Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ливается сознание. Кратковременность действия пропанидида объясняется его быстрым гидролизом холинэстеразой плазмы крови. Посленаркозного угнетения ЦНС не отмечается. Перед наступлением наркоза может быть гипервентиляция с коротким апноэ, однако в стадии хирургического наркоза дыхание нормализуется.

При применении пропанидида возможна небольшая тахикардия, некоторая гипотензия, мышечные подергивания, умеренное раздражающее действие, проявление гиперемии и болевых ощущений по ходу вен, возможно образование тромбов. Не исключены аллергические реакции.

бенно удобен он для амбулаторной практики, так как через 20–30 мин полностью восстанавливаются психомоторные функции.

Пропофол (Рекофол) применяют для внутривенного наркоза. По химическому строению это 2,6-диизопропилфенол. В воде нерастворим, поэтому вводят его в виде эмульсии. Препарат обеспечивает быструю индукцию в наркоз (30–40 с) с минимальной стадией возбуждения; возможно кратковременное апноэ. Продолжительность эффекта в зависимости от дозы составляет от 3 до 10 мин («ультракороткое» действие). Выход из наркоза очень быстрый. В плазме крови пропофол в значительной степени связывается с белками (до 98%). Метаболизируется в печени и вне ее. Метаболиты выделяются почками.

Используют пропанидид для вводного наркоза и проведения кратковременных операций. Осо- Ц

Даже при длительной инфузииЭпропофола эта стадия не превышает 10–15 мин.

В дозе в 2–5 раз меньше наркотической иногда используется в качестве седативного средства при искусственной вентиляции легких, интенсивной терапии и тому подобных состояниях. Вводится пре-

парат внутривенно путем инъекций или инфузии. Не кумулирует. Обладает противорвотной активностью.

Побочных эффекты: брадикардия, умеренная гипотензия, угнетение дыхания, снижение мозгововозникновение судорог, аллергические реакции, раздражающее действие в месте

КетаминГ(Кеталар, Калипсол) порошкообразное вещество, применяемое в виде растворов для внутривенного и внутримышечного введения.

Наркоз кетамином получил название «диссоциативная анестезия», так как пациент не чувствует боли (ощущает ее как бы в стороне), сознание частично утрачивается, глаза остаются открытыми с медленным нистагмом (каталептическое состояние), но сохраняются рефлексы, повышается тонус скелетных мышц. Кетамин нарушает проведение нервных импульсов по специфическим и неспецифическим путям к ассоциативным зонам коры, в частности прерывает таламокортикальные связи.

Кетамин является неконкурентным антагонистом возбуждающего медиатора головного мозга глутаминовой кислоты в отношении NMDA-рецепторов.

NMDA-рецепторы имеют 6 сайтов связывания лигандов: глутаминовой кислоты, глицина, полиаминов, фенциклидина (phencyclidine-piperidine, PCP), ионов магния и цинка. Эти рецепторы повышают проницаемость каналов для ионов кальция, натрия и калия. Кетамин взаимодействует с РСР-сайтом NMDA-рецептора – участком связывания фенциклидина, что нарушает вход Na+ и Ca2+ и деполяризацию нейрональной мембраны. Эффект кетамина развивается только в присутствии глутаминовой кислоты. Это означает, что кетамин блокирует открытые ионные каналы (рис. 6.2).

Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейропротективный, антиэксайтотоксический (от греч. «anti» – против, англ. «excite» – возбуждать). Как известно, в первые минуты гипоксии мозга происходит массивный выброс глутаминовой кислоты. Последующая активация NMDA-рецеп- торов сопровождается увеличением концентрации Ca2+, Na+ и осмотического давления во внутриклеточной среде. В результате нейроны набухают и погибают. Кетамин как антагонист NMDAрецепторов устраняет перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.

182

Кетамин стимулирует выделение энкефалинов и β-эндорфина, прямо активирует опиоидные μ-рецепторы в задних рогах спинного мозга, угнетает нейрональный захват серотонина и

Он вызывает лишь общее обезболивание и легкий снотворный эффект с частичной утратой сознания (состояние типа нейролептаналгезии).

Хирургический наркоз под влиянием кетамина не развивается.

Такие вещества, как кетамин, угнетают одни образования НС и не влияют на другие, т.е. имеется определенная диссоциация в их действии.

При внутривенном введении эффект наступает через 30–60 с и продолжается 5–10 мин, а при внутримышечном – через 2–6 мин и продолжается 15–30 мин. Инактивируется кетамин в печени.

На фоне действия кетамина наблюдаются непроизвольные движения конечностей, повышение артериальногоГдавления, увеличения частоты пульса, гиперсаливация, незначительное повышение внутриглазного давления. Глоточные, гортанные и кашлевые рефлексы сохраняются. Расслабление скелетных мышц отсутствует.

В послеоперационном периоде нередки (особенно у взрослых) яркие, но часто неприятные сновидения, психомоторные реакции, галлюцинации.

Эти нежелательные явления предупреждаются введением дроперидола или седативных анксиолитиков (диазепам).

Кетамин применяется при введении в наркоз, для проведения кратковременных болезненных манипуляций.

Противопоказаниями к применению кетамина являются нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипертензия, эклампсия, сердечная недостаточность, эпилепсия и другие судорожные заболевания.

Наркоз кетамином опасен у детей вследствие нарушения формирования дендритов ГАМКергических нейронов, отрицательного влияния на функции митохондрий и фрагментации ДНК.

Тиопентал-натрий (Пентотал-натрий) производное барбитуровой кислоты. Вызывает наркоз без стадии возбуждения "на конце иглы" (т.е. уже во время инъекции), длится он не более 15–30 мин, так как перераспределяется, накапливаясь в жировой ткани. Последнее обусловливает посленаркозную депрессию и вторичный сон.

Применяют его для вводного наркоза или при кратковременных оперативных вмешательствах.

Тиопентал натрия окисляется в печени со скоростью 15% дозы в час. Полное окисление однократной дозы тиопентала натрия происходит за 40 ч. Тиопентал-натрий быстро разрушается (главным

183

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

образом в печени) и выводится из организма. После однократной дозы наркоз продолжается 20–25 мин. Тиопентал-натрий вводят внутривенно, а также ректально (главным образом детям).

При применении тиопентала натрия могут наблюдаться судорожные подергивания мышц, ларингоспазм, угнетение сосудодвигательного центра, угнетение сердечной деятельности. Тиопенталнатрий следует вводить очень медленно. При быстром введении препарата может возникнуть апноэ и коллапс. Для препарата свойственно некоторое местно-раздражающее действие. Угнетение дыхательного центра снижает чувствительность к углекислому газу. Повышенная секреция бронхиальной слизи не зависит от М-холинорецепторов, поэтому этот эффект не устраняется атропином.

Антагонистом тиопентала натрия, как и других представителейЦгруппы производных барбитуровой кислоты, является аналептик бемегрид.

Тиопентал натрия противопоказан при заболеваниях печени, почек, сепсисе, лихорадке, гипоксии, сердечной недостаточности, воспалительных процессах в носоглотке. Препарат не применяют при порфирии, шоке, коллапсе, сахарном диабете, бронхиальной астме.

Гексенал (Гексобарбитал-натрий) также является производным барбитуровой кислоты.

Вызывает наркоз без стадии возбуждения, длится он не более 15–30 мин, так как быстро инактивируется ферментами печени. Фармакодинамика и фармакокинетика аналогичны таковым тиопенталнатрия. Однако следует учитывать, что гексенал обладает более выраженным угнетающим влиянием на сердце. Кроме того, он чащеЭ, чем тиопентал-натрий, провоцирует судороги. Показания к применению такие же, как для тиопентал-натрия.

Гексенал не вводят больным с паралитической непроходимостью кишечника (угнетает моторику). Препарат не применяют при операции кесарева сечения, так как он легко проходит планцентарный барьер и может вызвать асфиксию плода.

Седативный, снотворный, противосудорожный и наркозный эффекты барбитуратов обусловлены угнетением ретикулярной формации среднего мозга и ослаблением ее активирующего влияния на кору больших полушарий. Барбитураты как агонисты барбитуратных рецепторов в ГАМКергическихГсинапсах аллостерически усиливают действие ГАМК на ГАМКА-рецепторы. Они также

тормозят выделение ацетилхолина и глутаминовой кислоты, блокируют квисквалатные АМРА-рецепторы.

Во время наркоза барбитуратами рефлексы угнетаются не полностью, повышается тонус скелетных мышц за счет Н-холиномиметического эффекта. По сравнению с гексеналом тиопентал-натрий (как и другие тиобарбитураты) оказывает более сильное возбуждающее влияние на блуждающий нерв и может вызвать ларингоспазм, обильную секрецию слизи и другие признаки ваготонии. Поэтому для бронхоскопии тиопентал-натрий менее пригоден, чем гексенал.

Барбитураты активируют центр блуждающего нерва с развитием брадикардии и бронхоспазма, вызывают артериальную гипотензию, так как угнетают сосудодвигательный центр, блокируют Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.

Барбитураты не обладают самостоятельным анальгетическим действием.

Натрия оксибутират представляет собой натриевую соль γ-оксимасляной кислоты, которая по химическому строению и фармакологическим свойствам близка к γ-аминомасляной кислоте

( АМК).

Препарат хорошо проникает через ГЭБ и оказывает седативное, снотворное, анальгетическое и наркотическое действие. Для натрия оксибутирата характерно антигипоксическое действие – активирует обменные процессы в тканях мозга, сердца, сетчатке глаза, повышает их устойчивость к гипоксии. Улучшает сократительную способность миокарда, микроциркуляцию, клубочковую фильтрацию (стабилизирует функцию почек в условиях кровопотери).

Слабый анальгетический эффект усиливается при сочетании с другими средствами для наркоза и анальгетиками, натрия оксибутират повышает их активность, не влияя на токсичность. Препарат вы-

184

зывает выраженную релаксацию скелетных мышц.

Наркотическая активность натрия оксибутирата невелика. Стадии возбуждения обычно не возникает. При быстрой инфузии, однако, возможны возбуждение и судорожные сокращения мышц. Стадия хирургического наркоза наступает через 30–40 мин после внутривенной инъекции (вводят препарат медленно).

При введении внутрь он хорошо всасывается из тонкой кишки и через 40–60 мин вызывает наркоз, который продолжается 1,5–3 ч.

Одной из часто используемых комбинаций средствЦдля наркоза является следующая: барбитурат или другой быстродействующий препарат для неингаляционного наркоза + галотан (или энфлуран,

Токсичность натрия оксибутирата низкая. В наркотических дозах не оказывает отрицательного влияния на кровообращение и дыхание. Возможна рвота. Иногда развивается гипокалиемия. При

передозировке наблюдается угнетение центра дыхания.

Применяют препарат главным образом для вводного и базисного наркоза, для обезболивания родов, при гипоксическом отеке мозга, в качестве противошокового средства, с целью получения успокаивающего и снотворного эффекта, а в меньших дозах – как снотворное и антиневротическое сред-

ство для премедикации.

6.1.3. Комбинированное применение общих анестетиков

6.1.4Г. КомбинированноеЭприменение общих анестетиков с препаратами других фармакологических групп

Крайне редко ограничиваются введением одного средства для наркоза. Обычно сочетают 2–3 пре-

парата. Комбинируют средства для ингаляционного наркоза с ингаляционно или неингаляционно вводимыми препаратами.

Целесообразность таких комбинаций в том, что устраняется стадия возбуждения и осуществляется быстрое введение в наркоз. Наркоз часто начинают с внутривенного введения тиопентал-натрия, обеспечивающего быстрое развитие наркоза без стадии возбуждения. Особенно показано сочетание со средствами для неингаляционного наркоза, препаратов с выраженной стадией возбуждения

(например, эфира).

Преимущество в том, что дозы препаратов в смеси ниже, чем при использовании для наркоза од-

ного средства, поэтому удается уменьшить их токсичность и частоту побочных эффектов.

изофлуран) + азота закись.

Сочетание средств для наркоза с разнообразными по действию препаратами направлено на усиление наркотического действия либо на устранение побочных эффектов или недостатков применяемых препаратов. Для подготовки больного к операции (премедикация) используют седативные сред-

ства (например, анксиолитики, антипсихотические препараты) и обезболивающие вещества (опиоиды) /3/.

Широкое применение имеет атропин и атропиноподобные средства, предупреждающие отрицательные рефлексы на сердце, а также дыхание и уменьшающие секрецию бронхиальных и слюнных желез.

Для индукции в наркоз (иногда для премедикации и поддержания наркоза) используют также производное бензодиазепина мидазолам (дормикум). Это один из возможных компонентов для

185

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

проведения комбинированного наркоза. Он хорошо растворим в воде, и вводится внутривенно или внутримышечно. Является высокоактивным агонистом бензодиазепиновых рецепторов. Мидазоламу присущи все виды действия, типичные для бензодиазепиновых анксиолитиков. Однако в данном случае наиболее важны седативный и снотворный эффекты.

Следует учитывать способность мидазолама вызывать амнезию.

Болеутоляющего действия он не оказывает. Хирургического наркоза не вызывает. Индукция (снотворный эффект) развивается в течение 2 мин.

должительностью до 2 мин. На сердечно-сосудистую систему практически не влияет. Если возникает амнезия, она обычно сохраняется до 6 ч.

Значительная часть препарата (более 95%) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется мидазолам в печени. Выводится, как и его метаболиты, почками.

Препарат действует кратковременно. При внутривенномЦвведении может вызывать апноэ про-

Антагонистом мидазолама является флумазенил.

Средства для наркоза часто применяют с курареподобными препаратами, обеспечивающими во время операции требуемую релаксацию скелетных мышц. Если необходима управляемая гипотензия на фоне наркоза, внутривенно вводят ганглиоблокаторы кратковременного действия (например, арфонад, гигроний) или миотропныеЭсосудорасширящие средства кратковременного действия (натрия нитропруссид).

Нередко общие анестетики сочетают с препаратами для нейролептаналгезии. Последняя достигается сочетанием активного опиоидного анальгетика с антипсихотическим средством, например, фентанил+дроперидол (препарат «Таламонал»), что способствует развитию общего обезболивания,

подавлению вегетативных реакций, психической заторможенности, а в больших дозах – и утрате сознания.

6.2. СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

СнотворныеГсредства способствуют засыпанию, повышают глубину и продолжительность сна, применяются для лечения инсомнии (от лат. «in» – отрицание, «somnus» – сон). Термин «инсомния» в последнее время заменил термин «бессонница». Полное отсутствие ночного сна (агрипния) встречается крайне редко.

Бодрствование включается и поддерживается восходящей импульсацией ретикулярной формации среднего мозга, которая оказывает на кору больших полушарий неспецифическое активирующее влияние.

Сон представляет собой многофункциональный, саморегулируемый процесс. Продолжительность сна у новорожденных составляет 12–16 ч в сутки, у взрослых – 6–8 ч, у пожилых – 4–6 ч.

Сон регулируется гипногенной системой ствола мозга. Ее включение связано с биологическими ритмами. Нейроны дорсального и латерального гипоталамуса выделяют медиаторы орексин и гипокретин, контролирующие цикл «бодрствование-сон», пищевое поведение, функции сердечнососудистой и эндокринной систем.

Выделяют медленную и быструю фазы сна, объединенные в циклы по 1,5–2 ч. В течение ночного сна сменяется 4–5 циклов.

В вечерних циклах быстрый сон представлен очень мало, в утренних его доля увеличивается. Всего медленный сон занимает 75–80%, быстрый – 20–25% продолжительности сна.

Медленный сон. Используют несколько терминов: «медленноволновой», «ортодоксальный», «синхронизированный», «переднемозговой», «сон без быстрых движений глаз», или «non-RЕМ» (от англ. «rapid eye movements» – быстрые движения глаз).

186

Медленный сон поддерживается синхронизирующей системой таламуса, переднего гипоталамуса и серотонинергическими нейронами ядер шва. В стволе мозга преобладают функции ГАМК-, серотонин- и холинергических синапсов.

Медленный сон наступает сразу после засыпания. Выделяют 4 стадии медленного сна:

I стадия (дремота). На ЭЭГ альфа-ритм уменьшается, и появляются низкоамплитудные медленные тета-ритмы. Возникает дремота с полусонными мечтаниями, галлюциногенными мыслями. Снижается мышечная активность, частота дыхания и пульса, обмен веществ, понижается температура, глаза могут совершать медленные движения.

II стадия (неглубокий сон). Дальнейшее снижениеЦтонической мышечной активности, сердечного ритма, температуры тела, глаза неподвижны. Занимает в целом около 45–55% общего времени сна. На ЭЭГ доминируют тета-волны, появляются так называемые «сонные веретена» – сиг- ма-ритм, который представляет собой учащенный альфа-ритм. С появлением «сонных веретен» происходит отключение сознания. Так как повышаются пороги восприятия, в паузы между веретенами человека легко разбудить.

III стадия (умеренно глубокий сон). Стадия классифицируется как III, если дельта-колебания занимают менее 50% и IV стадия – если дельта-ритм составляет более 50%.

IV стадия (глубокий сон). Преобладают дельта-колебания.

сложно, возникает 80 % сновидений, на этой стадии возможны приступы лунатизма, ночные ужасы, разговоры во сне и энурез у детей. Однако человек почти ничего из этого не помнит.

Медленный сон необходим для восстановления функций организма. В этой фазе усиливаются анаболические процессы: повышается синтез АТФ, РНК и белков, а также секреция гормона роста, пролактина, мелатонина. Также преобладает тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, поэтому у лиц с соответствующими нарушениями возможны бронхоспазм, остановка дыхания и сердца.

ДефицитГмедленного сна сопровождается хронической усталостью, тревогой, раздражительностью, снижением умственной работоспособности, двигательной неуравновешенностью.

Быстрый сон. Называется также «парадоксальный», «десинхронизированный», «заднемозговой», «сон с быстрыми движениями глаз», или «REM-сон».

Быстрый сон регулируется ретикулярной формацией заднего мозга (голубое пятно, гигантоклеточное ядро), активирующей затылочную (зрительную) кору. В стволе мозга преобладает функция холинергических синапсов.

Для этой фазы характерны: полное расслабление скелетных мышц, быстрые движения глаз, учащение дыхания, учащение пульса, небольшой подъем АД.

III и IV стадии часто объединяютЭпод названием дельта-сна. В это время человека разбудить очень

Во время быстрого сна возрастает секреция эпинефрина и глюкокортикоидов, повышается симпатический тонус. У лиц с соответствующей патологией в фазе быстрого сна повышается риск инфаркта миокарда, аритмии, болевого приступа при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Во время быстрого сна кора больших полушарий функционирует в особом режиме, когда нейроны чрезвычайно активны, но не передается ни восходящая информация от органов чувств, ни нисходящая информация к скелетным мышцам и внутренним органам. В фазе быстрого сна происходят психологическая защита, эмоциональная разрядка, отбор информации и консолидация долго-

временной памяти, забывается ненужная информация, формируются программы будущей деятельности.

Недостаточная продолжительность быстрого сна приводит к трудностям в решении межличностных и профессиональных проблем, возбуждению, галлюцинациям.

Снотворные средства назначают только при хронической инсомнии, когда сон нарушен в течение 3–4 нед. Снотворные препараты оказывают угнетающее действие на межнейронную (синаптическую)

187

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

передачу в различных образованиях ЦНС (в коре большого мозга, афферентных путях, лимбической системе). Для каждой фармакологической группы снотворных средств характерна определенная локализация действия.

Препараты классифицируют исходя из принципа их действия и химического строения (табл. 6.4).

Таблица 6.4. Классификация снотворных средств /3, 8/.

6.2.1. Производные бензодиазепина (агонистыЦBZ-рецепторов)

В настоящееГвремя бензодиазепиныЭотносятся к числу наиболее оптимальных препаратов для применения в качестве снотворных средств. Особенно эффективны они при нарушении сна, связанном с эмоциональным напряжением, беспокойством, тревогой.

Снотворные средства группы бензодиазепина оказывают противотревожное, седативное, амнестическое, противосудорожное, центральное миорелаксирующее действие и по своим свойствам близки к седативным анксиолитикам.

Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом. Их эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми (BZ) рецепторами – аллостерическими модуляторами АМКА-рецепторов. При активации BZ рецепторов усиливается взаимодействие АМК с АМКА-рецепторами. Бензодиазепины увеличивают частоту открытия трансмембранных каналов для ионов хлора. Это сопровождается повышением проницаемости мембран нейронов для ионов хлора, развитием гиперполяризации и ГАМК-ергического торможения в коре больших полушарий, лимбической системе (гиппокампе, амигдале), стриатуме, таламусе, гипоталамусе, мозжечке, ретикулярной формации, спинном мозге. Реакция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит

только в присутствии ГАМК (рис. 6.3).

Производные бензодиазепинов облегчают засыпание, снижают количество ночных пробуждений, снижают двигательную активность во сне, удлиняют сон.

188

В структуре сна, вызванного бензодиазепинами длительного действия (нитразепамом, флунитразепамом), преобладает II стадия медленного сна, хотя III–IV стадии быстрый сон сокращается в меньшей степени, чем при приеме барбитуратов.

Эффект последействия проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потерей памяти на текущие события), ослаблением полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции.

Последействие особенно выражено на фоне дефицита когнитивных функций у пожилых больных. У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания появляются дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и

ВсеГприведенные бензодиазепины вызывают сон продолжительностью 6–8 ч. Однако, чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назначениях происходит кумуляция препаратов, которая находится в прямой зависимости от длительности их действия.

эмоциональная неуравновешенность.

Применяемые бензодиазепины различаются главным образом по фармакокинетике. Часть из них подвергается биотрансформации с образованием активных длительно действующих метаболитов (флуразепам, диазепам и др.). У таких препаратов общая продолжительность действия складывается

из длительности эффектов, как исходного вещества, так и его метаболитов.

Ряд бензодиазепинов не образуют активных метаболитов либо они быстро инактивируются (лоразепам, темазепам и др.). Препараты этого типа предпочтительнее в качестве снотворных средств,

так как последействие у них выражено в меньшей степени.

По продолжительности психоседативного действия производные бензодиазепина могут быть

представлены следующими группами (табл. 6.5):

189

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Феномен «отдачи», возникающий при резкой отмене препарата, более типичен для кратковременно действующих бензодиазепинов. Чтобы избежать этого осложнения, бензодиазепины следует отменять постепенно.

Бензодиазепиновая зависимость возникает при лечении бензодиазепинами более 4 недель. Зависимость обычно приводит к толерантности и синдрому отмены бензодиазепинов (при быстром снижении дозы). Возникновение толерантности и синдрома отмены может быть связано с нарушением регуляции рецепторов (down-regulation) и изменениями в экспрессии генов ГАМКА-рецепторов, что приводит к длительным изменениям функции ГАМК-ергических нейронов системы.

Мидазолам — препарат короткого действия классаЦбензодиазепинов. Как и другие BZ мидазо-

лам, взаимодействуют с BZ-рецепторами ГАМКА рецепторного комплекса. Кроме того мидазолам препятствует обратному захвату ГАМК, способствуя его накоплению в синаптической щели. Применяют для лечения умеренно тяжелой бессонницы, для стимулирования седации и амнезии перед проведением медицинских процедур. Как и другие бензодиазепины обладает мощным анксиолитическим, амнестическим, снотворным, противосудорожным, седативным и миорелаксантным эффектами. Мидазолам имеет быстрое время восстановления и это наиболее часто используемый бензодиазепин для премедикации. Препарат имеет быстрое начало действия, высокую эффективность и низкую токсичность. К недостаткам мидазолама относят лекарственные взаимодействия, развитие толерантности, синдрома отменыЭ, а также побочные эффекты, включая когнитивные нарушения. Благодаря своей растворимости в воде тромбофлебиты вызывает реже, чем аналогичные препараты.

Перорально мидазолам показан для краткосрочного лечения умеренно тяжелой бессонницы пациентов (при неэффективности других снотворных средств). Так как у мидазолама чрезвычайно короткая продолжительность действия его не назначают пациентам, которым необходимо обеспечить полноценный сон на всю ночь.

Триазолам обладает выраженным снотворным эффектом и в этом отношении близок к нит-

разепаму. По сравнению с нитразепамом триазолам действует в меньших дозах и менее продолжительноГ. Он быстро всасывается при приеме внутрь и относительно быстро выводится из организма. Период полувыведения составляет 1,5–3 ч.

Дневная сонливость и другие побочные явления менее выражены, чем при приеме нитразепама, однако при использовании триазолама необходимо соблюдать те же меры предосторожности, что и при применении нитразепама.

Лоразепам обладает низкой токсичностью и большой широтой терапевтического действия.

При приеме внутрь хорошо, но медленно всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 90%. Максимальная концентрация достигается в течение 2 ч и зависит от дозы. Около 85% связывается с белками плазмы. Проходит через ЭБ и плацентарный барьер. Быстро метаболизируется в печени конъюгацией с образованием основного неактивного метаболита – глюкуронида лоразепама. t1/2 неконъюгированного лоразепама — около 12 ч, основного метаболита – 18 ч. Выводится преимущественно почками в основном в виде глюкуронида.

Применяется при бессоннице неорганической этиологии.

Оксазепам (Нозепам) меньше нарушает физиологическую структуру сна. Пробуждение по-

сле приема нозепама не сопровождается симптомами последействия.

После приема внутрь всасывается медленно, полно. Связывание с белками плазмы составляет 97%. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, в грудное молоко. Метаболизируется в печени с образованием глюкуронидов, не имеющих фармакологической активности. Снотворный эффект оксазепама сохраняется в течение 3–14 дней.

Накопление при повторном назначении минимальное, быстро выводится после прекращения лечения. Применяется для ускорения засыпания.

190

Темазепам быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Проникает через ГЭБ,

плацентарный барьер, в грудное молоко. Метаболизируется в печени путем прямого связывания с глюкуроновой кислотой с образованием неактивных метаболитов. Кумуляция при повторном назначении минимальная (относится к бензодиазепинам с коротким и средним t1/2).

Применяется при нарушениях сна различного генеза. Применение ограничивает гепато- и нефротоксичность, а также депрессия. При приеме темазепама возможно развитие лекарственной зависимости и синдрома отмены.

наступает через 30–60 мин и продолжается до 8 ч. Последействие мало выражено. Нитразепам усили-

вает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа.

Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание. Во время лечения нитразепамом не допускается прием алкогольных напитков. При одновременном назначении нитразепама с анальгетиками и другими нейротропными препаратами следует учитывать возможность усиления их действия.

При применении возможны дневная сонливость, ощущение вялости, атаксии, нарушение координации движений, головнаяЭболь, оглушенность, головокружение, тошнота, тахикардия, гипергидроз, кожно-аллергические реакции. Чаще всего указанные побочные явления наблюдаются при использовании в высоких дозах или у ослабленных и пожилых больных. В таких случаях надо уменьшить дозу или отменить препарат.

Нитразепам противопоказан при беременности, особенно в первые 3 мес, миастении, наркомании, дыхательной недостаточности, периферическом обструктивном апноэ-гипопноэ, при миастении, закрытоугольной глаукоме, грудном вскармливании, заболеваниях печени и почек с нарушением их функций.

С осторожностьюГназначается при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.

В связи с угнетающим влиянием нитразепама на быстроту реакции и внимание его не следует назначать во время работы водителям транспорта и другим лицам, деятельность которых требует быстрой психической и физической реакции.

От барбитуратов нитразепам отличается следующим признаками:

в меньшей степени изменяет структуру сна;

обладает большей широтой терапевтического действия, поэтому меньше опасность острого отравления;

менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; меньше риск развития лекарственной зависимости (однако, учитывать это необходимо).

Феназепам по силе снотворного действия близок к нитразепаму. Превосходит диазепам по

противотревожному и снотворному действию. Феназепам уменьшает воздействие вегетативных, эмоциональных, моторных раздражителей, которые могут нарушать механизм засыпания и помогает быстрее заснуть.

При применении вместе со снотворными и опиоидными наркотическими средствами происходит взаимное усиление угнетающего влияния на ЦНС.

Препарат противопоказан при гиперчувствительности (в том числе к другим бензодиазепинам); закрытоугольной глаукоме; тяжелой хронической обструктивной болезни легких, острой дыхательной недостаточности; беременности, в период лактации.

191