, PgE2 и VIP из подслизистого нервного сплетения кишечника, стимуляцией выделения норэпинефрина.

Агонисты δ-рецепторов могутЭоказывать антиаритмический эффект. Тримеперидин при внутри-

Действия толстого кишечника является основой для использования опиоидов в лечение диареи и запоров.

Билиарный тракт. Опиоиды сокращают гладкую мускулатуру желчных путей, что может привести к желчной колике. Вызывают спазм сфинктера Одди, в результате чего возникает рефлюкс желчной и поджелудочной секреции и повышается уровень амилазы и липазы в плазме крови. Морфин значительно (в 10 раз) увеличивает давление в желчном пузыре. Бупренорфин слабее вызывает сокращение сфинктера Одди и сфинктеров желчных протоков.

Почечная система. Почечную функцию опиоиды угнетают, в частности, морфин выраженно подавляет рефлексы на мочеиспускание. Считается, что это происходит из-за снижения почечного кровотока. Кроме того, μ-опиоиды оказывают антидиуретическое действие. Опиоиды также усиливают реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Терапевтические дозы опиоидных анальгетиков повы-

241